조직공학

Tissue engineering
조직 공학 분야에서 지난 10년 동안, 새로운 세포 소스, 공학 재료 및 조직 구조 기술은 생체 조직을 더 잘 복원, 유지, 개선 또는 대체하는 공학 조직을 제공해 왔습니다.

조직 공학은 세포, 공학, 재료 방법 및 적절한 생화학 및 물리화학 인자의 조합을 사용하여 다양한 유형의 생체 조직을 복원, 유지, 개선 또는 교체하는 생물의학 공학 분야입니다.조직 공학은 종종 의료 목적으로 새로운 생존 가능한 조직을 형성하기 위해 조직 발판에 배치된 세포를 사용하는 것을 포함하지만 세포와 조직 발판을 포함하는 애플리케이션에 국한되지 않는다.한때 바이오소재의 하위 분야로 분류되기도 했지만 범위와 중요성이 커지면서 독자적인 분야로 간주될 수 있다.

조직 공학이란 무엇이며 어떻게 작동하는가

조직 공학에 대한 대부분의 정의는 광범위한 용도를 포함하지만, 실제로는 이 용어가 조직의 일부 또는 전체(골격,[1] 연골, 혈관, 방광, 피부, 근육 등)를 수리 또는 교체하는 용도와 밀접하게 관련되어 있다.종종, 관련된 조직들은 적절한 기능을 하기 위해 특정한 기계적, 구조적 특성을 필요로 한다.이 용어는 인공적으로 생성된 지지 시스템(: 인공 췌장 또는 바이오 인공 간) 내의 세포를 사용하여 특정 생화학 기능을 수행하려는 노력에도 적용되었다.재생의학이라는 용어는 종종 조직 공학과 동의어로 사용되지만 재생의학과 관련된 사람들은 조직을 생산하기 위해 줄기세포전구 세포를 사용하는 것에 더 중점을 둔다.

개요

알시안 블루로 착색된 다양한 산소 장력의 C3H-10T1/2 세포 미세 질량 배양

Langer[2] Vanti가 [3]언급한 조직공학의 공통적인 정의는 "[생물조직] 기능 또는 전체 [4]장기를 복원, 유지 또는 개선하는 생물학적 대체물의 개발에 공학 및 생명과학의 원리를 적용하는 학문 간 분야"이다.또한 Langer와 Embanti는 조직 공학에는 세포, 조직 유도 물질, 세포 + 매트릭스 접근법(흔히 비계라고 함)의 세 가지 주요 유형이 있다고 말합니다.조직 공학은 또한 "조직 성장의 원리를 이해하고 이를 임상 사용을 위한 기능적 대체 조직을 생산하기 위해 적용하는 것"[5]으로 정의되어 왔다.더 나아가 "조직공학의 근본적인 가정은 시스템의 자연생물학을 사용함으로써 조직기능의 대체, 수리, 유지 또는 향상을 목표로 하는 치료전략을 개발하는 데 더 큰 성공을 거둘 수 있다는 것이다"[5]라고 말한다.

조직 공학 분야의 발전은 조직 대체 부품과 구현 전략의 새로운 세트를 만들어냈습니다.생체재료, 줄기세포, 성장과 분화인자, 생체모방환경의 과학적 진보는 실험실에서 공학적 세포외 매트릭스("scaffolds", 세포 및 생물학적으로 활성화된 분자의 조합으로부터 기존 조직을 제작하거나 개선할 수 있는 독특한 기회를 만들어냈다.현재 조직 공학이 직면한 주요 과제 중 하나는 이식을 위해 [6]실험실에서 배양된 조직에서의 보다 복잡한 기능성, 생체역학적 안정성 및 혈관화의 필요성이다.

어원학

이 용어의 역사적 기원은 지난 수십 년 동안 그 단어의 정의가 바뀌었기 때문에 불분명하다.이 용어는 1984년 장기 이식된 인공 안과 [7]보철물의 표면에 내피와 같은 막의 구성을 설명한 출판물에서 처음 등장했습니다.

오늘날 인식되고 있는 이 용어의 현대적 사용은 1985년 엔지니어링 연구 센터의 연구원, 생리학자 및 생물 공학자인 Y.C Fung에 의해 처음 사용되었습니다.그는 조직(세포와 장기 사이의 근본적인 관계에 관한 것)과 공학(해당 조직의 변형 분야와 관련된 것)의 결합을 제안했다.이 용어는 [7]1987년에 공식적으로 채택되었다.

역사

고대(17세기 이전)

인체 조직의 내부 작용에 대한 기본적인 이해는 대부분의 예상보다 더 오래 전으로 거슬러 올라갈 수 있다.신석기 시대에는 상처를 봉합하고 치유하는 데 봉합이 사용되었습니다.나중에, 고대 이집트와 같은 사회는 아마포 봉합과 같은 상처를 봉합하기 위한 더 좋은 재료를 개발했다.기원전 2500년경 고대 인도에서 피부 이식술은 엉덩이의 피부를 잘라 귀, 코, 입술의 상처 부위에 봉합하여 개발되었습니다.고대 이집트인들은 종종 시체에서 살아있는 사람에게 피부를 이식했고 심지어 항생제의 한 종류로 꿀을 사용하고 감염을 막기 위한 보호막으로 기름기를 사용하려고 시도했다.서기 1, 2세기에 갈로롬인들은 연철 임플란트를 개발했고 고대 마야인들은 치과 임플란트를 발견할 수 있었다.

계몽주의 (17세기-19세기)

이 고대 사회들은 시대를 훨씬 앞서가는 기술을 개발했지만, 이러한 절차에 대해 신체가 어떻게 반응하는지에 대한 기계적 이해는 여전히 부족했다.이 기계적 접근은 르네 데카르트가 개척한 과학의 경험적 방법의 개발과 함께 이루어졌다.아이작 뉴턴 경은 신체를 "물리 화학 기계"라고 묘사하기 시작했고 질병은 기계의 고장이라고 가정했다.17세기에 로버트 후크는 이 세포를 발견했고 베네딕트 드 스피노자의 편지는 신체의 동적 과정 사이의 항상성에 대한 아이디어를 제시했습니다.18세기에 아브라함 떨리(Abraham Swibey)에 의해 수행한 히드라 실험은 세포의 재생 능력을 탐구하기 시작했다.19세기 동안, 서로 다른 금속들이 어떻게 신체와 반응하는지에 대한 더 나은 봉합술의 개발로 이어졌고 뼈 고정에서 나사 및 판 이식술로 전환되었다.또한 세포-환경 상호작용과 세포 증식이 조직 재생에 필수적이라는 가설은 1800년대 중반에 처음 제기되었다.

근대(20~21세기)

시간이 지나고 기술이 발전함에 따라 연구자들이 연구에서 취하는 접근법에 변화가 끊임없이 필요하다.조직 공학은 수세기에 걸쳐 계속 발전해 왔다.처음에 사람들은 인간이나 동물의 사체를 직접 보고 사용하곤 했다.이제, 조직 기술자들은 미세조립과 토종 조직 세포/줄기 세포와 함께 3차원 바이오프린팅과 같은 현대 기술을 사용하여 체내의 많은 조직을 다시 만들 수 있는 능력을 가지고 있다.이러한 발전은 연구자들이 훨씬 더 효율적인 방법으로 새로운 조직을 만들 수 있게 해 주었다.예를 들어, 이러한 기술은 더 나은 생체 적합성, 감소된 면역 반응, 세포 통합 및 수명을 가능하게 하는 더 많은 개인화를 가능하게 합니다.지난 10년간 미세조립과 바이오프린팅이 계속 발전해 왔기 때문에, 이러한 기술은 계속 진화할 것이 틀림없다.

