클로피도그렐

Clopidogrel
클로피돌과 혼동하지 말자.
클로피도그렐
Skeletal formula
Ball-and-stick model clopidogrel
임상자료
발음/kləˈpɪdəɡrɛl, kloʊ-/[1]
상명플라빅스, 이스커버, 기타[2]
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a601040
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
생체이용가능성>50%
단백질 결합94–98%
신진대사간
행동 개시2시간[4]
제거 반감기7~8시간(대사물)
작용기간5일[4]
배설50% 신장
46% 담즙관
식별자
  • (+)-(S)-메틸 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로티엔오[3,2-c]피리딘-5(4H)-yl)아세트산염
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.127.841 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C16H16CLNO2S
어금질량321.82 g·2011−1
3D 모델(JSmol)
  • COC(=O)[C@H](c1ccc1Cl)N2CCc3c(cccs3)C2
  • InChI=1S/C16H16ClNO2S/c1-20-16(19)15(12-4-2-3-5-13(12)17)18-8-6-14-11(10-18)7-9-21-14/h2-5,7,9,15H,6,8,10H2,1H3/t15-/m0/s1 checkY
  • 키:GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N checkY
(iii)

플라빅스라는 브랜드명으로 판매되는 클로피도그렐은 고위험군에서 심장질환과 뇌졸중의 위험을 줄이기 위해 사용되는 항혈소판제다.[2][4] 또한 심장마비 시 아스피린과 함께 사용되며 관상동맥 스텐트의 위치(이중항혈소판요법)에 따른다.[4] 그것은 입으로 가져간다.[4] 효과는 섭취 후 약 2시간 후부터 시작하여 5일간 지속된다.[4]

일반적인 부작용으로는 두통, 메스꺼움, 멍이 쉽게 들거나 가려움, 속쓰림 등이 있다.[4] 더 심각한 부작용으로는 출혈과 혈전혈소판성 자반증이 있다.[4] 임신 중 사용으로 인한 위해의 증거는 없지만, 그러한 사용은 잘 연구되지 않았다.[3] 클로피도그렐은 티에노피리딘급 항혈소판이다.[4] 그것은 혈소판의 P2Y라는12 수용체를 불가역적으로 억제함으로써 작용한다.[4]

클로피도그렐은 1982년에 특허를 받았으며, 1997년에 의료용으로 승인되었다.[5][6] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[7] 2019년에는 미국에서 36번째로 가장 많이 처방된 약으로 1,900만 건 이상의 처방전이 있었다.[8][9]

의료용

클로피도그렐은 심근경색 이력이 있고 다른 형태의 급성관상동맥증후군, 뇌졸중, 말초동맥질환자 등 이러한 질환의 위험이 높은 사람들의 심장마비와 뇌졸중을 예방하는데 사용된다.

Clopidogrel 또는 관련 약물을 사용한 치료는 다음과 같은 사람에게 미국 심장협회와 미국 심장학대학에서 권장한다.

  • 다음을 포함한 ST 경사로[10] 심근경색으로 치료 가능
  • 경피적 관상동맥 중재(PCI)에 앞서 투여된 로드 선량에 이어 혈관 스텐트를 투여받은 사람에 대해 1년 내내 치료한다.
  • 섬유소 용해 치료 전에 투여된 하중 선량은 최소 14일 동안 지속되었다.
  • PCI를 수신하고 아스피린 치료를 허용할 수 없는 사람에게 로드 선량 및 유지보수 치료 포함
  • 비침습적 치료 전략을 선택한 중간 위험에서 고위험군에서 최대 12개월 동안 유지 관리 요법
  • 안정적인 허혈성 심장질환이 있는 환자에서 클로피도그렐로 치료하는 것은 특정 고위험 환자의 아스피린과 함께 클로피도그렐로 치료하는 것과 마찬가지로 아스피린을 견딜 수 없는 사람에게 단일치료에 대한 "합리적" 선택사항으로 설명된다.[12]

