히알루론산

Hyaluronic acid
히알루론산
Hyaluronan.svg
Haworth projection of hyaluronan.svg
하워스 투영법
이름
IUPAC 이름
Poly{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4-diyl]oxy[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-carboxy-3,4-dihydroxyoxane-2,5-diyl]oxy}
식별자
체비
켐스파이더
  • 없음
ECHA InfoCard 100.029.695 Edit this at Wikidata
EC 번호
  • 232-678-0
유니
특성.
(C14H21NO11)n
수용성(소듐 소금)
약리학
D03AX05 (WHO) M09AX01 (WHO), R01AX09 (WHO), S01KA01 (WHO)
위험
치사량 또는 농도(LD, LC):
> 2400 mg/kg (소금, 구강, 나트륨 소금)
4000mg/kg(피하, 나트륨 소금)
1500mg/kg(산소, 복강 내, 나트륨 소금)[1]
관련 화합물
관련 화합물
 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민(모노머)
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

히알루론산(/ˌhaɪ)əljʊəˈrrnkk/;[2][3] 약칭 HA; conjate base hyaluronate)는 히알루로난이라고도 불리는 음이온성, 비황화 글리코사미노글리컨으로 결합성, 상피성, 신경조직 전반에 광범위하게 분포한다. 글리코사미노글리칸은 비황산이고 골기 기구 대신 플라즈마 막에서 형성되며 매우 클 수 있다. 인간의 시노빌 HA는 분자당 평균 약 700만 Da 또는 약 20,000개의 이당체 단량체를 언급하는 반면,[4] 다른 출처에서는 3-400만 Da를 언급하고 있다.[5]

세포외 기질의 주요 구성 요소 중 하나로 세포 증식과 이동에 크게 기여하며 일부 악성 종양의 진행에도[vague] 관여할 수 있다.[6] 평균 70kg(150lb)인 사람은 체내에 약 15g의 히알루로난이 있으며, 그 중 3분의 1은 하루에 뒤집혀진다(즉, 분해되어 합성된다).[7] 히알루론산 역시 A군 연쇄상구균 외세포 캡슐의 성분으로,[8] 바이럴의 역할을 하는 것으로 여겨진다.[9][10]

생리적 함수

1970년대 후반까지 히알루론산은 세포외 기질의 일부인 유비쿼터스 탄수화물 폴리머인 "구" 분자로 묘사되었다.[11] 예를 들어 히알루론산은 시노빌 액의 주요 성분으로 유체의 점도를 높이는 것으로 밝혀졌다. 윤활과 함께 유체의 주요 윤활 부품 중 하나이다.

히알루론산은 각 세포(콘드로시테) 주위에 외투로 존재하는 관절연골의 중요한 성분이다. aggrecan monomer가 HAPLN1(hyaluronic acid and proteoglycan link prote 1)이 있는 곳에서 hyaluronan에 결합하면, 크고 음전력이 높은 골재가 형성된다. 이것들은 임비브 물을 모으고 연골의 회복력을 책임진다. 연골의 히알루론 분자량(크기)은 나이가 들수록 감소하지만 양은 증가한다.[12]

근접 결합조직에서 히알루론(hyaluronan)의 윤활 역할을 제안하여 인접 조직층 사이의 슬라이딩을 강화하였다. 고밀도 근위조직에 내재된 특정한 형태의 섬유블라스트는 히알루로난이 풍부한 매트릭스의 생합성에 특화된 세포로 제안되었다. 이들의 관련 활동은 인접한 근육 결합 조직 사이의 슬라이딩 능력을 조절하는 데 관여할 수 있다.[13]

히알루론산 역시 피부의 주요 성분으로 조직 수리에 관여하고 있다. 피부가 과도한 자외선에 노출되면 염증(일광화상)이 생기고 진피 세포는 그만큼 히알루로난 분비를 멈추고 분해 속도를 높인다. 히알루로난 분해물은 자외선에 노출되면 피부에 축적된다.[14]

세포외 매트릭스가 풍부한 반면, 히알루로난은 세포의 수역학, 이동, 증식에 기여하며, 특히 1차 수용체, CD44, RHAMM을 포함한 다수의 세포 표면 수용체 상호작용에 참여한다. CD44 자체의 상향 조절은 세포 활성의 표시로서 널리 받아들여지고 있다. 림프구 히알루로난이 종양 성장에 기여한 것은 CD44와의 상호작용 때문일 것이다. 수용체 CD44는 종양세포가 필요로 하는 세포 접착 상호작용에 참여한다.

