암포테리신B

Amphotericin B
암포테리신B
Amphotericin B new.svg
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임상 데이터
상호곰팡이존, 미스테클린-F, 앰비솜 및 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682643
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		정맥주입
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • 다음과 같습니다US. §만의 [2]
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티100%(IV)
대사신장
반감기 제거초기 단계 : 24시간,
2단계 : 약 15일
배설물수일 동안 단일 누적된 후 소변에서 40%가 검출
비슷한 배설 또한 중요하다
식별자
  • (1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-33-[dino]
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
NIAID 화학DB
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.014.311 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C47H73NO17
몰 질량924.091g/102−1
3D 모델(JSmol)
녹는점170°C(338°F)
  • O=C(O)[C@@H]3[C@H](O)C[C@@H]2(O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@H](O)C[C@H]O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](N)[C@H]1O)C[C@@H]3O2
  • InChI=1S/C47H73NO17/c1-27-17-13-11-9-7-6-8-10-12-16-18-34(64-46-44)41(48)43(57)30(4)24-38(45)6037)(45-5967)33-, 34-, 35+, 36+, 37-, 38-, 40+, 41-, 42+, 43+, 44-, 46-, 47+/m0/s1 checkY
  • 키: APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N checkY
(표준)

암포테리신 B는 심각한 진균 감염과 [3]리슈마니아증에 사용되는 항진균제이다.진균 감염은 무균증, 아스페르길루스증, 배반균증, 칸디다증, 콕시디오이드균증,[4] 그리고 크립토코커스증을 포함한다.특정 감염의 경우 플루시토신과 [5]함께 투여된다.일반적으로 [4]정맥에 주사하여 투여한다.

일반적인 부작용으로는 신장 [4]질환뿐만 아니라 약을 투여한 직후 발열, 오한, 두통을 동반한 반응이 있다.과민증을 포함한 알레르기 증상이 [4]나타날 수 있습니다.다른 심각한 부작용으로는 저혈중 칼륨과 [3]심장의 염증이 있다.임신 [4]중에는 비교적 안전한 것으로 보입니다.부작용의 [4]위험이 낮은 지질 제제가 있습니다.그것은 폴리엔 계열의 약물에 속하며 부분적으로 [3][4]곰팡이의 세포막에 간섭하여 작용한다.

암포테리신 B는 1955년 스퀴브 의학연구소에서 베네수엘라 오리노코[6] 강바닥에서 얻은 스트렙토마이세스에서 분리된 배양물에서 스트렙토마이세스 노도수스에서 분리돼 1958년 [7][8]의학적으로 사용됐다.그것은 세계보건기구의 필수 [9]의약품 목록에 있다.제네릭 [4]의약품으로 구입할 수 있습니다.

의료 용도

항진균제

암포테리신 B의 주요 용도 중 하나는 광범위한 전신성 곰팡이 감염을 치료하는 것이다.광범위한 부작용으로 인해, 위독한 환자나 면역 결핍 환자의 심각한 감염을 위해 종종 비축된다.침습성 뮤코믹스 감염, 크립토코커스성 뇌수막염, 특정 아스페르길루스 및 칸디다 [10][11]감염에 대한 1차 치료법으로 여겨진다.50년 이상 매우 효과적인 약이었는데, 그 이유는 그것이 치료한 병원균의 약물 내성 발생률이 낮기 때문입니다.이는 암포테리신B 내성이 숙주 환경에 민감하게 만드는 병원체 부분에 희생이 필요하고 [12]감염을 일으키기에는 너무 약하기 때문이다.

항원충류

암포테리신 B는 내장 리슈마니아증[13] 및 원발성 아메바성 뇌수막염과 [14]같은 생명을 위협하는 원생동물 감염에 사용된다.

감수성 스펙트럼

아래 표는 의학적으로 중요한 균류의 선택에 대한 안포테리신 B 감수성을 보여줍니다.

종. 암포테리신B

MIC 브레이크 포인트(mg/L)

아스페르길루스후미가투스 1개[15]
아스페르길루스테레우스 저항성[15][16]
칸디다 알비칸스 1개[15]
칸디다 슬라브라타 1개[15]
칸디다 크루세이 1개[15]
칸디다 루시타니아 내성이[16] 있다
크립토코커스 네오포만스 2개[17]
후사리움옥시스포럼 2개[17]

이용 가능한 제제

정맥 주사

암포테리신 B는 pH가 7인 일반 식염수에서만 용해되지 않는다.따라서 정맥 내 생체 [18]가용성을 개선하기 위해 여러 가지 제제가 고안되었다.암포테리신 B의 지질 기반 제제는 기존 제제보다 효과적이지 않지만, 지질 기반 제제가 환자에 의해 더 잘 견디고 부작용이 [19]적을 수 있다는 증거가 있다.