또한 아세틸살리실산(ASA, 아스피린)과 함께 관상동맥 스텐트의[13] 배치 후 혈전증 예방을 위해 사용하거나 아스피린에 과민한 사람들을 위한 대체 항혈소판제로도 사용된다.[14] 고정-용량 조합으로 이용할 수 있다.[15]

클로피도그렐의 혜택은 주로 담배를 피우는 사람(25% 혜택)이며, 담배를 피우지 않는 사람(8%)은 미미한 혜택에 불과하다.[16]

컨센서스에 근거한 치료지침도 ASA에 의한 프로스타글란딘 합성을 억제하면 이러한 상태가 악화될 수 있으므로 위궤양 이력이 있는 사람에게 항혈소판치료제(ASA)보다는 클로피도그렐의 사용을 권장하고 있다. 그러나 ASA 유도 궤양이 치유된 사람의 경우 ASA와 양성자펌프 억제제(PPI) esomeprazole을 투여받은 사람은 클로피도그렐을 투여한 사람보다 재발성 궤양 출혈 발생률이 낮았다.[17] 그러나 급성 관상동맥증후군에 따른 클로피도그렐과 함께 양성자-펌프 억제제가 있는 프로필락스는 불리한 심장 결과를 증가시킬 수 있으며, 이는 클로피도그렐을 활성 형태로 전환하는 데 필요한 CYP2C19의 억제 때문일 수 있다.[18][19][20] 유럽 의약국은 클로피도그렐과 양성자-펌프 억제제 사이의 상호 작용 가능성에 대해 공식 성명을 발표했다.[21] 그러나, 몇몇 심장전문가들은 이러한 경고의 기초가 되는 연구는 많은 한계를 가지고 있으며 클로피도그렐과 양성자-펌프 억제제 사이의 상호작용이 진짜인지 확실하지 않다고 우려의 목소리를 냈다.[22]

역효과

클로피도그렐 치료와 관련된 심각한 의약품 부작용은 다음과 같다.

CARE 임상시험에서 ST 상승이 없는 급성관상동맥증후군을 가진 사람들은 아스피린 플러스 클로피도그렐 또는 위약으로 치료받고 최대 1년간 추적 관찰했다. 다음과 같은 주요 출혈 비율이 관찰되었다.[5]

  • 모든 주요 출혈: Clopidogrel 3.7%, 위약 2.7%
  • 생명을 위협하는 출혈: 클로피도그렐 2.2%, 위약 1.8%
  • 출혈성 뇌졸중: 클로피도그렐 0.1%, 위약 0.1%

CAPRIEY 실험은 최근 뇌졸중이나 심장마비를 경험한 사람들을 대상으로 클로피도그렐 일요법을 1.6년간 아스피린 일요법과 비교했다. 이 실험에서는 다음과 같은 출혈 비율이 관찰되었다.[5]

  • 위장출혈: 클로피도그렐 2.0%, 아스피린 2.7%
  • 뇌내 출혈: 클로피도그렐 0.4%, 아스피린 0.5%

CAPRIE에서 가려움증은 아스피린보다 클로피도그렐에 더 자주 나타나는 유일한 부작용이었다. CREATE에서는 비파괴 부작용의 비율에 차이가 없었다.[5]

발진과 가려움증은 연구에서 흔치 않은 것으로 나타났다. 심각한 과민성 반응은 드물다.[25]

상호작용

클로피도그렐은 일반적으로 다른 약물과 상호작용할 가능성이 낮다. 아스피린, 헤파린, 혈중합성제 등 혈액 응고에 영향을 미치는 다른 약물과의 조합은 관련 상호작용을 보이지 않았다. Naproxen은 다른 비스테로이드성 항염증 약물의 경우와 마찬가지로, 위장 출혈의 가능성을 증가시켰다. 클로피도그렐이 세포모델에서 간효소 CYP2C19를 억제하면서 페니토인, 톨부타미드 등 이 효소에 의해 대사되는 약물의 혈장수치를 높일 수 있다는 이론이 나왔다. 임상 연구는 이 메커니즘이 실제적인 목적과는 무관하다는 것을 보여주었다.[25]

