p16

p16
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CDKN2A
Protein CDKN2A PDB 1a5e.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스CDKN2A, ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P164 PINK4
외부 IDOMIM : 600160 MGI : 104738 HomoloGene : 55430 GenCard : CDKN2A
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

1029

12578

앙상블

ENSG00000147889

ENSMUSG000044303

유니프로트

P42771
Q8N726

P51480
Q64364

RefSeq(mRNA)

NM_001040654
NM_009877

RefSeq(단백질)

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

장소(UCSC)Chr 9: 21.97 ~22 MbChr 4: 89.19 ~89.21 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
사이클린 의존성 키나제 억제제 2a p19Arf N-말단
PDB 1hn3 EBI.jpg
마우스 아르프종양억제단백질 n말단 37아미노산용액구조
식별자
기호.P19Arf_N
팜PF07392
인터프로IPR010868
SCOP21시간3분/SCOPe/SUPAM

p16(p16INK4a, 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A, CDKN2A, 다중 종양 억제제 1 및 기타 수많은 동의어)은 G1 단계에서 S 단계로 세포 주기의 진행을 느리게 하여 세포 분열을 느리게 하는 단백질로, 종양 억제제 역할을 한다.CDKN2A 유전자에 의해 암호화됩니다.이 유전자의 결실(복제 중에 DNA 배열의 일부가 누락됨)은 p16이 불충분하거나 기능하지 않게 되어 세포주기를 가속화하고 많은 종류의 [5][6][7]암을 일으킬 수 있다.

p16은 3급 자궁경부상피내신형성증(CIN)의 조직학적 진단 정밀도를 향상시키기 위한 바이오마커로 사용할 수 있다.p16은 흑색종, 구인두 편평세포암, 자궁경부암, 외음암 및 식도암의 예방에도 관여한다.

p16은 1993년에 발견되었다.148개의 아미노산과 16kDa의 분자량을 가진 단백질로 4개의 안키린 [8]반복으로 구성되어 있습니다.p16의 이름은 분자량에서 유래되었으며, 대체 이름 p16은INK4a 사이클린 의존성 키나아제 [8]CDK4를 억제하는 역할을 나타낸다.

명명법

p16은 다음 이름으로도 알려져 있습니다.

  • p16INK4A
  • p16Ink4
  • 사이클린 의존성 키나아제 억제제 2A(CDKN2A)
  • CDKN2
  • CDK 4 억제제
  • 다중 종양 억제기 1(MTS1)
  • TP16
  • ARF
  • MLM
  • P14

진

사람의 경우, p16은 9번 염색체에 위치한 CDKN2A 유전자에 의해 암호화된다(9p21.3).이 유전자는 첫 번째 엑손에서 다른 여러 개의 전사 변형을 생성한다.별개의 단백질을 코드하는 적어도 3개의 대체 스플라이스 변이체가 보고되었으며, 그 중 2개는 CDK4의 억제제로서 기능하는 것으로 알려진 구조적으로 관련된 아이소폼을 코드한다.나머지 전사체에는 유전자의 나머지 20kb 업스트림에 위치한 대체 엑손 1이 포함된다. 이 전사체에는 다른 변종의 [9]산물과 구조적으로 무관한 단백질을 지정하는 대체 오픈 판독 프레임(ARF)이 포함되어 있다.ARF 제품은 p53의 [10][11]분해에 관여하는 단백질인 MDM2와 상호작용하여 분리할 수 있으므로 종양억제단백질 p53의 안정제 역할을 한다.구조 및 기능상의 차이에도 불구하고 CDK 억제제 아이소폼과 이 유전자에 의해 코드된 ARF 생성물은 세포주기 G1 진행에서의 CDK4 및 p53의 조절역할을 통해 세포주기의 G1상을 제어하는데 공통의 기능을 공유한다.이 유전자는 다양한 종양에서 자주 변이되거나 삭제되며 중요한 종양 억제 [5]유전자로 알려져 있다.

유기체가 나이가 들면 p16의 발현이 증가하여 줄기세포의 [12]증식을 감소시킨다.줄기세포의 분열과 생산의 감소는 세포 노화와 관련된 위험을 증가시키면서 암을 예방한다.

기능.

p16은 사이클린 의존성 키나아제(CDK)의 억제제이다.G1단계에서 S단계로의 진행을 금지하여 세포주기를 늦춥니다.그렇지 않으면 CDK4/6은 사이클린 D를 결합하고 망막아세포종 단백질(pRB)을 인산화시키는 활성 단백질 복합체를 형성한다.일단 인산화되면 pRB는 전사인자 E2F1에서 분리된다.이것은 세포질의 결합 상태에서 E2F1을 해방시키고 핵으로 들어갈 수 있게 합니다.일단 핵에 들어가면, E2F1은 G1에서 [13][14]S기로의 이행에 필수적인 표적 유전자의 전사를 촉진한다.