디옥시콜라트

원래 제제는 용해성을 [16]향상시키기 위해 디옥시콜라트 나트륨을 사용한다.암포테리신 B 디옥시콜라트(ABD)를 정맥에 [20]투여한다.암포테리신의 원래 제제로서, 그것은 종종 "전통적인"[21] 암포테리신이라고 언급된다.

리포좀

암포테리신의 내성을 향상시키고 독성을 감소시키기 위해 여러 가지 지질 제제가 [16]개발되었습니다.리포좀 제제는 [22][23]디옥시콜라트보다 신장 독성이 적고 주입 관련 [16]반응도 적은 것으로 밝혀졌다.그것들은 암포테리신 B 디옥시콜레이트보다 [24]더 비싸다.

암비좀(LAMB)은 주입용 안포테리신 B의 리포좀 제제로, 수용성 매체에서 자발적으로 안포테리신 [16][25]B를 포함한 단층 소포에 배치되는 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일 포스파티딜글리세롤의 혼합물로 구성된다.NeXstar Pharmacuticals(1999년 길리어드 사이언스에 인수됨)에 의해 개발되었습니다.그것은 1997년에 [26]FDA에 의해 승인되었다.유럽에서는 길리어드, 미국에서는 아스텔라스제약(구 후지사와제약), 일본에서는 [citation needed]스미토모제약 등으로부터 판매되고 있다.

지질복합제제

다수의 지질 복합제제 또한 이용 가능하다.아벨셋은 1995년 [27]FDA의 승인을 받았다.그것은 안포테리신 B와 2개의 지질로 구성되어 있으며 1:1의 비율로 리본과 같은 [16]큰 구조를 형성합니다.암포테크는 암포테리신과 콜레스테릴 황산나트륨의 1:1 비율의 복합체이다.각각 두 개의 분자가 원반 모양의 [25]복합체 위에서 나선팔로 모이는 사분자를 형성합니다.그것은 1996년에 [27]FDA에 의해 승인되었다.

입으로

경구 제제는 존재하지만 [28]널리 이용되지는 않는다.낮은 용해성 및 투과성과 함께 암포테리신의 양친매성은 낮은 생체 가용성으로 인해 경구 투여에 큰 장애가 되었다.과거에는 개똥지빠귀와 같은 GI관 표면의 곰팡이 감염에 사용되었지만, 니스타틴과 [29]플루코나졸과 같은 다른 항진균제로 대체되었다.

그러나 최근 AmbiOnp,[30]nanosuspensions, cochleates 포함lipid-based 약물 투여 체계, Amphotericin B로pegylated polylactide coglycolide 공중 합체 nanoparticles[33]—에 약물 전달 systems,[31일]고체 지방질과 고분자 nanoparticles[30]nanoparticles[32]—such self-emulsifying 같은nanoparticulate 약물 전달 시스템 novel.po를 보여 주었다암포테리신 [34]B의 경구 제제를 위한 tential.

부작용

암포테리신 B는 심각하고 잠재적으로 치명적인 부작용으로 잘 알려져 있다.매우 자주, 그것은 고열, 떨림, 오한, 저혈압, 거식증, 메스꺼움, 구토, 두통, 호흡곤란, 빈호흡, 졸음, 전신성 쇠약으로 구성된 심각한 반응을 일으킨다.심한 오한과 열로 인해 이 약은 "흔들어서 [35][36]굽는 약"이라는 별명이 붙었다.프로스타글란딘 합성의 증가와 [37][38]대식세포로부터의 사이토카인 방출을 수반할 수 있지만, 반응의 정확한 병인은 불분명하다.디옥시콜라트 제제(ABD)는 또한 비만 세포와 [39]호염기구에서 히스타민의 방출을 자극할 수 있다.그 약을 나중에 사용하면 반응이 가라앉을 때가 있다.이 거의 보편적인 열성 반응은 고열의 발병이 빠르게 진행되는 질병의 새로운 증상인지 아니면 단순히 약물의 효과인지에 대한 중요한(그리고 진단적으로 어려운) 전문가의 결정을 필요로 한다.증상의 발생 가능성과 심각도를 낮추기 위해, 초기 선량은 낮고 천천히 증가해야 한다.파라세타몰, 페티딘, 디펜히드라민, 하이드로코르티손은 모두 신드롬을 치료하거나 예방하기 위해 사용되었지만, 이러한 약물의 예방적 사용은 [40]종종 환자의 상태에 의해 제한된다.