1960년 윅터렐과 림은 콘택트렌즈 제작에 사용하는 생물의학용 하이드로겔에 대한 실험을 최초로 발표했다.이후 20년 동안 이 분야에서의 작업은 천천히 발전했지만, 나중에 하이드로겔이 약품 전달을 위해 용도 변경되면서 관심을 끌게 되었다.1984년 찰스 헐은 Hewlett-Packard 잉크젯 프린터를 2-D로 세포를 증착할 수 있는 장치로 변환하여 바이오프린팅을 개발했습니다.3차원(3D) 프린팅은 적층 제조의 한 유형으로, 그 이후 높은 정밀도와 효율성으로 인해 의료 공학에서 다양한 응용 분야를 발견하게 되었습니다.생물학자 제임스 톰슨이 1998년 인간줄기세포주를 처음 개발한 데 이어 1999년 실험실에서 배양한 내부 장기를 이식하고 2003년 미주리대학이 스캐폴드 없이 구상체를 제작하면서 3D 바이오프린팅은 의학 분야에서 보다 관례적으로 쓰이게 됐다.그 어느 때보다도 큰 필드입니다.지금까지 과학자들은 인체의 기능에 대한 실질적인 통찰력을 제공하는 작은 유기체와 장기를 칩으로 인쇄할 수 있었다.제약회사들은 동물 연구를 진행하기 전에 약물을 테스트하기 위해 이 모델들을 사용하고 있다.하지만, 완전히 기능하고 구조적으로 유사한 오르간은 아직 인쇄되지 않았다.보도에 따르면, 유타 대학의 한 팀은 귀를 인쇄했고, 그들의 귀가 부분적으로 발달한 장애를 가지고 태어난 아이들에게 그 귀를 성공적으로 이식했다고 한다.

오늘날 하이드로겔은 세포의 자연 ECM을 모방하는 동시에 3-D 구조를 유지할 수 있는 강력한 기계적 특성을 포함하고 있기 때문에 3-D 바이오 프린팅에 선호되는 바이오 잉크로 여겨지고 있습니다.또한 하이드로겔은 3-D 바이오프린팅과 연계하여 새로운 조직이나 장기를 형성할 수 있는 다양한 발판을 만들 수 있습니다. 3-D프린트 조직은 여전히 혈관 구조를 추가하는 등 많은 과제에 직면해 있습니다.한편, 조직의 3D 프린팅은 인체에 대한 이해를 확실히 향상시켜 기초 연구와 임상 연구를 가속화할 것입니다.

발판을 이용한 인간의 귀 재생

Langer와 Embanti가 [4]정의한 조직 엔지니어링의 예는 다음 세 가지 범주 중 하나 이상으로 분류됩니다."단순한 세포", "세포와 골격", 또는 "유전자적 요인"입니다.

  • 체외육:체외 배양된 식용 인공 동물 근육 조직.
  • 생체 인공 간 장치, "임시 간", 체외 간 보조 장치(ELAD):중공사 생물반응기의 인간 간세포세포주(C3A주)는 급성 간부전 증례에 대해 간의 기능을 모방할 수 있다.완전한 능력의 ELAD는 일시적으로 개인의 간으로 기능할 것이고, 따라서 이식을 피하고 그들 자신의 간의 재생을 가능하게 할 것이다.
  • 인공 췌장:연구는 특히 당뇨병의 경우, 몸의 혈당을 조절하기 위해 섬 세포를 사용하는 것을 포함한다.생화학적 인자는 인간 만능줄기세포가 인슐린을 생산하는 섬세포에 있는 베타세포와 유사하게 기능하는 세포를 분화(변화)시키는 데 사용될 수 있다.
  • 인공 방광: Anthony[8] Atala(Wake Forest University)는 장기 [9]실험의 일환으로 방광 모양의 골격에 씨앗을 뿌린 배양 세포로 구성된 인공 방광을 약 20개의 인간 실험 대상 중 7개에 성공적으로 이식했다.
  • 연골: 실험실에서 배양된 연골은 비계 에서 배양되어 환자의 [10]무릎을 치료하기 위한 자가 이식으로 성공적으로 사용되었습니다.
  • 비계 없는 연골:외인성 비계 재료를 사용하지 않고 생성된 연골.이 방법론에서 구조 내의 모든 물질은 [11]세포에 의해 직접 생성된 세포이다.
  • 생체 인공 심장: Doris Taylor의 연구실은 세포 제거된 쥐 심장을 재분열하여 생체 적합성 쥐 심장을 만들었습니다.이 골격과 세포는 생물반응기에 넣어졌고, 그곳에서 성숙하여 부분적으로 또는 완전히 이식 가능한 [12]장기가 되었다.그 작품은 "사기"라고 불렸다.실험실은 먼저 쥐의 심장에서 세포를 떼어낸 후 쥐의 줄기세포를 탈세포화된 쥐의 [13]심장에 주입했다.
  • 조직공학적 혈관:[14] 실험실에서 배양되어 면역반응을 유발하지 않고 손상된 혈관을 복구하는 데 사용될 수 있는 혈관입니다.
  • 전장 [15]화상 복구용 바이오 프린트 구조의 경우처럼 하이드로겔에 내장된 인간의 피부 세포로 구성된 인공 피부.
  • 인공 골수: 체외 배양된 골수는 조직 [16]공학에 "정당한 세포" 접근법 역할을 합니다.
  • 조직 공학적 뼈:구조 매트릭스는 티타늄 등의 금속, 다양한 분해 속도의 폴리머 또는 특정 유형의 [17]세라믹으로 구성될 수 있다.재료는 종종 골아세포를 모집하여 를 변형하고 생물학적 [18]기능을 되돌리는 데 도움을 주기 위해 선택됩니다.다양한 유형의 세포를 매트릭스에 직접 추가하여 프로세스를 [17]가속화할 수 있습니다.
  • 실험실에서 자란 음경:토끼 음경의 탈세포화된 발판은 평활근과 내피세포로 수세포화 되었다.그 후 이 장기는 살아있는 토끼에게 이식되었고 생식기 [19]외상에 대한 치료로서의 가능성을 제시하면서 토종 장기와 비슷한 기능을 했다.
  • 구강점막조직공학은 세포와 발판접근법을 사용하여 구강점막의 3차원 구조와 기능을 복제합니다.

구성 요소로서의 셀

배양 내 착색 세포

세포는 조직 공학 접근법의 성공을 위한 주요 구성요소 중 하나이다.조직 공학에서는 세포를 새로운 조직의 생성/교체를 위한 전략으로 사용합니다.예를 들어 피부 복구 또는 [20]갱신을 위해 사용되는 섬유아세포, 연골 복구에 사용되는 연골세포(MACI-FDA 승인 제품), 간 지지 시스템에 사용되는 간세포가 포함된다.

세포는 단독으로 사용하거나 조직 엔지니어링 애플리케이션을 위한 지지 매트릭스와 함께 사용할 수 있습니다.세포 성장, 분화 및 기존 조직과의 통합을 촉진하기 위한 적절한 환경은 세포 기반 [21]구성 요소에서 중요한 요소이다.이러한 세포 과정의 조작은 새로운 조직의 개발을 위한 대체 수단을 만든다(예: 체세포의 재프로그래밍, 혈관 형성).

격리

셀 분리 기술은 셀 소스에 따라 달라집니다.원심분리 및 무페레시스는 생체유체(예: 혈액)에서 세포를 추출하는 데 사용되는 기술이다.반면, 일반적으로 세포외 매트릭스(ECM)를 제거하기 위해 효소를 사용하는 소화 과정은 조직/오르간에서 세포를 추출하는 원심분리 또는 무페레시스 기술 이전에 필요합니다.트립신과 콜라게나제는 조직 소화에 가장 많이 사용되는 효소이다.트립신은 온도에 의존하지만 콜라게나아제는 온도의 변화에 덜 민감합니다.

셀 소스

1차 세포는 숙주 조직으로부터 직접 분리된 세포이다.이 세포들은 유전자, 후생유전자 또는 발달상의 변화 없이 세포행동의 전 생체모형을 제공하므로 다른 [22]방법에서 파생된 세포보다 생체내 조건의 가까운 복제를 만든다.그러나 이러한 제약은 또한 그들을 공부하는 것을 어렵게 할 수 있다.이것들은 성숙한 세포로, 종종 말단적으로 분화되는데, 이는 많은 세포 유형에서 증식이 어렵거나 불가능하다는 것을 의미합니다.또한 이러한 세포들이 존재하는 미세 환경은 고도로 전문화되어 있기 때문에 종종 이러한 조건의 복제를 [23]어렵게 합니다.

