단백질인산화효소

Protein kinase
키나아제 기능의 일반적인 체계

단백질 키나제는 지질, 탄수화물 또는 다른 분자를 수정하는 키나아제와는 반대로, 인산을 공유하여 선택적으로 다른 단백질을 수정하는 키나제이다.인산화는 보통 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질과의 연관성을 변화시킴으로써 표적 단백질(기질)의 기능적 변화를 초래한다.인간 게놈은 약 500개의 단백질 키나아제 유전자를 포함하고 있으며 그것들은 전체 [1]인간 유전자의 약 2%를 차지한다.단백질 키나제에는 두 가지 주요 유형이 있습니다.대부분은 세린/트레오닌 키나아제이며, 세린과 트레오닌의 수산기를 표적으로 인산화하며, 다른 대부분은 [2]티로신 키나아제이다.단백질 인산화효소는 박테리아와 식물에서도 발견된다.모든 인간 단백질의 최대 30%는 키나아제 활성에 의해 변형될 수 있으며, 키나아제들은 특히 신호 전달에 관련된 세포 경로의 대부분을 조절하는 것으로 알려져 있다.

화학 활동

위는 무기인산염분자(HPO42−)의 볼앤드스틱 모델이다.색상 코드: P(주황색), O(빨간색), H(흰색)

인산화효소의 화학 활성은 ATP에서 인산기를 제거하고 그것을 유리 수산화기를 가진 세 개의 아미노산 중 하나에 공유 결합하는 것을 포함한다.대부분의 키나아제들은 세린과 트레오닌 모두에 작용하고, 다른 것들은 티로신에 작용하며, 숫자(이중 특이성 키나아제)는 세 [3]가지 모두에 작용한다.히스티딘 [4]잔기를 인산화시키는 히스티딘 인산화효소를 포함하여 다른 아미노산을 인산화시키는 단백질 인산화효소도 있다.

구조.

주요 기사: 단백질 키나아제 도메인

진핵생물 단백질 인산화효소는 보존된 촉매 코어를 공유하는 [5][6][7][8]매우 광범위한 단백질군에 속하는 효소이다.270개 이상의 인간 단백질 키나아제 구조가 확인되었다.[9]

단백질 키나아제 촉매 영역에는 많은 보존 영역이 있습니다.촉매 도메인의 N 말단 끝에는 ATP 결합에 관여하는 것으로 나타난 리신 아미노산 근처에 글리신이 풍부한 잔류물이 있다.촉매 영역의 중앙 부분에는 보존된 아스파라긴산이 있으며,[10] 이는 효소의 촉매 활성에 중요하다.

세린/트레오닌특이단백질인산화효소

칼슘/칼모듈린 의존성 단백질인산화효소 II(CaMKII)는 세린/트레오닌 특이 단백질인산화효소이다.
주요 기사:세린/트레오닌특이단백질인산화효소

세린/트레오닌 단백질 키나아제(EC 2.7.11.1)는 세린 또는 트레오닌(유사한 측쇄를 가진)의 OH 그룹을 인산화한다.이러한 단백질 인산화효소의 활성은 특정 사건(예: DNA 손상)과 cAMP/cGMP, 디아실글리세롤 및2+ Ca/calmodulin을 포함한 수많은 화학 신호에 의해 조절될 수 있다.단백질 인산화효소의 매우 중요한 그룹 중 하나는 MAP 인산화효소이다.중요한 하위 그룹은 전형적으로 승모판원 신호에 의해 활성화된 ERK 하위 패밀리의 키나아제 및 스트레스 활성화 단백질 키나제 JNK 및 p38이다.MAP 키나아제들은 세린/트레오닌 특이적이지만, 세린/트레오닌 및 티로신 잔기에 대한 결합 인산화 작용에 의해 활성화된다.MAP 키나아제 활성은 키나제의 특정 세린 또는 트레오닌 잔기에 첨가되는 인산기를 제거하고 활성 배합에서 키나제를 유지하는 데 필요한 많은 단백질 포스파타아제에 의해 제한된다.

티로신특이단백질인산화효소

주요 기사:티로신인산화효소

티로신 특이적 단백질 키나아제(EC 2.7.10.1 및 EC 2.7.10.2)는 티로신 아미노산 잔류물을 인산화하며, 세린/트레오닌 특이적 키나아제처럼 신호 전달에 사용된다.그들은 주로 성장인자 수용체로 작용하고 [11]성장인자로부터의 다운스트림 시그널링에 작용한다.예를 들어 다음과 같습니다.

수용체티로신인산화효소

주요 기사:수용체티로신인산화효소

이러한 키나아제들은 세포외 도메인, 알파 나선을 가로지르는 트랜스멤브란, 그리고 세포질로 돌출된 세포내 티로신 키나아제 도메인으로 구성된다.그들은 세포 분열, 세포 분화, 그리고 형태 형성을 조절하는데 중요한 역할을 합니다.포유류에서 50개 이상의 수용체 티로신 키나아제들이 알려져 있다.