치료용량에서 암포테리신 B를 정맥에 투여하는 것 또한 다중 장기 손상과 관련이 있다.신장 손상은 자주 보고되는 부작용으로 심각하거나 돌이킬 수 없다.지방질 제제(암비좀 등)에서는 콩팥 독성이 덜 보고된 바 있으며, 기존 [41][42]콩팥 손상 환자에게 선호되고 있다.리포좀은 곰팡이 세포벽에 결합할 때 완전성이 손상되지만 포유동물 [43]세포막의 영향을 받지 않기 때문에 리포좀과의 연관성은 신장의 암포테리신 B에 대한 노출을 줄여 신장의 신독성 효과가 [44]덜하다는 것을 설명해준다.

또한 저칼륨혈증, 저자석혈증 등의 전해질 불균형도 흔히 [45]볼 수 있다.간에서, 증가된 간 효소와 간독성(극성 간부전까지 포함)이 흔하다.순환계에서는 빈혈과 다른 혈액 이상증(백혈감소증, 혈전감소증), 심각한 심장 부정맥(심실세동을 포함), 그리고 심지어 솔직한 심부전이 보고되었다.심각한 형태를 포함한 피부 반응도 가능하다.[citation needed]

상호 작용

암프록틴 B를 다음 [46]약물과 함께 투여할 경우 약물-약물 상호작용이 발생할 수 있습니다.

  • 플루시토신:플루시토신의 독성은 증가하며 암포테리신 B의 낮은 용량을 허용한다.암포테리신 B는 또한 곰팡이 세포막의 투과성을 방해함으로써 플루시스토신의 곰팡이 세포로의 진입을 촉진할 수 있다.
  • 이뇨제 또는 시스플라틴:신장독성 증가 및 저칼륨혈증 위험 증가
  • 코르티코스테로이드:저칼륨혈증 위험 증가
  • 이미다졸 항진균제:암프록틴 B는 케토코나졸과 미코나졸의 활성에 길항할 수 있다.이 상호작용의 임상적 의미는 알려지지 않았다.
  • 신경근 차단제:항문직장 B유도성 저칼륨혈증은 특정 마비제의 효과를 강화시킬 수 있다.
  • Foscarnet, Ganciclovir, tenofovir, adefovir:암포테리신 B의 혈액 및 신장 부작용 위험 증가
  • 디도부딘:신장 및 혈액학적 독성 위험 증가.
  • 기타 신독성 약물(아미노글리코시드 등):심각한 신장 손상 위험 증가
  • 세포 고정제:신장 손상, 저혈압 및 기관지 경련 위험 증가
  • 백혈구 수혈:펄스(폐) 손상 위험이 발생하며, 암포테리신 B의 도포와 수혈 사이의 간격을 두고 폐 기능을 모니터링합니다.

작용 메커니즘

암포테리신 B는 균류 세포막 성분인 에르고스테롤과 결합해 1가 이온(K+, Na+, H+, Cl−)의 급속한 누출과 그에 따른 균류 세포 사멸을 일으키는 모공을 형성한다.이것은 항진균제로서의 [47][48]암포테리신 B의 1차 효과입니다.이러한 모공을 유지하는 암포테리신 B/에르고스테롤 쌍분자 복합체는 Van der [49]Waals 상호작용에 의해 안정화된다는 것이 확인되었다.연구자들은 암포테리신 B가 곰팡이 [50]세포 내에서 산화적 스트레스를 유발한다는 증거를 발견했지만, 이 산화적 손상이 약의 [47]효과에 어느 정도 기여하는지는 여전히 불분명하다.유리 래디칼 스캐빈저나 항산화제의 첨가는 세포벽에 [citation needed]영향을 주지 않고 Scedosporium derpicans와 같은 일부 종에서 암포테리신 내성을 일으킬 수 있습니다.