히알루로난은 수용체 CD44에 결합되지만 히알루론 분해물은 대식세포와 덴드리트 세포에서 톨루러 유사 수용체 2(TLR2)나 TLR2와 TLR4를 통해 염증 신호를 변환한다는 증거가 있다. TLR과 히알루로난은 선천적인 면역력에서 역할을 한다.

이 화합물의 생체내 상실을 포함하여 효과 지속시간을 제한하는 한계가 있다.[15]

히알루론산을 사용한 관절 수화 보충제

상처수리

히알루론산은 세포외 매트릭스의 주요 성분으로 피부 상처 수리의 단계인 조직 재생, 염증 반응, 혈관신생에 핵심적인 역할을 한다.[16] 다만 2016년 기준 화상, 당뇨병 발궤양, 외과적 피부수리에 미치는 영향에 대한 리뷰는 한정된 양의 임상연구 증거만 보여준다.[16] 히알루론산은 물과 부피가 결합되어 젤을 형성하여 얼굴 주름의 피부 필러로서 피부 치료에 유용하게 쓰이며, 그 효과는 약 6개월에서 12개월 정도 지속되며, 치료는 미국 식품의약국의 규제 승인을 받는다.[17]

과립

과립 조직은 상처를 치유하는 섬유질의 응고를 대체하는 관류 섬유 결합 조직이다. 그것은 전형적으로 상처의 밑부분에서 자라고 치유되는 거의 모든 크기의 상처를 채울 수 있다. HA는 과립 조직 매트릭스에 풍부하다. 조직 수리에 필수적인 다양한 셀 기능은 이러한 HA가 풍부한 네트워크 탓일 수 있다. 이러한 기능에는 잠정적 상처 행렬로의 세포 이동 촉진, 세포 증식, 과립 조직 행렬의 구성이 포함된다. 염증의 시작은 과립 조직의 형성에 결정적이므로 위에서 설명한 HA의 친염증 역할도 이 상처 치유 단계에 기여한다.

세포이전

세포 이주는 과립 조직의 형성을 위해 필수적이다.[18] 과립조직의 초기 단계는 HA가 풍부한 세포외 매트릭스에 의해 지배되는데, 이는 이 일시적인 상처 매트릭스로 세포가 이동하는데 도움이 되는 환경으로 간주된다.[18] HA는 세포 이동을 용이하게 하는 개방된 수화 행렬을 제공하는 반면에, 후자의 시나리오에서는 관련 세포 메커니즘의 방향 이동과 제어는 HA 수용체와 세포 표면 HA 수용체 사이의 특정 세포 상호작용을 통해 매개된다.[18] 세포 이동과 관련된 몇 가지 단백질 키나제(예: 세포외 신호 조절 키나제, 초점 접착 키나제, 기타 비수용체 티로신 키나제)와의 연계를 형성한다.[18] 태아 발달 중 신경 파고 세포가 이동하는 이동 경로에는 HA가 풍부하다. HA는 과립 조직 매트릭스의 세포 이동 과정과 밀접하게 연관되어 있으며, 연구는 HA가 저하되거나 HA 수용체 점유를 차단함으로써 적어도 부분적으로는 세포 이동이 억제될 수 있다는 것을 보여준다.[18]

세포에 동적 힘을 제공함으로써, HA 합성도 세포 이동과 연관되는 것으로 나타났다.[18] 기본적으로 HA는 플라즈마 막에서 합성되어 세포외 환경으로 직접 방출된다.[18] 이것은 합성 현장의 수화 미세 환경에 기여할 수 있으며, 세포 분리를 용이하게 함으로써 세포 이주에 필수적이다.[18]

피부 힐링

HA는 정상적인 표피에서 중요한 역할을 한다. HA는 또한 여러 특성 때문에 재진화 과정에서 중요한 기능을 가지고 있다. 여기에는 표피의 주요 성분인 기저각각세포의 세포외 기질에서 필수적인 부분, 그것의 자유방사성 청소 기능, 그리고 각질세포 확산과 이동에서 그것의 역할이 포함된다.

