에테플리르센
Eteplirsen | |
| 임상자료 | |
|---|---|
| 상명 | 엑손디스 51 |
| 기타 이름 | AVI-4658 |
| 라이센스 데이터 | |
| 경로: 행정 | 정맥 주입 |
| 마약류 | 항이센스 올리고뉴클레오티드 |
| ATC 코드 | |
| 법적현황 | |
| 법적현황 |
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| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| 드러그뱅크 | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 케그 | |
| 켐벨 | |
| 화학 및 물리적 데이터 | |
| 공식 | C364H569N177O122P30 |
| 어금질량 | 10305.886 g·19986−1 |
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에테플리르센(Eteplirsen, 브랜드명 Exondys 51)은 특정 돌연변이에 의해 유발되는 일부 종류의 듀첸 근위축증(DMD)을 치료하기 위한 약이다.에테플리르센은 특정 돌연변이만을 대상으로 하며 DMD 사례의 약 14%를 치료하는데 사용될 수 있다.[1][2]에테플리르센은 항진료법의 일종이다.
에테플리르센은 스티브 윌튼, 수 플레처, 웨스턴 오스트레일리아 대학의 동료들이 개발하고 사렙타 테라퓨틱스가 상용화했다.[3]두 명의 FDA 심사 위원들이 항의로 사임하는 동안 이 약의 효능을 둘러싼 논란 끝에, eteplirsen은 2016년 말 미국 식품의약국으로부터 가속화된 승인을 받았다.[4][5]유럽 의약품청(EMA)의 인간 사용을 위한 의약품 위원회(CHMP)는 eteplirsen의 사용을 승인하기를 거부했다.[6]
역효과
구토, 압통, 절개, 관절염, 발진, 카테터 부위 통증, 상부 호흡기 감염 등 임상시험에서 에테플리센을 받은 사람의 최소 10%에서 다음과 같은 부작용들이 관찰되었다.[7]
작용기전
는 DMD 유전자의 변이가 DMD mRNA변화 뒤 케네 근 이영양증 원인 있도록 기능dystrophin 단백질, 보통 만약 기지의 적절한 번호로 엑손은 돌연변이 근처에 defe을 제거하여에 있mRNA.[표창 필요한]에는 이른 정류장 암호를 소개해 놓은 터무니 없는 돌연변이 때문에 더 이상 코드ctive가 엑손은니wnstream reading frame을 교정할 수 있고 부분적으로 기능하는 dystropin의 생산을 복원할 수 있다.[citation needed]이것은 DMD를 위한 스키핑 올리고를 설계하는데 사용되는 일반적인 전략이다. 디스트로핀 대본의 가장 긴 스플라이스 형태로 기록된 79개의 엑소가 있기 때문에 DMD를 가진 사람들의 모집단에 존재하는 돌연변이의 범위를 다루기 위해 많은 다른 올리고들이 필요하다.[citation needed]
에테플리르센은 디스트로핀 RNA 성분의 사전 mRNA 스플라이싱 시 exon 51의 분리를 유발하는 모르폴리노 항산소 과점체다.exon 51을 건너뛰면 dystropin의 다운스트림 판독 프레임이 변경된다;[8] 건강한 사람에게 eteplirsen을 주면 dystropin mRNA가 생성될 것이다. 기능적인 dystropin 단백질을 코드화하지 않지만, 특별한 터무니없는 돌연변이를 가진 DMD 환자들의 경우, eteplirsen을 주면 dyropin mRNA의 판독 프레임을 복원할 수 있다.기능적 생산에 있어 ([9]치료적으로 건너뛴 엑손뿐만 아니라 환자의 원래 결함으로 구성된 내부 삭제를 통해 수정되었더라도) 디스트로핀.에테플리르센은 DMD의 전신 치료를 위해 정맥주사로 투여된다.
엑손 스킵은 dystropin pre-mRNA의 exon 51에 선택적으로 결합하는 전하중립 인광다이아미드산모폴리노 올리고머(PMO)인 eteplirsen에 의해 유도되어 판독 프레임의 위상을 회복하고 기능적인 생산을 가능케 하지만 내부적으로 편집된 dystrophin을 가능하게 한다.[10]PMO의 무충전 특성은 생물학적 저하에 내성을 갖게 하는데 도움을 준다.[11]에테플리르센이 생산한 이 변형 디스트로핀 단백질은 베커 근육 디스트로피증과 마찬가지로 덜 심각한 형태의 디스트로피노병증을 유발할 수 있다.에테플리르센의 제안된 행동 메커니즘은 디스트로핀 프리 mRNA에 바인딩하고 RNA의 엑손 스플라이싱을 변경하여 보다 전신 디스트로핀이 만들어지도록 하는 것이다.비정상적이지만 잠재적으로 기능하는 디스트로핀 단백질의 양을 증가시킴으로써 DMD의 진행을 늦추거나 방지하는 것이 목표다.[10][12]
올리고와 표적의 자연과 순서
에테플리르센은 모폴리노 인산도아미다메이트 항산화 과점체이다.