2차 세포 1차 배양세포의 일부를 새로운 저장소/용기로 이동시켜 계속 배양한다.1차 배양액에서 배지를 제거하고 전이를 희망하는 세포를 얻은 후 새로운 [citation needed]배지를 가진 새로운 배지에서 배양한다.2차 세포 배양은 세포가 성장하는데 필요한 공간과 영양소를 모두 가질 수 있도록 하기 위해 유용하다.2차 배양은 1차 배양에서 찾을 수 있는 것보다 더 많은 양의 세포를 필요로 하는 시나리오에서 가장 두드러지게 사용됩니다.2차 세포는 1차 세포(위 참조)의 제약을 공유하지만 새 혈관으로 옮길 때 오염 위험이 증가합니다.

세포의 유전자 분류

자동 로그인:기증자와 이식자는 같은 개인이다.세포는 수확, 배양 또는 저장되고 숙주에 재도입된다.숙주 자신의 세포가 재도입된 결과 항원반응이 유도되지 않는다.인체의 면역체계는 이 재이식된 세포를 자신의 것으로 인식하고 공격 대상으로 삼지 않는다.숙주 세포 건강과 기증자 부위의 이환율에 대한 자가 세포 의존은 이들의 사용을 저해할 수 있다.지방 유래 및 골수 유래 간엽 줄기세포는 일반적으로 자연에서 자생하며 골격 조직을 복구하는 것을 돕는 것에서부터 당뇨병 [24][25][26][27]환자의 베타 세포를 보충하는 것까지 무수히 많은 방법으로 사용될 수 있습니다.

알로제닉: 세포는 기증자와 같은 종의 기증자의 몸에서 얻습니다.시험관내 연구(즉, 인간 뇌조직 키메라 발달[28])를 위해 인간 세포를 사용하는 것에는 윤리적 제약이 있지만, 인간 포피에서 피부 섬유아세포를 사용하는 것은 면역학적으로 안전하고 따라서 피부의 알로겐 조직 공학에 실행 가능한 선택임을 보여준다.

Xenogenic:이 세포들은 수용자로부터 다른 종으로부터 분리된 세포들이다.이종 조직 이용의 주목할 만한 예는 동물 세포를 통한 심혈관 이식물 건설이다.키메라 인간-동물 농사는 [29]동물에게 인간의 장기를 이식함으로써 향상된 의식의 가능성에 대한 윤리적 우려를 제기한다.

신게네틱 또는 등각성:이 세포들은 동일한 유전자 코드에서 태어난 세포들을 묘사한다.이는 자가 세포주와 유사한 면역학적 이점을 제공합니다(위 [30]참조).자가세포는 공생세포로 간주될 수 있지만, 이 분류는 일란성 쌍둥이의 세포, 유전적으로 동일한 (복제된) 연구 모델 또는 기증자와 관련된 유도 줄기세포(iSC)[31]와 같은 비자율 유도 세포로도 확장된다.

줄기세포

줄기세포는 분화되지 않은 세포로 배양에서 분열하고 다양한 형태의 특수 세포를 만들어 낼 수 있다.줄기세포는 출처에 따라 성인 줄기세포와 태아 줄기세포로 나뉜다.배아줄기세포의 사용과 관련된 큰 윤리적인 논쟁이 여전히 있지만, 다른 대안적인 원천인 유도 만능줄기세포는 질병이나 손상된 조직의 회복에 유용하거나 새로운 장기를 자라게 하는데 사용될 수 있다고 생각된다.

전능세포는 배아외조직을 포함한 신체의 모든 세포 유형으로 분화하거나 더 많은 줄기세포로 분화할 수 있다.

만능세포는 체외배아조직을 제외한 신체의 어떤 세포로도 분화할 수 있는 줄기세포다.유도만능줄기세포(iPSCs)는 성체분화세포에서 파생된 배아줄기세포(ESCs)와 유사한 만능줄기세포의 하위분류이다. iPSC는 [citation needed]성체세포의 전사인자의 발현을 배아줄기세포처럼 변화시킴으로써 만들어진다.

다기능 줄기세포는 혈액이나 뼈와 같은 같은 등급 내의 어떤 세포로도 분화할 수 있다.다기능 세포의 일반적인 예는 간엽 줄기세포이다.

비계

스캐폴드는 바람직한 세포 상호작용을 유발하여 의료 목적의 새로운 기능성 조직 형성에 기여하도록 설계된 재료입니다.세포는 종종 3차원 조직 형성을 지원할 수 있는 이러한 구조에 '씨드'된다.스캐폴드는 생체 내 환경을 재현하고 세포가 자신의 미세 환경에 영향을 미칠 수 있도록 하면서 자연 조직의 세포 외 매트릭스를 모방합니다.그것들은 보통 적어도 다음 목적들 중 하나 이상을 제공한다: 세포의 부착과 이동, 세포와 생화학적 요인 전달과 유지, 중요한 세포 영양소와 발현 산물의 확산을 가능하게 하고, 세포 단계의 행동을 수정하기 위해 특정한 기계적, 생물학적 영향을 행사한다.

2009년 흉부외과 의사 Thorsten Walles가 이끄는 학제간 연구팀이 이식 후 이식편 공급을 위한 혈관 네트워크를 제공하는 최초의 생체 인공 이식을 기관 재건을 [32]기다리는 환자에게 성공적으로 이식했습니다.

회전하는 카본 나노튜브의 애니메이션은 3D 구조를 보여준다.탄소나노튜브는 생체적합성이 있고 생분해에도 강하고 생체분자와 함께 기능할 수 있기 때문에 조직공학 발판의 수많은 후보물질 중 하나이다.그러나 비생물 분해성 나노 물질에 대한 독성 가능성은 완전히 [33]파악되지 않았다.

조직 재구성의 목표를 달성하기 위해 스캐폴드는 몇 가지 특정 요구 사항을 충족해야 합니다.세포와 영양소의 전체 구조 전체에 걸쳐 세포 파종과 확산을 촉진하기 위해서는 높은 다공성과 적절한 모공 크기가 필요합니다.비계는 외과적 제거 없이 주변 조직에 흡수되어야 하기 때문에 생분해성은 종종 필수적인 요소이다.분해가 일어나는 속도는 가능한 한 조직의 형성 속도와 일치해야 합니다: 이것은 세포가 그들 주변의 그들 자신의 자연 매트릭스 구조를 만드는 동안, 골격은 신체 내에서 구조적 무결성을 제공할 수 있고 결국 그것은 새롭게 형성된 조직을 남길 것입니다.기계 부하를 이어받겠습니다.주입 가능성 또한 임상 용도로 중요하다.장기 인쇄에 대한 최근의 연구는 3D 환경을 잘 제어하는 것이 실험의 재현성을 보장하고 더 나은 결과를 제공하는 데 얼마나 중요한지를 보여주고 있습니다.

자재

재료 선택은 비계를 제작하는 데 있어 필수적인 측면입니다.사용되는 재료는 천연 또는 합성 재료일 수 있으며, 생분해성 또는 비생물 분해성 재료일 수 있습니다.게다가, 그것들은 생체적합성이 있어야 하며,[34] 이것은 세포에 어떠한 부작용도 일으키지 않는다는 것을 의미한다.예를 들어, 실리콘은 약품 전달 [35][36]물질로 일반적으로 사용되는 합성 비생물 분해성 물질인 반면, 젤라틴은 세포 배양[37][38][39] 발판에 일반적으로 사용되는 생분해성 천연 물질이다.

각 용도에 필요한 재료는 서로 다르며 재료의 원하는 기계적 특성에 따라 달라집니다.예를 들어 긴 골격의 조직공학은 [40][41]피부재생용 골격에 비해 훨씬 높은 피질골(100-150MPa)과 유사한 압축강도의 단단한 골격을 필요로 한다.