2009년 11월 미국 식품의약국(FDA)은 양성자-펌프 억제제인 '오메프라졸'이나 '에솜프라졸'을 사용하는 사람들에게 클로피도그렐을 주의해서 사용해야 한다고 발표했지만, 판토프라졸은 안전한 것으로 보인다.[26][27][28][29] 새로운 항혈소판제 Prasugrel은 (es)omeprazole과 최소한의 상호작용을 가지고 있으므로, 이러한 양성자-펌프 억제제를 복용하는 사람들에게 더 나은 항혈소판제(다른 금지가 존재하지 않는 경우)가 될 수 있다.[30]

약리학

작용기전

클로피도그렐은 프로드약으로, 처음에는 효소 CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6에 의해, 다음에는 CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A에 의해 두 단계로 활성화된다.[31] 그러면 활성 대사물은 구체적이고 불가역적으로 ADP 수용체의 P2Y12 하위 유형을 억제하며, 이는 혈소판의 활성화와 단백질 피브린에 의한 최종 교차 연계에 중요하다.[31] 혈소판 억제제는 경구 클로피도그렐을 한 번 투여한 후 2시간 후에 실증할 수 있지만 작용의 시작은 느리기 때문에 빠른 효과가 필요할 때 600 또는 300mg의 하중 선량을 투여한다.[32]

약동학 및 대사

활성화된 Clopidogrel(왼쪽 위): 첫 번째 단계는 관련 약물 프라수그렐의 활성화와는 달리 CYP2C19 효소에 의해 산화(주로) 매개되는 것이다. 하단에 있는 두 구조물은 서로의 자동자(tautomer)이며, 마지막 단계는 수력분해다. 활성대사물(오른쪽 위)은 더블 본드 C3–C16에 Z 구성을 가지며, 새로 비대칭 C4에 R 구성을 가질 수 있다.[33]

클로피도그렐(베이스) 75mg의 반복 경구 투여 후 혈소판 억제 효과가 없는 모화합물의 혈장 농도는 매우 낮고, 일반적으로 투약 후 2시간이 지나면 정량 한계치(0.258µg/l)를 밑돌게 된다.[medical citation needed]

클로피도그렐은 CYP2C19를 포함한 사이토크롬 P450 효소에 의해 간에서 활성화된다. 티오페인 링의 개방으로 인해 활성대사물의 화학구조는 입체화학적으로 관련이 있는 3개의 부위가 있어 총 8개의 이소머가 가능하다. 여기에는 C4의 스테레오센트(—SH thiol 그룹에 첨부), C3—C16의 더블 본드, C7의 오리지널 스테레오센트가 포함된다. 8개의 구조 중 오직 1개만이 활성 항혈소판제다. 이것은 다음 구성:C3—C16 이중 결합에 Z구성, C7,[33]에 그 독창적인 S구성하며, 비록 C4에서 stereocentre 직접 판단할 수 없을 정도로 티올기 너무 반응성은 관련 약물 prasugrel의 적극적인 대사 물질과 작업은 C4그룹의 R-configuration P2에 대해서 비판한다는 것을 시사하고 있다.Y12혈소판-폐색소 활동.[medical citation needed]

활성대사물은 약 0.5~1.0h의 소실 반감기를 가지고 있으며, 혈소판 ADP 수용체와 함께 이황화 다리를 형성하여 작용한다. CYP2C19의 변이성 항진증을 가진 환자는 고기능항진증 환자보다 사망하거나 합병증이 생길 확률이 1.5~3.5배 높다.[34][35][36]

C 라벨이 부착된 클로피도그렐을 사람에게 경구 투여한 후 약 50%, 투여 후 5일 동안 대변에 46%가 배설되었다.[37]