CTCCAACATCAGGAGAGGGGCATTCTAG(시퀀스 소스:미국 FDA ETEPLIRSEN 브리핑 문서 NDA 206488[10]))
30미터,
20% G,
43% CG,
예측 Tm: 10μM 올리고에서 88.9°C.
올리고는 CTAGAAAATGCCATCTCCTCATGTGTGGAG를 보완
DMD-001 Exon 51, Ensembl.org의 ENST00000357033.8, RNA 표적 사이트 표시.대상 부위가 엑손 안에 있다는 점을 감안할 때 이는 외이식 스플라이스 엔핸서 단백질의 결합을 차단하여 스플라이스 조절을 방해함으로써 스플라이싱을 변화시킬 가능성이 높다.CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCT CCAAA[CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG]GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACC GGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTTGATCAAGTTATAAAATCACAGA GGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG
약동학
한 번 또는 여러 번 정맥 주사를 맞은 후, 대부분의 약물 제거는 정맥 투여 후 24시간 이내에 일어났다.에테플리르센의 반감기는 3~4시간이었다.[7]
역사
2015년 8월 미국 식품의약국(FDA)에 eteplirsen에 대한 신약응용프로그램(NDA)과 이와 유사한 약품용 복사기가 제출되었다.[13]이들에 대한 처방약사용료법(PDUFA) 목표일은 드라시에겐 2015년 12월 27일, 에테플리르센은 2016년 2월 26일이었다.FDA가 drisaperen을 거부한 후, 식약청은 eteplirsen에 대한 검토를 위해 3개월의 시간 연장을 발표했다.FDA 패널의 결정은 FDA 직원들과 패널들이 사렙타와 환자 단체들이 사용하는 것보다 더 엄격한 증거 기준을 사용했기 때문에 논란이 되었다.FDA 위원회는 법률에 의해 "실질적인 증거"의 실효성 기준을 적용하도록 요구되었다고 말했다.이것은 일상 생활에서 기능하는 능력과 같은 의미 있는 임상 결과의 효과를 보여주는 무작위적이고 통제된 실험을 필요로 했다.사렙타와 환자 단체들은 역사적 통제, 개인적 증언, 그리고 체내에 변화된 디스트로핀의 존재의 표준을 사용하기를 원했다.2016년 4월 25일 자문위원회 패널은 승인에 반대표를 던졌다.[14]그러나 2016년 6월 FDA는 에테플리르센의 디스트로핀 생산 결과 확인을 위해 사렙타에 추가 자료를 요청했다.자넷 우드콕 FDA 약물평가연구센터 소장이 심사위원단을 재적격했고 로버트 캘리프 FDA 커미셔너는 그녀의 결정을 보류했다.에테르플리르센은 2016년 9월 19일 가속 승인을 받았다.[15]
유럽 의약국은 2018년 이 분자를 검토했고 승인을 거부했다.[6][16]
에테플리르센의 승인에 따라 비슷한 종류의 다른 두 가지 약인 골로디르센과 빌톨라르센은 FDA로부터 53번의 줄넘기를[17][18] 할 수 있는 다이스트로핀 유전자의 확인된 돌연변이를 가진 사람들과 45번의 줄넘기를 할 수 있는 캐시머슨에 대한 치료를 위한 잠정 승인을 받았다.[19]
사회와 문화
경제학
에테플리르센의 미국 정가는 연간 30만 달러다.임상 및 경제 리뷰 연구소는 1년 품질 조정 수명(QALY)의 비용이 미화 15만 달러와 같을 때 이 약물은 정가에서 비용 효과적이지 않다는 것을 발견했다.[20]
참조
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Eteplirsen is applicable for approximately 14% of patients with DMDmutations
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- ^ "FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy". Press Announcements. U.S. Food & Drug Administration. September 19, 2016. Retrieved September 19, 2016.
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- ^ Pollack, Andrew (2016-04-25). "Advisers to F.D.A. Vote Against Duchenne Muscular Dystrophy Drug". The New York Times.
- ^ 칼럼: 환자 로비를 달래기 위해, FDA가 효과가 없는 30만 달러의 약품을 승인했는가?2016년 10월 28일 로스앤젤레스 타임즈 마이클 힐츠익
- ^ "Going Its Own Way, European Regulators Reject Sarepta's Exondys 51 for DMD". BioSpace. Retrieved 2019-12-14.
- ^ Anwar S, Yokota T (August 2020). "Golodirsen for Duchenne muscular dystrophy". Drugs of Today. 56 (8): 491–504. doi:10.1358/dot.2020.56.8.3159186. PMID 33025945. S2CID 222183389.
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- ^ "FDA Approves Targeted Treatment for Rare Duchenne Muscular Dystrophy Mutation". Food and Drug Administration. 25 February 2021.
- ^ "ICER sees current DMD therapies as too pricey, but notes data limitations". BioPharma Dive. Retrieved 2019-12-14.
외부 링크
- "Eteplirsen". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