다양한 비계 용도에 사용되는 몇 가지 다용도 합성 재료가 있습니다.일반적으로 사용되는 물질 중 하나는 합성 폴리머인 폴리유산(PLA)이다.PLA – 폴리유산.인체 내에서 분해되어 자연 발생 화학물질인 젖산이 되는 폴리에스테르입니다.폴리글리콜산(PGA)과 폴리카프로락톤(PCL)은 유사한 물질로 분해 메커니즘은 PLA와 유사하지만 PCL은 더 느리게 분해되고 PGA는 [citation needed]더 빨리 분해됩니다.PLA는 일반적으로 PGA와 결합하여 Poly-Lactic-co-glycolic acid(PLGA)를 생성합니다.PLGA의 열화는 PLA와 PGA의 중량 비율을 변경하여 조정할 수 있기 때문에 특히 유용합니다. 즉, PLA가 많을수록 - 열화가 느리고, PGA가 많을수록 - 열화가 빠릅니다.이러한 조정성은 생체 적합성뿐만 아니라 비계 [42]제작에 매우 유용한 재료가 됩니다.

스캐폴드는 또한 천연 물질로 구성될 수 있다. 특히 세포 외 기질의 다른 유도체들은 세포 성장을 지원하는 능력을 평가하기 위해 연구되었다.콜라겐이나 섬유소와 같은 단백질 기반 물질과 키토산이나[43] 글리코사미노글리칸(GAG)과 같은 다당류 물질은 세포 적합성의 측면에서 모두 적합하다는 것이 입증되었습니다.GAG 중 히알루론산은 가교제(글루타르알데히드, 수용성 카르보디이미드 등)와 조합되어 비계 재료로서 사용 가능한 선택지 중 하나이다., RGD펩타이드등의 세포외 매트릭스 단백질의 단편을 비생물 활성 물질에 결합시켜 세포 [44]부착을 촉진할 수 있다.골격의 또 다른 형태는 탈세포 조직이다.이것은 조직으로부터 세포를 추출하기 위해 화학물질이 사용되어 세포외 기질만 남겨지는 과정이다.이 방법에는 원하는 조직 유형에 따라 완전히 형성된 매트릭스가 있습니다.그러나 감압된 골격은 향후 도입된 세포에 면역 문제를 일으킬 수 있다.

합성

조직공학적 혈관 이식편
조직공학적 심장판막

조직공학용 발판으로 사용되는 다공질 구조물을 준비하기 위한 많은 다른 방법이 문헌에 기술되어 있다.각각의 기술은 각각의 장점을 제시하지만 단점이 없는 것은 없습니다.

나노섬유 자기집합

분자 자가조립은 복잡한 [45]조직의 조직 공학을 위한 중요한 단계인 자연적인 생체내 세포외 매트릭스(ECM)와 유사한 규모와 화학 특성을 가진 생체 물질을 만드는 몇 안 되는 방법 중 하나이다.또한, 이러한 하이드로겔 발판은 기존의 매크로 스케일 및 동물 유래 물질에 비해 생체 내 독성학 및 생체적합성이 우수함을 보여주었다.

섬유 테크놀로지

이러한 기술에는 다른 폴리머의 부직포 메쉬를 만드는 데 성공적으로 사용된 모든 접근법이 포함됩니다.특히, 부직포 폴리글리콜라이드 구조는 조직 공학 응용 분야에서 테스트되었습니다. 이러한 섬유 구조는 다양한 유형의 세포를 성장시키는 데 유용한 것으로 발견되었습니다.주요 결점은 높은 다공성과 규칙적인 모공 크기를 얻는 어려움과 관련이 있습니다.

용제주조 및 미립자 침출

용제 주조입자 침출(SCPL)을 사용하면 다공성이 규칙적이지만 두께가 제한된 구조물을 준비할 수 있습니다.먼저 폴리머를 적절한 유기용매에 용해한 후(예를 들어 폴리유산디클로로메탄에 용해될 수 있음), 용액을 포로겐 입자로 채워진 금형에 주조한다.이러한 뽀로겐은 염화나트륨, 사카로스 결정, 젤라틴 구 또는 파라핀 구와 같은 무기 소금일 수 있습니다.고분자 대 고분자 비율은 최종 구조의 다공성과 직접 관련이 있는 반면, 고분자 입자의 크기는 비계 모공의 크기에 영향을 미칩니다.고분자 용액을 주조한 후 용매를 완전히 증발시킨 후 몰드 내의 복합구조를 염화나트륨, 사카로스, 젤라틴의 경우 물 또는 파라핀과 함께 사용하는 헥산 등의 지방족 용매의 수조에 담근다.폴로겐이 완전히 용해되면 다공질 구조를 얻을 수 있다.SCPL의 또 다른 단점은 비계상의 세포 손상을 방지하기 위해 유기 용제를 완전히 제거해야 한다는 것입니다.

가스 발포

유기용제 및 고형 기구의 필요성을 극복하기 위해 기체를 기체로 하는 기술이 개발되었습니다.우선 원하는 폴리머로 이루어진 원반상 구조를 가열된 금형을 이용한 압축성형에 의해 작성한다.그런 다음 디스크를 챔버에 넣고 며칠 동안 고압2 CO에 노출됩니다.챔버 내부의 압력은 점차 대기 수준으로 회복됩니다.이 과정 동안 모공은 폴리머를 버리는 이산화탄소 분자에 의해 형성되어 스폰지 같은 구조를 형성합니다.이러한 기술로 인해 발생하는 주요 문제는 압축 성형 중에 사용되는 과도한 열(온도의 연성 재료를 폴리머 매트릭스에 통합하는 것을 금지함)과 모공이 상호 연결된 구조를 형성하지 못하기 때문에 발생합니다.

유화 동결 건조

이 기술에서는 SCPL과 같은 고체 폴로겐을 사용할 필요가 없습니다.먼저 합성고분자를 적절한 용제(예를 들어 디클로로메탄 중 폴리유산)에 용해시킨 후 중합체 용액에 물을 첨가하여 두 액체를 혼합하여 에멀젼을 얻는다.두 상이 분리되기 전에 에멀젼을 금형으로 주조하고 액체 질소에 침지하여 신속하게 동결한다.냉동 에멀젼은 이후 동결 건조되어 분산된 물과 용매를 제거하여 고화된 다공질 고분자 구조를 남깁니다.유화 및 동결 건조는 SCPL에 비해 더 빠른 준비를 가능하게 하지만(시간이 오래 걸리는 침출 단계가 필요하지 않기 때문에) 여전히 용제를 사용해야 합니다.게다가, 모공의 크기는 상대적으로 작고 다공성이 불규칙한 경우가 많습니다.동결 건조 자체도 비계 제작에 일반적으로 사용되는 기술입니다.특히 콜라겐 스펀지를 제조할 때 사용한다.콜라겐을 아세트산 또는 염산의 산성용액에 녹여 거푸집을 만든 후 액체질소로 냉동한 후 동결건조한다.

열유도상분리

이전 기술과 마찬가지로 TIPS 상분리 절차에서도 승화되기 쉬운 낮은 융점을 가진 용제를 사용해야 합니다.를 들어 폴리유산 용해에는 다이옥산을 사용할 수 있으며, 그 후 소량의 물을 첨가함으로써 상분리를 유도할 수 있다. 즉, 폴리머가 풍부한 상과 폴리머가 부족한 상이다.용제융점 이하로 냉각하여 진공건조하여 용제를 승화시킨 후 다공질 비계를 얻는다.액체-액상 분리는 유화/냉동 [46]건조와 동일한 단점을 제공합니다.