  • 식품의 효과: 식사와 함께 클로피도그렐 비황산염을 투여해도 주요 순환 대사물의 약동학에 의해 평가된 클로피도그렐의 생물학적 이용가능성은 유의하게 수정되지 않았다.
  • 흡수 및 분배: 클로피도그렐은 75밀리그램 클로피도그렐(베이스)의 반복 복용량을 경구 투여한 후 빠르게 흡수되며, 주 순환 대사물의 최고 혈장 수치(약 3mg/l)가 투여 후 약 1시간 후에 발생한다. 주 순환 대사물의 약동학은 클로피도그렐 50~150mg의 선량 범위에서 선형(선량에 비례하여 증가된 플라즈마 농도)이다. 클로피도그렐 관련 대사물의 소변 배설을 기준으로 흡수율이 50% 이상이다.

클로피도그렐과 주요 순환 대사물은 인간의 혈장 단백질(각각 98%, 94%)에 역방향으로 결합한다. 결합은 110 μg/ml 농도까지 체외에서 포화되지 않는다.

  • 대사 및 제거: 시험관내와 생체내에서는 클로피도그렐이 카르복실산 유도체로 빠른 가수분해를 겪는다. 혈장과 소변에서는 카르복실산 유도체의 글루쿠로니드도 관찰된다.

2010년 3월 미국 식품의약국(FDA)은 플라빅스(Plavix)[38][39]에 이 약이 신진대사를 할 수 없는 사람들에게 덜 효과적일 수 있다고 경고하는 상자 모양의 경고문을 추가했다.

약리유전학

CYP2C19는 항우울제, 바비투라테스, 양성자-펌프 억제제, 말라리아 및 항균제 등 임상적으로 유용한 많은 약물의 생물역성 형성을 촉진하는 중요한 약물 메타볼링 효소다. 클로피도그렐은 이 효소에 의해 대사되는 약물들 중 하나이다.[37]

미국 식품의약국(FDA)은 2010년 3월 플라빅스에 블랙박스 경고를 내려 환자의 최대 14%를 대표하는 CYP2C19 불량 대사제가 치료 실패 위험이 높고 검사가 가능하다는 사실을 환자와 의료 제공자가 인지하도록 했다.[38] 시토크롬 P-450 2C19(CYP2C19) 변형을 가진 환자들은 클로피도그렐의 활성 대사물 수준이 낮고 혈소판의 억제가 적으며 사망, 심장마비, 뇌졸중과 같은 주요 이상 심혈관계 사건에 대한 위험이 3.58배 더 크다. 그 위험은 CYP2C19 빈 대사물에서 가장 컸다.[40]

공개된 리뷰에 따르면 CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6, CYP1A2 유전자의 일부 돌연변이가 클로피도그렐 치료의 임상적 효과와 안전에 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 예를 들어 돌연변이 CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3 및 CYP2B6*5 알레르기가 있는 환자는 이들 사이에서 밝혀진 혈소판 억제 효능이 불량하여 클로피도그렐에 반응하지 않을 수 있다.[41]

마케팅 및 소송

플라빅스 한 상자

Plavix는 2009년에 66억 달러의 매출을 올리면서 거의 110개국에서 전세계에 판매되고 있다.[42] 2007년에는[43] 세계에서 두 번째로 많이 팔린 약으로, 2007년에는 여전히 20% 이상 성장하고 있었다. 2008년에는 미국 매출이 38억 달러였다.[44]

특허가 만료되기 전 클로피도그렐은 세계에서 두 번째로 잘 팔리는 약이었다. 2010년에, 그것은 전세계에서 90억 달러 이상의 매출을 올렸다.[45]

2006년 브리스톨 마이어스 스퀴브가 제기한 특허 침해 사건이 해결될 때까지 법원 명령이 추가 생산을 중단하기 전에 캐나다의 종합 제약사인 아포텍스에 의해 일반 클로피도그렐이 잠시 시판되었다.[46] 법원은 브리스톨 마이어스 스퀴브의 특허가 유효하다고 판결하고 2011년 11월까지 보호를 제공했다.[47] FDA는 클로피도그렐의 특허 보호를 6개월 연장해 2012년 5월 17일 만료되는 독점권을 부여했다.[48] FDA는 2012년 5월 17일 Plavix의 일반 버전을 승인했다.[49]