정상 피부에서 HA는 증식 각질세포가 발견되는 표피의 기저층에서 비교적 높은 농도에서 발견된다.[19] CD44는 HA가 풍부한 매트릭스 파우치를 마주보는 플라즈마 막에 우선적으로 표현되는 것으로 추가적으로 나타난 표피의 기저층에서 HA와 결합된다.[20] 세포외 공간을 유지하고 수분이 공급되는 것은 물론 영양분의 통과를 위한 구조물이 표피에서 HA의 주요 기능이다. 레티노산(비타민A)이 함유된 상태에서 HA 함량이 증가하는 것으로 나타났다.[19] 레티노산이 피부 포토 손상 및 광택화에 대해 제안하는 효과는 최소한 부분적으로 피부 HA 함량이 증가하여 조직 수화 증가와 상관관계가 있을 수 있다. HA의 자유방사성 청소 특성은 표피에서 HA 수용체 역할을 하는 CD44의 역할을 지원하면서 태양 복사 방지에 기여한다는 의견이 제시되었다.

또한 표피 HA는 조직 수리의 재흡수 중뿐만 아니라 정상적인 표피 기능에 필수적인 각질세포 증식 과정에서 조작자 역할도 한다. 상처 치유 과정에서 HA는 상처 여백, 결합 조직 매트릭스에서 표현되며 각질세포 이동 시 CD44 표현과 결합된다.

의학적 용법

히알루론산은 관절내 주사를 통해 무릎 골관절염을 치료하기 위해 FDA 승인을 받았다.[21] 2012년 검토 결과, 이러한 사용을 지원하는 연구의 질이 대부분 좋지 않았으며, 일반적으로 유의미한 편익이 없으며, HA의 골내 주입은 부작용을 일으킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.[22] 2020년 메타분석 결과 고분자중량 HA의 장내 주입은 무릎 골관절염 환자의 통증 및 기능을 모두 개선한 것으로 나타났다.[23]

히알루론산은 건조한 눈 치료를 위한 인공눈물을[24] 만들기 위해 다양한 제형에 사용되어 왔다.[25]

히알루론산은 피부 관리 제품의 흔한 성분이다. 히알루론산은 성형외과에서 피부 필러로 쓰인다.[26] 그것은 전형적으로 전형적인 예리한 피하 주사 바늘이나 마이크로 캐뉼라를 사용하여 주입된다. 일부 연구에서는 마이크로 캐뉼러를 사용하면 주사 시 혈관 색전증을 현저하게 줄일 수 있다고 제안하였다.[27][28] 현재 히알루론산은 생체적합성과 가역성으로 인해 연조직 필러로 자주 사용되고 있다.[27] 합병증에는 신경과 미세혈관 절단, 통증, 멍이 포함된다. 홍반, 가려움증, 혈관폐쇄 등의 방법으로도 부작용이 나타날 수 있는데, 혈관폐쇄는 피부 괴사 또는 심지어 환자의 실명 가능성으로 인해 가장 우려되는 부작용이다.[29][30][31][32][27] 어떤 경우에는 히알루론산 필러로 인해 과립성 이물 반응을 일으킬 수 있다.[33]

구조

히알루론산은 이당체의 중합체로, D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민으로 구성되어 있으며, β-(1→4)와 β-(1→3) 글리코시드 결합을 교대로 연결된다. 히알루론산은 길이가 25,000개 이당류 반복이 될 수 있다. 히알루론산의 중합체는 체내 5천에서 2천만 Da까지 크기가 다양하다. 인간의 시노빌 액의 평균 분자량은 3-400만 Da이고, 인간의 탯줄에서 정제된 히알루론산은 314만 Da이며,[5] 다른 출처에서는 시노빌 액의 평균 분자량이 700만 Da라고 언급하고 있다.[4] 히알루론산도 실리콘을 함유하고 있는데, 유기체의 위치에 따라 350–1,900μg/g에 이른다.[34]

히알루론산은 부분적으로 이당화물의 입체화학 때문에 정력적으로 안정적이다. 각 설탕 분자의 부피가 큰 그룹은 강직하게 선호되는 위치에 있는 반면, 작은 수족관은 선호도가 낮은 축 위치를 가정한다.