일렉트로스핀

일렉트로스핀은 직경이 수미크론에서 수나노미터에 이르는 연속적인 섬유를 생산하는 데 사용될 수 있는 매우 다용도 기술입니다.전형적인 전기방적 셋업에서는 원하는 비계 재료를 용매 내에 용해하여 주사기 내에 배치한다.이 용액은 니들을 통해 공급되며 팁과 전도성 채집 표면에 고전압이 인가됩니다.용액 내에 정전기력이 축적되면 가느다란 섬유 스트림이 반대 방향으로 대전되거나 접지된 수집 표면을 향해 분출됩니다.이 과정에서 용제가 증발하여 고형 섬유가 다공성 네트워크를 남깁니다.이 기술은 용매, 전압, 작업 거리(니들에서 채집 표면까지의 거리), 용액의 유량, 용질 농도 및 채집 표면에 따라 변동하는 등 조정성이 높습니다.이를 통해 섬유 형태를 정밀하게 제어할 수 있습니다.

그러나 비즈니스 차원에서는 확장성의 이유로 40개에서 96개의 바늘이 동시에 작동해야 합니다.이러한 구성의 병 네크는 1) 전술한 변수를 모든 니들에 대해 균일하게 유지하는 것, 2) 엔지니어로서 우리가 원하는 단일 섬유로 "비드"를 형성하는 것이다.수집기까지의 거리, 인가 전압의 크기, 솔루션 유속 등의 변수를 수정함으로써 연구자는 전체적인 비계 아키텍처를 극적으로 변경할 수 있습니다.

역사적으로, 전기 스펀 섬유 발판에 대한 연구는 적어도 사이먼이 전기 방사를 사용하여 시험관내 세포 및 조직 기판으로 사용하도록 특별히 의도된 폴리머 용액에서 나노 및 준마이크론 규모의 섬유 발판을 생산할 수 있다는 것을 보여준 1980년대 후반으로 거슬러 올라간다.세포 배양과 조직 공학을 위한 전기 스펀 격자의 초기 사용은 다양한 세포 유형이 폴리카보네이트 섬유에 부착되고 증식한다는 것을 보여주었다.2D 배양에서 전형적으로 볼 수 있는 평탄한 형태와는 달리, 전기 스펀 섬유에서 자란 세포는 생체 [47]조직에서 일반적으로 관찰되는 보다 둥근 3차원 형태를 보였다는 점에 주목했다.

CAD/CAM 테크놀로지

다공성 및 모공 크기 제어에 관한 한 위의 기술 대부분이 제한적이기 때문에, 조직 공학에 컴퓨터 보조 설계제조 기술이 도입되었습니다.우선 CAD 소프트웨어를 사용하여 3차원 구조를 설계한다.다공성은 소프트웨어 [48]내의 알고리즘을 사용하여 조정할 수 있습니다.그런 다음 고분자 분말의 잉크젯 인쇄 또는 고분자 [49]용융물의 Fused Deposition Modeling을 사용하여 비계를 구현합니다.

El-Ayoubi 등의 2011년 연구는 "2개의 다른 모공 크기를 가진 (생체 적합성 및 생분해성) 폴리-L-Lactide 매크로포멀스 스캐폴드를 제작하는 3D 플롯팅 기술"을 조사하여 "전통적인 조직 대체"의 치료용 연골 교체를 연구했다.복구"[50]를 클릭합니다.연구는 생체반응기에서 기계적 응력과 짝을 이루는 모공 크기가 작을수록(체내 유사 조건을 유도하기 위해) 회복 시간을 줄이고 이식 [50]효과를 증가시킴으로써 잠재적 치료 기능에서 세포 생존성이 더 높다는 것을 발견했다.

레이저 지원 바이오프린트

Koch 등은 2012년 연구에서 [51]LaBP(Laser-Assisted BioPrinting)를 사용하여 자연 매트릭스에서 다세포 3D 패턴을 구축할 수 있는지 여부와 생성된 구조가 기능하고 조직을 형성하는지 여부에 초점을 맞췄다.LaBP는 소량의 살아있는 [51]셀 현탁액을 설정된 고해상도 패턴으로 배열합니다.연구는 성공적이었고, 연구자들은 "생성된 조직 구조가 동물 모델에 이식되어 생체 내 실험에 사용될 수 있다"(14)고 예측했다.본 연구에서는 인간의 피부 조직만이 합성되었지만, 연구진은 "프린트 세포 구성에 추가 세포 유형(멜라노사이트, 슈반세포, 모낭세포 등)을 통합함으로써 자연 세포와 유사한 3D 시험관내 미세 환경에서의 이러한 세포의 행동을 분석할 수 있다"고 예측하고 있다.추악한 발견과 독극물학 [51]연구.

자가조립재조합거미실크나노메인

구스타프손 외 [52]연구진은 수용액 계면에서 거미줄의 자가조립을 통해 형성된 cm 크기의 자유자립 생체활성막을 250nm 두께는 250nm에 불과했다.이 막은 나노 크기의 두께, 생분해성, 초고변형 및 강도, 단백질에 대한 투과성을 독특하게 결합하여 빠른 세포 부착과 증식을 촉진합니다.그들은 각질세포의 일관된 층이 자라는 것을 증명했다.이 거미줄 나노망막은 또한 [53]혈관의 정적인 시험관 모형을 만드는데 사용되어 왔다.

조립 방법

조직 공학에서 지속적인 문제는 대량 수송 제한입니다.공학적 조직들은 일반적으로 초기 혈액 공급이 부족하기 때문에 이식된 세포들이 생존하기 위해 충분한 산소와 영양분을 얻거나 제대로 기능하는 것을 어렵게 만든다.

자가 조립

자가조립법은 조직공학에 유망한 방법인 것으로 나타났다.자가조립법은 조직이 그들만의 세포외 기질을 발달시킬 수 있게 하고, 결과적으로 토종 조직의 생화학적, 생체역학적 특성을 더 잘 재현하는 조직을 만드는 장점이 있다.Jerry Hu와 Kyriacos A에 의해 자기조립형 관절연골이 소개되었습니다. 2006년의[54] Athanasiou와 그 공정의 적용은 토종 조직의 [55]강도에 근접하는 공학적 연골의 결과를 가져왔다.자가조립은 실험실에서 자란 세포를 3차원 형태로 조립하는 주요 기술이다.조직을 세포로 분해하기 위해, 연구원들은 먼저 보통 세포들을 하나로 묶는 세포외 기질을 녹여야 한다.일단 세포들이 분리되면, 그것들은 우리의 자연 조직을 구성하는 복잡한 구조를 형성해야 한다.

액체 기반 템플릿 어셈블리

패러데이파에 의해 확립된 공기-액체 표면을 템플릿으로 탐색하여 상향식 조직 공학을 위한 생물학적 실체를 조립한다.이 액체 기반 템플릿은 몇 초 만에 동적으로 재구성할 수 있으며 템플릿 상의 어셈블리는 확장 가능하고 병렬로 구현될 수 있습니다.마이크로스케일 하이드로겔, 세포, 뉴런 씨드 마이크로 캐리어 비즈, 세포 스피로이드 등을 다양한 대칭적이고 주기적인 구조로 조립하는 것이 좋은 세포 생존력으로 입증되었다.3D 신경망의 형성은 14일간의 조직 [56]배양 후에 이루어졌다.

적층 제조

적층 제조 기술을 사용하여 장기 또는 전체 유기체를 인쇄할 수 있습니다.최근의 혁신적인 구성 방법은 잉크젯 메커니즘을 사용하여 열가역성 겔 매트릭스 내에 셀의 정확한 층을 인쇄합니다.혈관을 연결하는 세포인 내피세포는 여러 개의 고리로 인쇄되어 있습니다.배양되면,[49][57] 이것들은 튜브로 융합되었다.이 기술은 초점 기관과 유사한 구조에서 생물학적 구성 요소를 인쇄하는 것을 포함하기 때문에 현장에서 "바이오프린팅"이라고 불려왔다.