이 경로는 종양 발생과 노화의 과정을 연결시켜 스펙트럼의 반대쪽 끝에 고정시킵니다.한편, p16 과메틸화, 돌연변이 또는 결실은 유전자의 하향 조절을 초래하고 세포 주기 진행의 조절 불량을 통해 암을 유발할 수 있다.반대로 활성산소종, DNA 손상 또는 노화를 통한 p16의 활성화는 조직에서 p16의 축적을 초래하고 세포의 [13]노화와 관련이 있다.

규정

p16의 조절은 복잡하고 프로모터 영역의 [13]메틸화 및 억제를 통한 후생유전학적 변형에 관여하는 여러 전사인자의 상호작용을 포함한다.

PRC1과 PRC2는 p16의 전사를 억제할 수 있는 메틸화 패턴을 실행하는 다양한 전사인자의 상호작용을 통해 p16의 발현을 수정하는 두 가지 단백질 복합체이다.이러한 경로는 세포 반응에서 활성화되어 [15][16]노화를 감소시킨다.

임상적 의의

발암에 대한 역할

CDKN2A 유전자의 결실 또는 기능 저하를 초래하는 돌연변이는 광범위한 암의 위험 증가와 관련이 있으며, [17][18]암세포주에서는 유전자의 변화가 자주 나타난다.예를 들어 다음과 같습니다.

췌장선암은 종종 CDKN2A [19][20][21]유전자의 돌연변이와 관련이 있다.

CDKN2A의 생식선 돌연변이 보균자는 흑색종의 높은 위험 외에도 췌장, 폐, 후두 및 구강 인두암의 위험도 증가시켰다.흡연은 이러한 비흑색종 [22]암에 대한 보균자의 감수성을 증가시킨다.

p16의 동형 접합 결실은 식도암과 위암 [23]세포주에서 자주 발견된다.

CDKN2A의 생식선 돌연변이는 피부암에 [24]걸리기 쉬운 증가와도 관련이 있다.

종양 억제 유전자의 과메틸화는 다양한 암과 관련이 있다.2013년 메타 분석 결과 식도암에서 p16 유전자의 DNA 메틸화 빈도가 증가했다.종양 분화의 정도가 증가함에 따라 p16 DNA 메틸화 빈도도 증가했다.

원발성 구강 편평상피암(OSCC) 조직 샘플은 p16의 프로모터 영역에 과메틸화를 보이는 경우가 많다.암세포는 p16 프로모터 영역의 CpG 섬에서 메틸화 축적이 유의미하게 증가했음을 보여준다.이러한 후생유전학적 변화는 두 가지 가능한 메커니즘을 통해 종양억제유전자 기능의 상실로 이어진다. 첫째, 메틸화는 유전자의 전사를 물리적으로 억제할 수 있고 둘째, 메틸화는 전사를 억제하는 전사인자의 획득으로 이어질 수 있다.두 가지 메커니즘 모두 동일한 최종 결과를 초래한다: p16 단백질 수치를 감소시키는 유전자 발현의 하향 조절.이 과정이 유전자 결실이나 [25][26][27][28][29][30]돌연변이의 대체 과정으로 작용하는 다양한 형태의 암 발생에 책임이 있다고 제안되어 왔다.

p16 양성성은 구인두 편평상피암에서 [31]양호한 예후를 보이는 것으로 나타났다.3기 및 4기 구강 인두암 환자를 대상으로 한 소급 시험 분석에서 HPV 상태를 평가한 결과, 3년 전체 생존율은 HPV 양성 하위군에서 82.4%(95% CI, 77.2~87.6), HPV 양성 하위군에서 57.1%(95% CI, 481~66.1)로 나타났다.각각 73.7%(95% CI, 67.7~79.8)와 43.4%(95% CI, 34.4~52.4)였다. p16 상태는 예측성이 매우 높기 때문에 AJCC 병기 시스템이 구인두 편평상피암군 [32]병기에 p16 상태를 포함하도록 개정되었다.