생물합성

히알루론산은 히알루론 시네시스라고 불리는 적분 막 단백질의 종류에 의해 합성되는데, 그 중 척추동물은 HAS1, HAS2, HAS3의 세 가지 유형을 가지고 있다. 이러한 효소는 세포막을 통해 세포막을 통해 세포외 공간으로 ABC-트랜스포터를 통해 압출되면서 초창기 다당류에 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민을 반복적으로 첨가함으로써 히알루론산을 연장시킨다.[35] fasciacyte라는 용어는 HA를 합성하는 섬유질 같은 세포를 설명하기 위해 만들어졌다.[36][37]

히알루론산 합성은 7-히드록시-4-메틸쿠마린 유도체인 4-메틸룸벨리페론(하이메크로몬)에 의해 억제되는 것으로 나타났다.[38] 이러한 선택적 억제(다른 글리코사미노글리칸을 억제하지 않음)는 악성 종양 세포의 전이를 예방하는 데 유용할 수 있다.[39] 저분자-중량 히알루론(<500 kDa)에 의한 히알루론 합성에 대한 피드백 억제가 있지만, 배양된 인간 신섬유화에서 시험했을 때 고분자-중량 히알루론(<500 kDa)에 의한 자극이 있다.[40]

바실러스 미분열은 최근 인간급 제품을 생산하는 특허 공정에서 히알루로난스를 생산하기 위한 독점적인 공식을 배양하기 위해 유전적으로 변형되었다.[41]

파스키아체

fasciacyte는 hyaluronan이 풍부한 세포외 매트릭스를 생산하고 근육 fasciae의 글라이딩을 변조하는 생물학적 세포의 일종이다.[36]

근시세포는 근시세포에서 발견되는 섬유질 같은 세포다. 그것들은 둥근 모양의 핵으로 섬유질보다 긴 세포 과정을 가지고 있다. 근사치는 근사 계층의 상단 및 하단 표면을 따라 군집화된다.

근친상간들은 근소성 글라이딩을 조절하는 히알루로난([36]haluronan)을 생산한다.

분해

히알루론산은 히알루론idase라고 불리는 효소군에 의해 분해될 수 있다. 인간에게는 히알루로니다제 같은 효소가 적어도 7가지 종류가 있는데, 그 중 몇 가지가 종양 억제제다. 히알루로난, 올리고당, 초저분자-중량 히알루로난의 분해효과는 친기생성 특성을 나타낸다.[42] 게다가, 최근의 연구는 고유 고분자 중량 분자가 아닌 히알루로난 파편이 조직 손상과 피부 이식에서 대식세포와 덴드리트 세포에서 염증 반응을 유발할 수 있다는 것을 보여주었다.[43][44]

히알루로난은 또한 비전도성 반응을 통해 분해될 수 있다. 산성과 알칼리성 가수분해, 초음파 분해, 열분해, 산화제에 의한 분해 등이 그것이다.[45]

어원

히알루론산은 히알로스(그리스어로 유리처럼 생긴다는 뜻)와 우론산에서[46] 유래한 것으로, 처음에는 유리 유머로부터 격리되어 높은 우론산 함량을 가지고 있기 때문이다. 히알루론산(hyaluronate)이라는 용어는 히알루론산의 결합기반을 말한다. 이 분자는 전형적으로 그것의 폴리아니온 형태로 체내에 존재하기 때문에, 가장 일반적으로 히알루로난이라고 불린다.

역사

히알루론산은 1934년 카를 마이어와 존 파머가 소의 눈에 보이는 유리체로부터 처음 얻은 산이다.[47] 최초의 히알루론 생체의학 제품인 힐론은 1970년대와 1980년대에 약리학(Pharmacia)에 의해 개발되어 안과수술(즉, 각막 이식, 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막 분리수술을 위한 수술)에 사용이 승인되었다.[48] 다른 생물의학 회사들도 안과 수술을 위한 히알루로난 브랜드를 생산한다.[citation needed]

토종 히알루론산은 반감기가 비교적 짧기 때문에(토끼에 표시됨)[49] 다양한 제조 기법이 배치되어 체인의 길이를 연장하고 분자를 안정화시켜 의료용에 사용할 수 있도록 하였다. 단백질 기반 크로스 링크의 도입,[50] 소르비톨과 같은 프리라디칼 청소 분자의 도입, [51]NASA(비동물 안정화 히알루론산)[52]와 같은 화학 물질을 통한 HA 체인의 최소 안정화 등은 모두 그 저장 수명을 보존하는 데 사용되어 온 기법이다.[53]

1970년대 후반에는 수술 중 내피세포 손상으로 각막 부종이 심해져 안구내 렌즈 삽입술에 따르는 경우가 많았다. 그러한 내피세포의 스크래핑을 막기 위해서는 점성이 있고 분명하며 생리적 윤활유가 필요하다는 것이 분명했다.[54][55]