생체 시스템의 3차원 고정밀 모델 분야는 조직을 신속하게 만드는 방법을 포함한 여러 프로젝트와 기술에 의해 개척되었으며, 심지어 전체 장기는 비계 및 세포를 한 층씩 작업 조직 샘플 또는 장기로 바이오 프린팅할 수 있는 3-D 프린터를 사용합니다.이 장치는 Dr.에 의해 TED 강연에서 발표됩니다.Anthony Atala, M.D. 재생의학 연구소장, W.H. Boyce 교수 및 Wake Forest University 비뇨기과 학과장. 세미나 중 무대에서 신장을 인쇄한 후 군중에게 [58][59][60]발표합니다.이 기술은 향후 이식을 위한 간 생산과 독극물 및 기타 생물학적 연구에도 사용될 것으로 기대된다.

최근 MPP(Multi-Photon Processing)는 인공 연골 구조를 엔지니어링하여 생체 내 실험에 사용되었다.생체외 조직학적 검사에서 특정 모공 형상 및 이식 전 연골세포(Cho)의 사전 성장이 생성된 3-D 스캐폴드의 성능을 크게 향상시키는 것으로 나타났다.달성된 생체적합성은 시판되는 콜라겐 막과 비슷했다.본 연구의 성공적인 결과는 Cho 씨딩과 결합된 육각형 모양의 하이브리드 유기-무기 미세구조 발판이 연골 조직 공학에 [61]성공적으로 구현될 수 있다는 생각을 뒷받침한다.

비계

2013년 다양한 구성의 Matrigel의 3D 발판을 사용하여 상당한 양의 췌장 유기체가 체외에서 생성되었습니다.적은 수의 세포들로 이루어진 클러스터는 1주일 안에 40,000개의 세포로 증식했다.이 성단은 소화 효소나 인슐린과 같은 호르몬을 만드는 세포로 변하며, [62]췌장과 비슷한 분지형 췌장 유기체로 자가 형성됩니다.

세포는 겔의 뻣뻣함이나 다른 세포와의 접촉 등 환경에 민감합니다.개별 세포는 번성하지 않는다; 후속 유기체 발달을 위해 최소한 4개의 근접 세포가 필요했다.배지 조성에 대한 수정은 주로 췌장 전구체로 구성된 중공 구 또는 췌장 형태 형성 및 분화를 자발적으로 겪는 복잡한 유기체를 생성했다.췌장 전구체의 유지 및 확장을 위해서는 활성 노치 및 FGF 시그널링이 필요하며, 생체 내 틈새 시그널링 [63]상호작용을 반복한다.

이 유기체들은 잠재적으로 약물 검사와 여분의 인슐린을 생성하는 [62]세포를 위한 미니 오르간을 제공하는 것으로 보였다.

Matrigel 3-D 스캐폴드 외에도 다른 콜라겐 젤 시스템이 개발되었습니다.콜라겐/히알루론산 발판은 상피세포와 지방세포를 공동 배양하는 동안 시험관 내 유선 모델링에 사용되어 왔다.HyStem 키트는 암 연구에 사용된 ECM 구성 요소와 히알루론산이 포함된 또 다른 3D 플랫폼입니다.또한 하이드로겔 성분은 가교 및 그 기계적 특성을 향상시키기 위해 화학적으로 수식될 수 있다.

조직 배양

많은 경우에, 기능 조직과 생체 구조의 체외 생성은 생존, 성장 및 기능 유도를 촉진하기 위해 광범위한 배양 과정을 필요로 한다.일반적으로 세포는 산소, pH, 습도, 온도, 영양소삼투압 유지를 포함하는 배양에서 기본 요구 사항이 유지되어야 합니다.

조직 공학적 배양은 또한 배양 조건을 유지하는 데 추가적인 문제를 일으킨다.표준 세포 배양에서, 확산은 종종 영양소와 대사물 수송의 유일한 수단이다.하지만, 배양물이 더 크고 복잡해지면, 예를 들어 조작된 장기와 전체 조직의 경우, 조직 내 모세관 네트워크의 생성과 같은 배양물을 유지하기 위한 다른 메커니즘이 사용되어야 한다.

혈관 이식 재배용 바이오 리액터

조직 배양에 관한 또 다른 문제는 기능을 유도하는 데 필요한 적절한 요소나 자극을 도입하는 것이다.대부분의 경우 단순한 유지보수 문화로는 충분하지 않습니다.성장인자, 호르몬, 특정 대사물 또는 영양소, 화학 및 물리적 자극이 필요할 수 있습니다.예를 들어, 연골세포와 같은 특정 세포는 정상 발달의 일부로서 산소 장력의 변화에 반응하는데, 연골세포는 골격 발달 중에 산소 부족이나 저산소증에 적응해야 한다.내피 세포와 같은 다른 세포들은 혈관에서 발생하는 유체 흐름으로 인한 전단 응력에 반응합니다.압력 맥박과 같은 기계적 자극은 심장 판막, 혈관 또는 심막과 같은 모든 종류의 심혈관 조직에 이로운 것으로 보인다.

바이오액터

조직공학에서 생물반응기는 체외에서 세포 또는 조직의 성장을 촉진하기 위해 생리적인 환경을 시뮬레이션하는 장치이다.생리적 환경은 온도, 압력, 산소 또는 이산화탄소 농도, 또는 유체 환경의 삼투압과 같은 많은 다른 매개변수로 구성될 수 있으며, 모든 종류의 생물학적, 화학적 또는 기계적 자극으로 확장될 수 있습니다.따라서 조직에 대한 전자기력, 기계적 압력 또는 유체 압력과 같은 힘의 적용을 포함할 수 있는 시스템이 있습니다.이러한 시스템은 2차원 또는 3차원 설정일 수 있습니다.생물반응기는 학술용과 산업용 모두에서 사용할 수 있습니다.일반 용도 및 애플리케이션별 생물반응기도 시판되고 있으며, 정적 화학적 자극 또는 화학적 및 기계적 자극의 조합을 제공할 수 있다.

세포 증식분화는 주변 세포외 매트릭스 환경의 기계적[64] 및 생화학적[65] 단서에 의해 크게 영향을 받는다.생물반응기는 일반적으로 성장 중인 조직의 특정 생리 환경(예: 심장 조직 성장을 위한 유연성과 유체 전단)[66]을 복제하기 위해 개발된다.이것은 그들의 고유 환경을 복제하는 배양에서 특화된 세포주가 번성하도록 할 수 있지만, 그것은 또한 생물반응기를 줄기세포를 배양하기 위한 매력적인 도구로 만든다.줄기세포 기반의 성공적인 생물반응기는 균일한 특성을 가진 줄기세포를 확장하고/또는 선택된 성숙한 세포 [67]유형으로 제어되고 재현 가능한 분화를 촉진하는 데 효과적이다.

3D 세포 배양용으로 설계된 다양한 생물반응기가 있습니다.작은 플라스틱 원통형 챔버와 유리 챔버가 있으며, 내부 습도와 습기가 조절되어 [68]셀을 3차원적으로 성장시킬 수 있도록 특별히 설계되어 있습니다.이 생물반응기는 높은 [69][70]영양소를 유지하는 환경에서 구상세포를 둘러싸기 위해 폴리에틸렌 테레프탈레이트막과 같은 생체활성 합성물질을 사용한다.개폐가 용이하여 테스트를 위해 세포 구상체를 제거할 수 있지만 [71]챔버는 100% 습도를 유지할 수 있습니다.이 습도는 세포 성장과 기능을 극대화하기 위해 중요합니다.생물반응기 챔버는 3차원에 [71]걸쳐 각 방향으로 균일한 세포 성장을 보장하기 위해 회전하는 더 큰 장치의 일부입니다.

현재 싱가포르Quintech 생명과학 산하에 있는 QuinXell Technologies는 조직 공학을 위해 특별히 설계된 TisXell Biaxial Bioractor로 알려진 생물반응기를 개발했습니다.그것은 2축 회전이 있는 구형 유리실을 가진 세계 최초의 생물 반응기이다; 특히 자궁에서 태아의 회전을 모방하기 위해; 이것은 [72]조직의 성장에 도움이 되는 환경을 제공한다.