구조.

세포외 도메인은 분자의 리간드 결합 부분으로 작용하며, 종종 도메인이 호모 또는 헤테로디머를 형성하도록 유도한다.막 통과 원소는 단일 α나선이다.세포 내 또는 세포질 단백질 키나제 도메인은 (고보존) 키나제 활성과 여러 조절 기능을 담당한다.

규정

리간드 결합은 두 가지 반응을 일으킨다.

  1. 2개의 단량체 수용체 키나아제 이합체화 또는 느슨한 이합체 안정화.수용체 티로신 키나아제들의 많은 리간드는 다가이다.일부 티로신 수용체 키나아제(예를 들어 혈소판 유래 성장인자 수용체)는 동일한 서브패밀리의 유사하지만 동일하지 않은 다른 키나아제들과 헤테로디미터를 형성할 수 있으며, 세포외 신호에 대한 매우 다양한 반응을 가능하게 한다.
  2. 키나제의 트랜스-인산화(이합체 내 다른 키나제에 의한 인산화).

자가인산화효소는 키나아제 도메인의 활성 구조를 안정화시킨다.인산화효소 도메인(예: 인슐린 유사 성장인자 수용체)에 인산화효소의 활성은 인산화 아미노산의 수와 함께 증가할 수 있다. 이 경우, 첫 번째 인산화효소는 키나제를 "off"에서 "standby"로 전환한다.

신호 변환

활성 티로신 키나제는 종종 효소인 특정 표적 단백질을 인산화한다.중요한 타깃은 라스 단백질 신호 전달 사슬이다.

수용체관련티로신인산화효소

주요 기사: 비수용체 티로신인산화효소

호르몬 결합 후 수용체에 모집되는 티로신 키나아제는 수용체와 관련된 티로신 키나아제이며, 특히 사이토카인 시그널링에 관여하는 많은 시그널링 캐스케이드에 관여한다(성장호르몬을 포함한 다른 것).그러한 수용체 관련 티로신 키나제 중 하나는 야누스 키나제(JAK)이며, 그 영향의 대부분은 STAT 단백질에 의해 매개된다.('JAK-STAT 경로' 참조).

이중특이성 단백질인산화효소

주요 기사:이중특이성인산화효소

일부 키나아제들은 이중 특이성 키나아제 활성을 가지고 있다.예를 들어 MAP 키나제 캐스케이드에 관여하는 MEK(MAPK)는 세린/트레오닌 및 티로신 키나제이다.

히스티딘특이단백질인산화효소

히스티딘 키나아제들은 구조적으로 대부분의 다른 단백질 키나제들과 다르며 주로 2성분 신호 전달 메커니즘의 일부로 원핵생물에서 발견된다.ATP로부터의 인산기는 먼저 키나아제 내의 히스티딘 잔기에 첨가되고, 나중에 다른 단백질 또는 때로는 키나아제 자체에 있는 '리시버 도메인'의 아스파르트산 잔기로 옮겨진다.아스파틸 인산염 잔류물은 신호 전달에 활성된다.

히스티딘인산화효소는 원핵생물뿐만 아니라 식물, 곰팡이, 진핵생물에서도 널리 발견된다.동물에서 피루브산 탈수소효소 계열의 키나아제는 구조적으로 히스티딘 키나아제와 관련이 있지만, 세린 잔기를 인산화하며, 아마 포스포히스티딘 중간체를 사용하지 않을 것이다.

아스파라긴산/글루탐산특이단백질인산화효소

억제제

주요 기사: 단백질인산화효소억제제

조절 해제된 키나아제 활성은 질병의 빈번한 원인이고, 특히 암은 키나아제에서 세포의 성장, 움직임, 죽음을 조절하는 많은 측면을 조절한다.특정 인산화효소를 억제하는 약물이 여러 질병을 치료하기 위해 개발되고 있으며, 글리벡(이미티닙)과 이레사(게피티니브)를 포함한 일부 약물은 현재 임상적으로 사용되고 있다.

키나제 분석 및 프로파일링

키나제 억제제에 대한 약물 개발은 키나제 분석에서 시작되며, 납 화합물은 보통 추가 테스트로 이동하기 전에 특이성에 대해 프로파일링됩니다.형광 기반 분석에서 방사성 동위원소 기반 검출 및 경쟁 결합 분석까지 많은 프로파일링 서비스를 이용할 수 있습니다.

레퍼런스

  1. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science. 298 (5600): 1912–1934. Bibcode:2002Sci...298.1912M. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243. S2CID 26554314.
  2. ^ Alberts, Bruce (18 November 2014). Molecular biology of the cell (Sixth ed.). New York. pp. 819–820. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755.
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  12. ^ 카펜터 G.EGF 리셉터:트래픽과 시그널링의 넥서스.바이오 시험.2000년 8월 22일 (8) : 697-707.검토.PMID: 10918300

외부 링크