'히알루로난'이라는 이름도 소금으로 쓰인다.[56]

다른동물

히알루로난은 말, 특히 경쟁이나 중노동에 있는 말들의 관절 장애 치료에 사용된다. 손목 및 족쇄관절 이상에 대해 표시되지만 관절 패혈증이나 골절이 의심될 때는 표시하지 않는다. 특히 등골관절염과 관련된 시노브염에 쓰인다. 그것은 영향을 받은 관절에 직접 주입될 수도 있고, 국소 장애가 덜한 경우에 정맥주사를 맞을 수도 있다. 직접 주사할 경우 관절의 가벼운 난방을 유발할 수 있지만 이는 임상 결과에 영향을 미치지 않는다. 특히 투여된 약은 일주일 이내에 완전히 대사된다.[57]

캐나다 규정에 따르면, HY-50 조제의 히알루로난은 말 고기를 위해 도살되는 동물들에게 투여되어서는 안 된다는 점에 유의한다.[58] 그러나 유럽에서는 같은 조제법이 그러한 효과를 가지는 것으로 간주되지 않으며, 말고기의 가독성은 영향을 받지 않는다.[59]

알몸의 두더지 쥐는 암에 대한 내성을 주는 것으로 나타난 분자량 히알루로난(6-12MDA)이 매우 높다.[60] 이 큰 HA는 서로 다른 시퀀싱 HAS2와 낮은 HA 성능 저하 메커니즘 둘 다에 기인한다.

리서치

히알루로난은 생체적합성이 높고 세포외 매트릭스 조직에서 공통적으로 존재하기 때문에 조직공학 연구에서 생체물질 비계로 인기를 끌고 있다.[61][62][63] 특히 히알루로난의 조직공학 및 재생의학 성질이 교차연결을 통해 현저히 개선되어 하이드로겔을 생산하는 연구단체가 다수 발견하였다. 교차 연계 히알루로난 파생상품에 대한 선구적인 연구는 교수가 이끄는 소규모 연구 그룹에 의해 시작되었다. 1980년대 후반 아우렐리오 로미오.[64][65] 크로스링크는 연구자가 원하는 형태를 형성할 수 있을 뿐만 아니라 치료용 분자를 숙주로 전달할 수 있게 해준다.[66] 히알루로난은 티올(무역명: 엑스트라셀, 하이스템),[66] 메타크릴레이트,[67] 헥사이드실라미드(거래명: Hymovis),[68] 및 타이라마인(무역명: 코르겔).[69] 히알루로난은 포름알데히드(무역명: Hylan-A) 또는 디비닐설폰(무역명: Hylan-B).[70]

내피세포가 증식하도록 자극해 혈관신생을 조절하는 능력 때문에 히알루로난(hyaluronan)을 이용해 혈관형성(morphogenesis)을 연구하는 하이드로겔([71]hydrogels)을 만들 수 있다. 이러한 하이드로겔은 인간의 연조직과 유사한 성질을 가지고 있지만, 쉽게 통제되고 변형되어 HA가 조직공학 연구에 매우 적합하다. 예를 들어, HA 수족관은 증식과 혈관망 형성을 촉진하기 위해 VEGF, Ang-1과 같은 적절한 성장 인자를 이용하여 내피 세포로부터 공학적 혈관 조직을 호소하고 있다. 이들 겔에서는 바쿠올과 발광 형성이 관찰되어 왔으며, 하이드로겔의 저하와 마지막으로 복잡한 네트워크 형성을 통해 분기 및 싹이 트는 것이 그 뒤를 이었다. HA 하이드로겔을 사용하여 혈관 네트워크를 생성할 수 있는 능력은 생체내 및 임상 애플리케이션을 위한 기회로 이어진다. 하이드로겔 형성 3일 후에 내피 군집을 형성하는 HA 하이드로겔을 생쥐에 이식한 생체내 연구에서는 숙주와 공학적 혈관이 이식 후 2주 이내에 결합했다는 증거를 발견하여 공학적 혈관조직의 생존성과 기능성을 나타냈다.[72]

히알루론산 매개 약물 전달 시스템은 염증성 피부 질환 상태를 타겟팅하는 데 유용하다고 판단되었다. [73]

참고 항목

참조

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