여러 형태의 기계적 자극이 하나의 생물반응기로 결합되었다.유전자 발현 분석을 사용하여, 한 학술 연구는 생물반응기 가속 매트릭스 성숙과 [73]분화에서 세포배아세포에 주기적 스트레인과 초음파 자극의 조합을 적용하는 것을 발견했다.이 결합된 자극 생물반응기의 기술은 미래의 임상 줄기세포 [74]치료에서 뼈 세포를 더 빠르고 효과적으로 성장시키는 데 사용될 수 있다.

MC2 Bioteck는 또한[68] ProtoTissue로 알려진 생물반응기를 개발했는데, 이것은 높은 산소 수준이 세포가 성장하고 정상적인 세포 [75]호흡을 하도록 돕기 때문에 이전의 생물반응기보다 개선되었다.

생물반응기에 대한 연구의 활성 영역에는 생산규모의 증가와 생리적 환경의 정비가 포함된다. 이 두 분야 모두 연구 또는 임상 사용에 있어 생물반응기의 효율성과 효율성을 향상시킬 수 있다.생물반응기는 현재 세포와 조직 수준의 치료법, 특정 생리환경 변화에 대한 세포와 조직의 반응, 질병과 손상의 발생 등을 연구하는데 사용되고 있다.

긴 파이버 생성

2013년, 도쿄 대학의 한 그룹이 길이가 1미터,[76] 크기가 100µm인 셀 적재 섬유를 개발했다.이 섬유들은 이중 동축 층류를 형성하는 미세 유체 장치를 사용하여 생성되었습니다.마이크로 유체 장치의 각 '층' (ECM, 하이드로겔 피복, 최종적으로는 염화칼슘 용액에 시드된 셀).시드된 세포는 하이드로겔 피복 내에서 며칠 동안 배양된 후 생존 가능한 세포 섬유로 피복을 제거한다.근구, 내피 세포, 신경 세포 섬유 및 상피 세포 섬유 등 다양한 세포 유형이 ECM 코어에 삽입되었습니다.이 그룹은 이 섬유들이 직물 짜기와 유사한 메커니즘으로 조직이나 장기를 짜기 위해 함께 짜여질 수 있다는 것을 보여주었다.섬유 형태학은 전통적인 골격 설계의 대안을 제공하고 많은 장기(근육 등)가 섬유 세포로 구성되어 있다는 점에서 유리하다.

생체 인공 기관

인공 장기는 손상되거나 고장난 [77]장기 시스템을 지원하기 위해 추가 신체 또는 이식될 수 있는 엔지니어링된 장치입니다.생체 인공 장기는 일반적으로 질병이 있는 심장과 폐의 교체와 같은 중요한 생물학적 기능을 복원하거나 화상 [77]피해자에게 인공 피부를 사용하는 것과 같은 급격한 삶의 질을 향상시키려는 의도로 만들어졌습니다.생체 인공 장기의 일부는 기능성 장기를 만드는 데 관련된 한계로 인해 아직 연구 단계에 있는 반면, 다른 것들은 현재 임상 환경에서 실험적으로 그리고 [78]상업적으로 사용되고 있다.

심장 및 폐 기계라고도 하는 체외막 산소화(ECMO) 기계는 심장 및 폐를 지탱하는 [79]심폐 바이패스 기술을 채택한 것입니다.주로 장기적이지만 여전히 일시적인 기간(1-30일) 동안 폐를 지지하고 가역성 [79]질환에서 회복할 수 있도록 하는 데 사용됩니다.Robert Bartlett은 ECMO의 아버지로 알려져 있으며 1975년 [80]ECO 기계를 사용하여 신생아를 처음으로 치료했다.

피부.

조직 공학 피부는 화상, 당뇨성 족부 궤양 또는 스스로 잘 치유되지 않는 다른 큰 상처를 치료하는데 종종 사용되는 생체 인공 기관의 한 종류이다.인공피부는 자가이식, 동종이식, 이종이식 등으로 만들 수 있다.자가 이식된 피부는 환자 자신의 피부에서 나오므로 진피 회복 속도가 빨라지고 기증 부위를 여러 번 다시 채취할 수 있다.동종이식 피부는 종종 시체 피부에서 나오며 화상 환자를 치료하는데 주로 사용된다.마지막으로, 이종 이식된 피부는 동물로부터 유래하여 피부에 일시적인 치유 구조를 제공합니다.피부 재생에는 도움이 되지만 숙주 [81]피부의 일부가 될 수는 없습니다.이제 시판되는 제품에서 조직 공학 피부를 사용할 수 있습니다.원래 화상 치료에만 사용되는 Integra는 피부 대체제로 사용할 수 있는 콜라겐 매트릭스와 콘드로이틴 황산염으로 구성되어 있습니다.콘드로이틴 황산염은 프로테오글리칸의 성분으로 기능하며, 이것은 세포외 [82]기질을 형성하는데 도움을 줍니다.Integra는 피부 콜라겐 구조를 유지하면서 다시 채우고 혈관을 회복할 수 있어 바이오 인공[83] 장기 Dermagraft를 만들 수 있으며, 상업적으로 만들어진 또 다른 조직 공학 피부 제품인 Dermagraft는 살아있는 섬유아세포로 만들어집니다.이러한 섬유아세포는 증식하여 성장인자, 콜라겐, 그리고 과립조직 [84]형성을 돕는 ECM 단백질을 생성한다.

하트

장기이식 대기환자는 시간이 지날수록 계속 증가하고 대기환자는 장기이식 [85]대기환자를 넘어섰기 때문에 말기 심부전 대체요법으로 인공장기를 사용하는 것이 이 어려움을 덜어줄 수 있을 것이다.인공 심장은 보통 심장 이식을 연결하기 위해 쓰이거나 말기 심장 기능 [86]부전의 대체 치료법으로 사용될 수 있습니다.Vladimir P 박사에 의해 처음 소개된 TAH.1937년 [87]데미호프가 이상적인 대안으로 등장했다.이후 장기 순환 지원을 제공하고 혈액을 제대로 펌핑할 수 없는 질병이나 손상된 심실을 대체하여 폐 및 전신 [88]흐름을 복원하는 기계식 펌프로 개발 및 개선되었습니다.현재 TAHs 중 일부는 2개의 인공심실과 그 판막으로 구성되며 피하 연결을 필요로 하지 않으며 양실성 심부전 환자를 위해 지시되는 FDA 승인 장치인 AbioCor를 포함한다.2010년 SynCardia는 환자들이 병원에 [89]갇히지 않고 휴대용 기기를 가질 수 있는 휴대용 프리덤 드라이버를 출시했다.

신장

신장 이식은 가능하지만 신부전은 인공 [90]신장을 사용하여 더 자주 치료된다.첫 번째 인공 신장과 현재 사용되는 대부분의 신장은 혈액을 직접 여과하는 혈액 투석이나 [90][91]복부의 액체를 통해 여과하는 복막 투석 등과 같은 체외 신장이다.대사인자 또는 호르몬 생성과 같은 신장의 생물학적 기능에 기여하기 위해, 일부 인공 신장은 [90][91]신장 세포를 포함합니다.이러한 장치들을 더 작고, 더 운반하기 쉽게, 또는 심지어 이식할 수 있게 만드는 방법에 진전이 있었다.이러한 소형 디바이스에서 직면해야 할 과제 중 하나는 제한된 볼륨과 그에 따른 제한적인 필터링 [90]기능에 대항하는 것입니다.