일반적인 클로피도그렐은 전세계 많은 회사들에 의해 많은 브랜드 이름으로 판매되고 있다.[2]

브랜드명 목록

3월 2017[업데이트]의 브랜드 Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit, Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, 카더, Cardogrel,을 포함했다.Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clentel, Clidorel, Clodel, Clodelib, Clodian, Clodil, Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrel, Clopidogrelum, Clopidomed, Clopidorex, Clopidosyn, Clopidoteg, Clopidowel, Clopidra, Clopidrax, Clopidrol, Clopigal, Clopigamma, Clopigrel, Clopilet, Clopimed, Clopimef, Clopimet, Clopinovo, Clopione, Clopiright, Clopirite, Clopirod, Clopisan, Clopistad, Clopistad, Clopitab, Clopithan, Clopitro, ClopiVale, Clopivas, Clopivaz, Clopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Copalex, Copegrel, Copidrel, Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diclop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Dogrel, Dogrel, Dopivix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Idiavix, Insigrel, Iscover, Iskimil, Kafidogran, Kaldera, Kardogrel, Karum, Kerberan, Keriten, Klepisal, Klogrel, Klopide, Klopidex, Klopidogrel, Klopik, Klopis, Kogrel, Krossiler, Larvin, Lodigrel, Lodovax, Lofradyk, Lopigalel, Lopirel, Lyvelsa, Maboclop, Medigrel, Miflexin, Mistro, Mogrel, Monel, Monogrel, Moytor, Myogrel, Nabratin, Nadenel, Nefazan, Niaclop, Nivenol, Noclog, Nofardom, Nogreg, Nogrel, Noklot, Norplat, Novigrel, Oddoral, Odrel, Olfovel, Opirel, Optigrel, Panagrel, Pedovex, Pegorel, Piax, Piclokare, Pidgrel, Pidogrel, Pidogul, Pidovix, Pigrel, Pingel, Placta, Pladel, Pladex, Pladogrel, Plagerine, Plagrel, Plagril, Plagrin, Plahasan, Plamed, Planor, PlaquEx, Plasiver, Plataca, Platarex, Platec, Platel, Platelex, Platexan, Platil, Platless, Platogrix, Platrel, Plavedamol, Plavicard, Plavictonal, Plavidosa, Plavigrel, Plavihex, Plavitor, Plavix, Plavocorin, Plavogrel, Plavos, Pleyar, Plogrel, Plvix, Pravidel, Pregrel, Provic, Psygrel, Q.O.L, Ravalgen, Replet, Respekt, Revlis, Ridlor, Roclas, Rozak, Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifree, Thrombo, Timiflo, Tingreks, Torpido, Triosal, Trogran, Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogrel, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt, and Zystol.[2]

2017[업데이트]의 아세틸 살리실산(아스피린)를 마약으로의 브랜드 이름 Anclog 게다가, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin 듀오, Clodrel 포르테, Clodrel 게다가, Clofre AS, Clognil 게다가, Clontas, Clopid-AS, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirin, Clopitab에 시판된다.-A, Clorel-A, Clouds, Combiplat, Coplavix, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoCover, DuoPlavin, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine-A, Plagrin Plus, Plavix Plus, Replet Plus, Stromix-A, and Thrombosprin.[2]

리서치

고양이에게 사용하다

클로피도그렐은 고양이의 혈소판 집적을 감소시키는 데에도 효과가 있는 것으로 밝혀져 고양이 대동맥 혈전증 예방에 그 사용이 주장되어 왔다.[50]

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • "Clopidogrel". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • 미국 특허 US4847265A "메틸 알파-5 (4,5,6,7-테트라하이드로 (3,2-c) 티에노 피리딜 (3,2-c)-아세틸 (2-클로로페닐)-아세틸 및 이를 함유한 의약품 성분"