콜레스테롤7알파하이드록실라아제
Cholesterol 7 alpha-hydroxylase| CYP7A1 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | CYP7A1, CP7A, CYP7, CYPVII, Cytochrome P450 가족 7 하위 가족 A 멤버 1 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 118455 MGI: 106091 HomoloGene: 30987 GeneCard: CYP7A1 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 8: 58.49 – 58.5Mb | Chr 4: 6.27 – 6.28Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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콜레스테롤 7 알파하이드록실라아제(Alpha-monoxygenase) 또는 시토크롬 P450 7A1(CYP7A1)은 인간에서 콜레스테롤 대사에 중요한 역할을 하는 CYP7A1 유전자에[5] 의해 암호화된 효소다.산화효소 등급에 속하는 시토크롬 P450 효소로 콜레스테롤을 7알파-히드록시콜레스테롤으로 변환해 담즙산합성의 첫 단계와 속도제한 단계다.
콜레스테롤 7-알파-하이드록실라아제(CYP7A1) 억제는 담즙산 생합성을 억제한다.[6]
진화
시퀀스 비교는 인간과 박테리아에서 확인된 사이토크롬 P450 사이에 큰 유사성을 나타냈으며, 슈퍼 패밀리 사이토크롬 P450은 약 30억년 전 공통의 조상 유전자에서 처음 유래했음을 시사했다.
슈퍼 패밀리 시토크롬 P450은 시토크롬 P450이 감소하고 일산화탄소에 결합할 때 가지고 있는 450nm 스펙트럼 피크 색소 때문에 1961년에 이름이 붙여졌다.1960년대 초에는 P450이 하나의 효소로 생각되었고, 1960년대 중반까지는 약물 및 스테로이드 신진대사와 연관되었다.[7]
그러나 효소계통의 막 관련성과 소수성 성질은 정화를 방해했고, 관련 단백질의 수는 정확히 계산할 수 없었다.1980년대 초 mRNA 정화의 진전으로 완전한 사이토크롬 P450(CYP) 단백질을 인코딩하는 최초의 cDNA를 분리할 수 있게 되었고, 이후 많은 복제 연구 결과 많은 다른 효소들이 발견되었다.[7]
분자생물학과 유전체학의 발전은 개별 P450 효소의 생화학적 특성화를 촉진하였다.
- 사이토크롬 P450은 많은 내생성 기질에 작용하여 산화성, 과산화성 및 환원성 변화를 광범위하게 다른 화학 구조의 작은 분자에 도입한다.현재까지 확인된 기질에는 포화지방산과 불포화지방산, 에코사노이드, 스테롤과 스테로이드, 담즙산, 비타민D3 유도체, 레티노이드, 우로포피린균 등이 포함된다.[7]
- 많은 사이토크롬 P450 효소는 약물, 환경 화학 물질과 오염 물질, 그리고 천연 식물 제품을 포함한 다양한 외생 화합물을 대사시킬 수 있다.[7]
- 외국 화학물질의 신진대사는 종종 자극성의 해독에 성공하지만, P450 효소의 작용은 또한 암, 선천적 결함, 그리고 다른 독성 효과의 위험을 증가시키는 독성 대사물을 발생시킬 수 있다.
- 많은 P450 효소의 발현은 기질 축적에 의해 유도되는 경우가 많다.
- 이러한 방식으로 한 P450 기질이 다른 기질 농도에 영향을 미치는 능력은 치료를 복잡하게 만드는 이른바 약물-마약 상호작용의 기초가 된다.[7]
분자구조
콜레스테롤 7 알파 히드록실라아제는 491개의 아미노산으로 구성되는데, 접힘으로 23개의 알파 나선형과 26개의 베타 시트를 형성한다.[8][9]
함수
콜레스테롤 7 알파하이드록실라아제는 시토크롬 P450헤메 효소로 분자 산소를 이용해 위치 7에서 콜레스테롤을 산화시킨다.산화효소다.CYP7A1은 소포체성 망막(ER)에 위치하며 담즙산의 합성 및 콜레스테롤 수치 조절에 중요하다.[8][10]
담즙산합성
콜레스테롤 7 알파하이드록실라아제는 고전적인 경로를 통해 콜레스테롤로부터 담즙산을 합성하는 속도의 제한효소로 7α-하이드록시콜레스테롤의 형성을 촉진한다.담즙산의 독특한 세제 성질은 소수성 영양소의 소화 및 장 흡수에 필수적이다.[8]
담즙산은 막파괴와 같은 강력한 독성 성질을 가지고 있으며 조직과 혈액에 축적되는 것을 제한하는 메커니즘의 범위가 넓다.간 내에 위치한 파네소이드 X 수용체(FXR)의 발견은 새로운 통찰력을 열었다.FXR의 담즙산 활성화는 CYP7A1의 발현을 억제하여 비 DNA 결합 단백질인 소형 이질화 파트너(SHP, NR0B2)의 발현을 상승시킨다.[8]
SHP가 풍부해지면 CYP7A1 전사에 필요한 필수 요소인 간수용체 호몰로컬(LRH)-1과 연관된다.나아가 CYP7A1 표현도 억제하는 「FXR/SHP 독립」 메커니즘이 있다.이 "FXR/SHP 독립적" 경로에는 담즙산과 간 대식세포의 상호작용이 수반되며, 마침내 사이토카인의 발현과 분비를 유도한다.종양 괴사 인자 알파와 인터루킨-1베타를 포함하는 염증성 사이토카인은 간 실질 세포에 작용하여 CYP7A1 유전자의 급속한 억제를 일으킨다.[8]
활동규정
CYP7A1의 규제는 합성을 포함한 몇 가지 수준에서 발생한다.담즙산, 스테로이드 호르몬, 염증성 사이토카인, 인슐린, 성장인자는 추진자의 5 5 업스트림 영역을 통해 CYP7A1 전사를 억제한다.[8]이 효소의 평균 수명은 2~3시간이다.활동은 인산화-탈인산화에 의해 조절될 수 있다.