암포테리신 A와 암포테리신 B라는 두 가지 암포테리신이 알려져 있지만, B는 생체 내에서 유의하게 더 활성화되기 때문에 임상적으로만 사용된다.암포테리신 A는 암포테리신 B와 거의 동일하지만(27번째와 28번째 탄소 사이에 C=C 이중 결합을 가지고 있음) 항진균 [18]활성이 거의 없다.

독성 메커니즘

포유류와 진균막은 모두 암포테리신 B의 1차 막 타깃인 스테롤을 포함한다.포유류와 곰팡이막은 구조와 구성이 비슷하기 때문에, 이것은 암포테리신 B가 세포 독성을 일으키는 하나의 메커니즘이다.암포테리신 B 분자는 곰팡이막뿐만 아니라 숙주막에도 모공을 형성할 수 있습니다.막 장벽 기능의 이러한 장애는 치명적인 [50][51][52]영향을 미칠 수 있다.곰팡이 스테롤인 에르고스테롤은 일반적인 포유류 스테롤인 콜레스테롤보다 암포테리신 B에 더 민감하다.막과의 반응성 또한 스테롤 농도에 [53]의존합니다.박테리아는 세포막에 스테롤이 포함되어 있지 않기 때문에 영향을 받지 않는다.

암포테리신 투여는 주입 관련 독성에 의해 제한된다.이것은 염증성 사이토카인의 [51][54]선천적인 면역 생성에서 기인하는 것으로 생각된다.

생합성

합성에 대한 자연적인 경로는 폴리케티드 합성효소 [55]성분을 포함한다.암포테리신 B의 탄소 사슬은 폴리케타이드 합성(PKS)[56]에 의해 16개의 'C2' 아세트산염과 3개의 'C3' 프로피온산염 단위에서 조립됩니다.폴리케티드 생합성은 디카르복실산 익스텐더 유닛과 스타터 아실 유닛의 탈탄산화 축합으로 시작하여 β-케토아실 중간체를 형성한다.성장 체인은 일련의 클라이젠 반응에 의해 구성됩니다.각 모듈 내에서 익스텐더 유닛은 아세틸전달효소(AT)에 의해 현재 ACP 도메인에 로드됩니다.ACP 결합 신장기는 KS 결합 폴리케타이드 사슬과 클라이젠 응축에서 반응한다.알코올, 이중결합 또는 단일결합을 [57]형성하기 위해 케토레덕타아제(KR), 탈수분해효소(DH) 및 에노일환원효소(ER)도 존재할 수 있다.환화 후 마크로락톤 코어는 히드록실화, 메틸화 및 글리코실화에 의해 추가적인 변형을 겪는다.이러한 프로세스의 순서를 알 수 없습니다.

역사

그것은 1955년 스퀴브 의학 연구소의 필라멘트 박테리아인 Streptomyces nodosus에서 베네수엘라 [18][58]오리노코 강 지역에서 채취된 토양에서 분리된 설명되지 않은 스트렙토마이세테 배양액에서 추출되었다.토양배양에서는 암포테리신 A와 암포테리신 B 등 2가지 항진균제가 분리됐지만 B의 항진균활성이 우수했다.수십 [20]년 동안 그것은 1980년대 초 아졸 항진균제가 개발되기 전까지 침습성 곰팡이 질환에 대한 유일한 효과적인 치료법으로 남아있었다.

완전한 스테레오 구조는 1970년 N-요도아세틸 [56]유도체의 X선 구조에 의해 결정되었다.1987년 K. C.에 의해 자연적으로 발생하는 에난티오머 형태의 첫 합성이 달성되었다. 니콜라우[59]

제제

마크로라이드 항생제의 하위 그룹으로 유사한 구조적 [60]요소를 나타냅니다.현재, 그 약은 여러 가지 형태로 구입할 수 있다.디옥시콜라트나트륨(ABD)과 "전통적으로" 복합체, 콜레스테릴황산염복합체(ABCD), 지질복합체(ABC) 및 리포좀제제제(LAMB) 중 하나.후자의 제제는 내성을 향상시키고 독성을 감소시키기 위해 개발되었지만, 기존의 암포테리신 [16]B와 비교하여 상당히 다른 약동학적 특성을 보일 수 있다.

이름

암포테리신이라는 이름은 화학 물질의 양성 [61]특성에서 유래했다.

상업적으로 Fungilin, Fungizone, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Ampocil, Ampotec, Halizon으로[62] 알려져 있습니다.

레퍼런스

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