용해성 구아닐 시클라아제
Soluble guanylyl cyclase| 구아닐레이트 사이클라아제 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 4.6.1.2 | ||||||||
| CAS 번호. | 9054-75-5 | ||||||||
| 알트. | 구아닐 사이클라세, 구아닐 사이클라세 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 입력 | ||||||||
| 엑스퍼시 | 나이스자이메 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEG 입력 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사통로 | ||||||||
| 프리암 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 진 온톨로지 | 아미고 / 퀵고 | ||||||||
| |||||||||
수용성 구아닐 사이클라아제(sGC)는 질소산화물의 유일한 수용체, NO이다.그것은 용해성이 있다. 즉, 세포내 완전히 녹는다.가장 주목할 만한 것은 이 효소가 혈관확장술에 관여한다는 것이다.인간에서는 GOCY1A2, GOCY1A3, GOCY1B2, GOCY1B3라는 유전자에 의해 암호화된다.
EC 번호 4.6.1.2에 따라 분류된다.[1]
구조
sGC는 1개의 알파(1, 2)와 1개의 헤메바인딩 베타(1, 2) 서브유닛으로 구성된 헤테로디머다.각 서브유닛은 N-단자 HNOX 도메인, PAS와 유사한 도메인, 코일 도메인, C-단자 촉매 도메인의 4개 도메인으로 구성된다.포유류 효소는 디머당 1헤메를 함유하고 있으며, 베타 1 서브유닛의 HNOX 영역에 근위 히스티딘 리간드가 위치한다.그것의 Fe(II) 형태에서, 이 헤미 모이티는 적절한 자극에 따라 내피세포에 의해 합성되는 산화질소의 대상이다.산화질소를 heme에 결합하면 C-단자 촉매영역이 활성화되어 GTP로부터 cGMP를 생성하게 된다.
sGC 베타 서브유닛의 HNOX(Heme Nitric oxide/OXygen binding) 영역은 보철혈구 그룹을 포함하고 있으며, 광범위한 유기체에서 발견되는 관련 센서 단백질 계열의 일부다.HNOX 도메인은 질소산화물, 산소 및/또는 일산화탄소와 같은 가스성 리간드를 감지하기 위해 바운드 헤미를 사용한다.sGC의 HNOX 도메인은 이용 가능한 구조가 없는 반면, 여러 박테리아 HNOX 도메인은 결정화되었다(pdb 코드 1U55, 1XBN, 2O09 등).
sGC에는 PAS형 규제 영역도 포함되어 있다.처음 발견된 3개의 단백질(주기시계단백질, ARNT단백질, 단심단백질)의 이름을 딴 PAS 도메인은 다양한 단백질에서 발견된 센서 영역으로, 빛, 산화스트레스 등 다양한 조건의 센서로서 다양한 보철 그룹과 연동하여 작업할 수 있다.또는 이원자 가스.sGC의 경우, PAS 도메인은 헤테로다이머 형성을 매개하며 HNOX 도메인에서 촉매 구아닐레이트 사이클라아제 영역으로의 신호 전파에 역할을 할 수 있다.sGC의 PAS 도메인은 이용 가능한 구조가 없는 반면, sGC에 대한 고순도 호몰로지를 가진 단백질의 PAS 도메인은 결정화되었다(pdb 코드 2P04).
sGC의 PAS 영역은 확장된 코일 영역으로 이어지며, 여기에는 다양한 신호 단백질에서 발견되는 신호 나선이라는 세그먼트가 포함되어 있다.sGC 베타 서브 유닛의 코일 코일 영역의 결정 구조가 결정되었다(pdb 코드 3HLS).
sGC의 C-terminus에 있는 250-residue guanylate cyclase 도메인은 용해성 및 막 결합성 guanyl cyclyclyclyclycle에 보존되어 있으며, 많은 아데닐리 사이클의 촉매영역과 유의한 호몰로학을 공유한다.2008년에는 박테리아 구아닐레이트 사이클라제 영역(pdb 코드 2W01)의 첫 번째 구조와 sGC 구아닐레이트 사이클라제 촉매 도메인(pdb 코드 3ET6)이 보고되었다.2009년 말, 베타 서브유닛의 결정구조인 인간 구아닐레이트 사이클라제 촉매영역의 결정구조가 보고되었다(pdb 코드 2WZ1).
sGC의 집합된 영역의 전체 구조는 결정되어야 한다.