CYP7A1은 콜레스테롤(특정, 옥시스테롤) 수치가 높을 때 핵수용체 LXR(간체 X 수용체)에 의해 상향 조절된다.[11]이 상향 조정의 효과는 담즙산의 생산을 증가시키고 간세포의 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것이다.
혈장 콜레스테롤 수치가 낮을 때 스테롤 규제 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 하향 조절된다.
담즙산은 최소 두 개의 다른 경로로 CYP7A1의 피드백 억제를 제공하며, 둘 다 파네소이드 X 수용체 FXR을 포함한다.[8]간에서 FXR에 묶인 담즙산은 LRH-1에 묶인 작은 이질적 파트너인 SHP를 유도하여 효소의 전사를 억제한다.장에서는 담즙산/FXR이 FGF15/19(종류에 따라 다름)의 생성을 자극하여 FGFR4를 통해 간에서 호르몬 역할을 한다.[8]
효소 메커니즘
특수성
효소의 한 가지 특징은 높은 특이성이다.그것들은 단일한 기질, 반응 또는 둘 다에 특정한데, 이는 효소가 기질 안에서 경험할 수 있는 모든 반응을 촉매할 수 있다는 것을 의미한다.
효소콜레스테롤 7 알파 히드록실라아제는 콜레스테롤을 콜레스테롤 7 알파 히드록실라아제로 바꾸는 반응을 촉진시켜 그 분자를 감소시키고 산화시킨다.[8][12]
대화형 경로 지도
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- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다."Statin_Pathway_WP430".
임상적 유의성
이 효소의 결핍은 콜레스테롤 담석의 가능성을 증가시킬 것이다.[13]
생쥐의 고전적인 담즙산 합성으로부터 CYP7A1이 붕괴되면 산후 사망이 증가하거나 혈청 콜레스테롤이 증가하여 온화한 표현형으로 이어진다.[11]후자는 CYP7A1 돌연변이가 혈장 저밀도 지단백질, 간 콜레스테롤 함량, 담즙산 배설 부족 등과 연관되어 있는 경우와 유사하다.플라즈마 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)과 관상동맥질환(CAD) 위험 간에도 시너지가 있다.[11]포도당 신호는 히스톤 아세틸화 상태의 후생유전학적 조절에 의해 CYP7A1 유전자 전사를 유도하기도 한다.담즙산 합성의 포도당 유도는 정상 및 당뇨병 조건에서 포도당, 지질 및 에너지 동점선의 대사 제어에 중요한 영향을 미친다.[14]CYP7A1-rs3808607 및 아폴리포프로테인 E(APOE) 이소폼은 식물 스테롤 소비에 대응하여 순환 LDL 콜레스테롤의 감소 정도와 관련이 있으며, 식물 스테롤 섭취에 따라 최대 LDL 콜레스테롤 저하를 유도하는 개인을 식별하는 잠재적 예측 유전자 표지가 될 수 있다.[15]CYP7A1의 유전적 변화는 그 발현에 영향을 미치기 때문에 담석병과 담석암의 위험에 영향을 미칠 수 있다.[16]
섬유산염 약물 등급의 많은 지질하강 효과 중 하나는 이 효소의 전사 억제를 통해 매개된다.[17]이러한 억제는 신체의 유일한 콜레스테롤 배설 경로인 담즙의 콜레스테롤을 증가시킨다.이것은 또한 콜레스테롤 담석 형성의 위험을 증가시킨다.
CYP7A1의 억제는 케토코나졸과 관련된 간독성에 관련되거나 책임이 있는 것으로 생각된다.[18]케토코나졸, 레보케토코나졸의 레보코나졸의 레보코나졸의 레보코나졸의 레보코나졸은 이 효소의 억제 효력이 12배 감소된 것으로 보이며, 독성이 감소되고 허용성과 안전성이 개선된 케토코나졸의 대체물로 특정 적응증(예: 쿠싱증후군)을 위해 개발 중에 있다.[18]
참고 항목
참조
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외부 링크
- 미국 국립 의학 도서관의 콜레스테롤+7-알파-하이드록실라아제(MesH)
- PDBe-KB에서 UniProt: P22680(Cytochrome P450 7A1)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.