임상 사용

암종류 바이오마커

p16의 발현은 특정 종류의 암에 대한 예측 바이오마커로 사용된다.그 이유는 다른 종류의 암이 p16 발현에 다른 영향을 미칠 수 있기 때문입니다: p16을 과도하게 발현시키는 암은 보통 인간 유두종 바이러스에 의해 유발되는 반면, p16이 하향 조절되는 암은 보통 다른 원인이 있을 것입니다.구인두 편평상피암 환자의 경우 면역조직화학을 사용하여 p16 바이오마커의 존재를 검출하는 것이 질병 진행의 가장 강력한 지표로 나타났다.바이오마커의 존재는 암 특이적 생존(CSS), 무재발 생존(RFS), 위치추적 제어(LRC) 및 기타 측정에 의해 측정되는 보다 양호한 예후와 관련이 있다.p16의 과메틸화의 출현은 또한 전립선암의 잠재적 [33][34][35]예측 바이오마커로 평가되고 있다.

p16 물고기

표면 상피 중피 증식에서 FISH에 의해 검출된 p16 결실은 기저 침습성 [36]중피종을 예측할 수 있다.

p16 면역화학

p16의 강한 염색을 나타내는 고급 편평상피내 병변.

암의 예후를 검출·판단하기 위한 바이오마커로서의 p16의 강도에 대한 공감대가 높아지면서 p16 면역조직화학의 [13][33][37]중요성이 커지고 있다.

부인과 암

p16은 부인과 병리학에서 널리 사용되는 면역 조직 화학적 지표이다.여성 생식기의 편평세포암(SCC)에서 p16의 강하고 확산성 세포질 및 핵발현은 고위험 인간유두종바이러스(HPV) 감염 및 자궁경부 유래 종양과 강하게 관련된다.자궁경부 SCC의 대부분은 p16을 나타낸다.그러나 p16은 다른 종양과 몇 가지 정상 [38]인체 조직에서 발현될 수 있다.

방광 SCC

방광 SCC의 1/3 이상이 p16을 나타낸다.방광의 SCC는 성별에 관계없이 p16을 발현하며, p16 면역조직화학적 발현만으로는 자궁경부에서 발생하는 SCC와 [38]방광을 구별할 수 없다.

세포 노화에 대한 역할

p16 농도INK4a는 조직의 노화에 따라 극적으로 증가한다.p16INK4a는 노화와 관련된 베타-갈락토시다아제와 함께 세포 [39]노화의 바이오마커로 간주된다.따라서 p16INK4a는 신체 조직이 분자 [40]수준에서 얼마나 빨리 노화되는지를 측정하는 혈액 검사로 사용될 수 있다.특히, 여러 세포주에 대한 여러 치료로 유발된 세포 노화에 대한 최근 조사에서는 p16이 노화 표지의 [41]"핵심 시그니처"에 속하는 것으로 식별되지 않는다.

그것은 [42]생쥐의 노화 변화를 늦추기 위한 표적으로 사용되어 왔다.

신경발생에서의 역할

p16의 증가노화 중의 INK4a 발현은 심실하부로부터의 전구기능의 저하와 관련지어 후구로의 이동에 의한 생명 전체에 걸쳐 새로운 뉴런을 생성함으로써 후각신경생성을 [43]감소시킨다.p16 삭제INK4a는 다른 성인 신경유전자 틈새인 해마의 [43]치아회에서의 신경생성에 영향을 주지 않습니다.그러나 최근 p16은 다음과 같이 증명되었습니다.INK4a는 노화된 [44]치환의 줄기 세포와 전구 세포와 달리기를 포함한 강력한 전위유전 자극 후 고갈로부터 보호한다.사실 p16 삭제 후INK4a, 야생형 p16은 달리기를 통해 치아회 줄기세포가 크게 활성화된다.INK4a 치환 줄기세포는 [44]가동에 영향을 받지 않습니다.따라서 p16Ink4a는 노화 시 자가갱신 능력을 보유함으로써 자극 후 치아회 줄기세포를 유지하는 역할을 한다.치아의 회는 공간적 및 맥락적 기억 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 p16INK4a는 노화 중 인지 기능 유지에 관여한다.

검출

연구자들 Manuel Serrano, Gregory J. Hannon 그리고 David Beach는 1993년에 p16을 발견했고 그 단백질을 사이클린 의존성 키나제 억제제로 정확하게 특징지었다.

발암에 대한 역할

그 발견 이후, p16은 암 연구 분야에서 중요해졌다.유전자의 돌연변이나 결손이 인간 암세포주에 관여하는 것으로 관찰돼 발암에 관여하는 것으로 의심됐다.가족성 흑색종에서 p16 불활성화의 검출은 추가적인 증거를 제공했다. p16 결실, 돌연변이, 과메틸화 또는 과발현은 현재 다양한 암과 관련되어 있다.p16의 돌연변이가 운전자 돌연변이로 간주될 수 있는지 여부는 추가 [17]조사가 필요하다.

상호 작용

p16은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

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