규정
SGC 활성도가 최소 200배 증가하지 않는다.산화질소는 부분적으로 채워진 pi* 궤도이 있기 때문에 백 본딩은 헤메-NO 복합체에 대해 구부러진 형상을 선호한다.NO는 강한 트랜스 효과를 가지고 있는데, NO 바인딩이 축 리간드를 향해 dz2 궤도상에 전자를 델로컬화하면 히스티딘-철 결합이 약해진다.따라서 원위치에 있는 산화질소 결합 철 헤미는 5개의 좌표 Fe-NO 콤플렉스와 구별되는 His-Fe-NO 콤플렉스를 제공한다.그러나 sGC 활성화에서 두 개의 구별되는 [NO] 의존적 공정을 식별함으로써 근위부 NO가 히스티딘 변위를 담당한다는 추측을 낳아 중간 6-조정 NO-Fe-NO 콤플렉스를 갖게 되었다.제품 농도에 따라 중간은 두 개의 5개 좌표 형태 중 하나로 분리될 수 있다. 즉, 원위부 NO 결합형 또는 근위부 NO 결합형이다.대립 가설은 두 번째 비heme 결합 사이트가 두 번째 NO 종속 활성화 프로세스를 설명하여 완전한 활성 효소를 제공한다는 것이다.[2]
산화 스트레스 조건에서는 Fe(II)sGC가 산화되어 헤메를 잃을 수 있다.헤미프리(apo-sGC)는 더 이상 NO에 반응하지 않고, 이른바 sGC 활성제 화합물에도 반응한다.후자는 빈 헴 포켓에 결합하여 NO에 의한 Fe(II)sGC의 활성화와 유사한 방법으로 효소를 활성화한다.
또한, sGC에는 sGC 자극기가 결합하는 알로스테릭 사이트가 포함되어 있다.NO-sGC 신호 전달을 촉진하여 NO의 최대 활성 이하 농도를 sGC의 최대 활성화에 도달한다.그것들 자체로, sGC 자극기는 sGC에 미미한 영향만 미친다.
마약목표로서
2017년[update] 2월 현재 SGC를 대상으로 한 의약품은 FDA 승인 약물이 단 1개뿐이다.리오시그와트(무역명 아뎀파스)는 SGC 자극기의 두 가지 형태의 폐고혈압(PH)을 치료하는 최초의 약물로 만성 혈전성 폐고혈압(CTEPH)과 폐동맥고혈압(PAH)이다.[3]
시나시구아트는 응급 개입이 필요한 치료 유발 저혈압 사건의 높은 발생률로 인해 급성 분해 심장부전 임상시험에서 효과를 입증하지 못한 또 다른 sGC 자극기였다.[4][5]
베리시구아트(Verquvo)는 2021년 1월 미국에서 의료용 허가를 받았다.[6][7][8]
참조
- ^ 미국 국립 의학 도서관의 수용성+구아닐+사이클로아제(MesH)
- ^ Offermanns S, Rosenthal W, eds. (2008). "Soluble Guanylyl Cyclase". Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Berlin, Heidelberg: Springer. pp. 1146–1147. doi:10.1007/978-3-540-38918-7_6754. ISBN 978-3-540-38916-3.
- ^ "FDA approves Adempas to treat pulmonary hypertension". Press Announcements. United States Food and Drug Administration. 8 October 2013. Archived from the original on 3 February 2017.
- ^ Voors AA, van Veldhuisen DJ (September 2012). "Why do drugs for acute heart failure fail?". European Journal of Heart Failure. 14 (9): 955–6. doi:10.1093/eurjhf/hfs122. PMID 22820315.
- ^ Erdmann E, Semigran MJ, Nieminen MS, Gheorghiade M, Agrawal R, Mitrovic V, Mebazaa A (January 2013). "Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator, unloads the heart but also causes hypotension in acute decompensated heart failure". European Heart Journal. 34 (1): 57–67. doi:10.1093/eurheartj/ehs196. PMID 22778174.
- ^ "Verquvo- vericiguat tablet, film coated". DailyMed. Retrieved 9 February 2021.
- ^ "Drug Trials Snapshot: Verquvo". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 8 February 2021. Retrieved 8 February 2021.
- ^ "Verquvo: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 19 January 2021.