생체 모방

생체모방은 [92]자연에 존재하는 물질과 시스템을 복제하는 것을 목표로 하는 분야이다.조직공학의 맥락에서 이것은 구조, 특성 및 생체적합성의 측면에서 네이티브 조직에 필적하는 이러한 애플리케이션을 위한 재료를 만들기 위해 엔지니어가 사용하는 일반적인 접근법이다.재료 특성은 해당 재료의 물리적, 구조적 및 화학적 특성에 크게 좌우됩니다.그 후, 시스템 설계에 대한 생체 모방적 접근법이 재료 통합에서 중요해지고 생물학적 과정과 상호작용에 대한 충분한 이해가 필요할 것이다.생물학적 시스템과 프로세스의 복제는 원하는 생물학적 물질을 생산하는 조건을 달성하기 위해 생물학적 영감을 받은 물질의 합성에 사용될 수도 있다.따라서 구조적으로나 화학적으로나 생물학적 조직의 동일한 특성을 가진 물질이 합성된다면, 이상적으로는 합성된 물질이 유사한 특성을 갖게 될 것이다.이 기술은 자연 현상을 인간 문제에 대한 해결책의 디자인 영감으로 사용한다는 아이디어에서 유래한 광범위한 역사를 가지고 있습니다.기술의 많은 현대적 발전은 항공기, 자동차, 건축, 심지어 산업 시스템을 포함한 자연과 자연 시스템에서 영감을 받았습니다.나노 기술의 발전으로 조직 공학을 포함한 미세 및 나노 규모의 문제에 이 기술을 적용하기 시작했습니다.이 기술은 합성 뼈 조직, 혈관 기술, 비계 재료 및 통합 기술, 기능성 나노 입자 [92]개발에 사용되어 왔다.

연질 소재 뉴럴 네트워크 구축

2018년, 브랜다이스 대학의 과학자들은 신경 조직의 매끄럽고 조정된 행동을 모방할 수 있는 화학 네트워크가 내장된 부드러운 물질에 대한 연구를 보고했다.이 연구는 미국 육군 [93]연구소에서 자금을 지원받았다.연구진은 반응 확산 시스템으로 이론적으로 모델링된 신경망의 실험 시스템을 제시했다.네트워크 내에는 각각 벨루소프-자보틴스키(BZ) 반응을 수행하는 일련의 패턴이 있는 원자로가 있었다.이 원자로들은 나노리터 [94]규모로 작동할 수 있다.

연구원들은 그들의 프로젝트에 영감을 준 것은 푸른 리본 장어의 움직임이었다고 말한다.뱀장어의 움직임은 중앙 패턴 발생기라고 불리는 신경망의 종류에 의해 결정되는 전기 충격에 의해 제어된다.중추 패턴 발생기는 자율 신경계 내에서 호흡, 운동,[95] 연동과 같은 신체 기능을 조절하는 기능을 합니다.

설계한 원자로의 품질은 네트워크 토폴로지, 경계 조건, 초기 조건, 원자로 부피, 결합 강도 및 원자로의 시냅스 극성(거동이 억제성이든 [95]흥분성이든)이었다.고체 엘라스토머 폴리디메틸실록산(PDMS)을 가진 BZ 에멀전 시스템이 설계되었다.광투과성 PDMS와 브롬 투과성 PDMS는 모두 신경망을 [94]위한 페이스메이커를 만드는 실행 가능한 방법으로 보고되었다.

시장.

조직공학 시장의 역사는 크게 세 가지로 나눌 수 있다.2000년대 초 생명공학 시장이 붕괴되기 전, 그리고 그 이후.

시작

조직 공학 연구의 가장 초기 발전은 미국에서 이루어졌다.이것은 줄기세포 연구에 대한 규제가 덜 엄격하고 다른 나라들보다 더 많은 자금을 지원받기 때문이다.이는 하버드 또는 MIT에서 온 학술 스타트업의 탄생으로 이어집니다.예를 들어 BioHybrid Technologies는 설립자인 Bill Chick이 하버드 의과대학에 진학하여 인공 췌장 제작에 주력하고 있습니다.또 다른 예로는 오가제네시스(Organogenes Inc.)가 있습니다.오가제네시스(Organenesis Inc.)는 창업자가 MIT에 진학하여 피부공학 제품에MIT와 연계된 다른 기업으로는 TEI Biosciences, Therics 및 Gilford [96]Pharmacuticals가 있습니다.1980년대에 바이오테크놀로지에 대한 새로운 관심은 많은 개인 투자자들이 이러한 신기술에 투자하도록 이끌었습니다. 비록 이러한 초기 스타트업들의 비즈니스 모델이 종종 명확하지 않았고 장기적인 수익성을 [97]위한 길을 제시하지 못했음에도 불구하고 말입니다.정부 후원자들은 조직공학이 고위험 [96]투자로 여겨졌기 때문에 자금 지원을 더 제한했다.

영국에서도 줄기세포 연구에 대한 규제가 엄격하지 않았음에도 불구하고 시장은 더딘 출발을 보였다.이는 주로 고위험 [97]투자로 간주되는 이러한 신기술에 투자하려는 투자자가 적기 때문이다.영국 회사들이 직면한 또 다른 문제는 NHS가 그들의 제품에 대한 비용을 지불하도록 하는 것이었다.이는 특히 NHS가 모든 지원 대상 제품에 대해 비용 효율 분석을 실시하기 때문이다.새로운 테크놀로지는 [97]이 점에서 잘 되지 않는 경우가 많다.

일본의 규제 상황은 상당히 달랐다.첫 번째 세포 배양은 병원 환경에서만 허용되었고 국공립대학에 고용된 두 번째 학술 과학자들은 1998년까지 외부 고용이 허용되지 않았다.게다가 일본 당국은 미국과 [97]유럽보다 신약과 치료제를 승인하는 데 더 오랜 시간이 걸렸다.

이 때문에, 일본 시장 초기에는, 일본 국내에서 이미 인정이 끝난 제품을 입수해, 판매하는 것이 주안점이었다.미국 시장과는 반대로 일본의 초기 주체는 J-TEC, Menicon, Terumo와 같은 대기업의 대기업이나 서브 컴퍼니이며,[97] 소규모 스타트업이 아니었다.2014년 병원 외에서의 세포 배양에 대한 규제 변경 후, 일본에서의 연구 속도가 빨라져, 일본 기업도 독자적인 [97]제품 개발에 착수.

REPCELL이나 iPS Academy Japan등의 일본 기업은, iPS 셀 관련 [97]제품을 개발하고 있습니다.

크래시

대호황 직후, 첫 번째 문제가 나타나기 시작했다.FDA의 승인을 받는 데 문제가 있었고, 승인을 받는다면 종종 보험 제공자들이 보험료를 지불하도록 하고 의료 [97][98]제공자들이 이를 받아들이도록 하는 데 어려움이 있었다.

예를 들어, 조직 형성은 제품을 마케팅하고 의료 시스템에 제품을 통합하는 데 문제가 있었습니다.이는 부분적으로 살아있는 세포를 다루는 것의 어려움과 기존의 [97]방법보다 의사들이 이러한 제품을 사용하는 데 있어 직면하게 된 어려움 때문이다.

또 다른 예로는 Advanced Tissue Sciences Dermagraft 피부 제품을 들 수 있는데, 보험 제공업체로부터 상환을 받지 않으면 충분히 높은 수요를 창출할 수 없습니다.그 이유는 4,000달러의 가격표와 Additional Advanced Tissue Sciences가 그들의 제품을 의사에게 [97]알리기 위해 애쓴 상황 때문입니다.

위의 예는 기업이 수익을 내기 위해 얼마나 노력했는지를 보여준다.이는 결국 투자자들을 인내심을 잃고 더 이상의 자금 지원을 중단하게 만든다.그 결과, 2000년대 초에 Organegenerations와 Advanced Tissue Sciences와 같은 몇몇 조직 엔지니어링 회사가 파산을 신청했습니다.이때 시중에 [98]시판되는 스킨 제품을 가지고 있는 것은 이들뿐이었다.

재등장

파산하거나 어려움을 겪고 있는 회사의 기술은 종종 보수적인 비즈니스 [98]모델 하에서 개발을 계속한 다른 회사들에 의해 구매되었다.접은 후 제품을 판매한 업체로는[98] 큐리스와 [97]인터사이텍스가 대표적이다.

많은 기업들이 단기적으로 [97]이익을 창출할 수 있는 제품과 기술을 위해 완전히 기능하는 장기 개발을 포기했습니다.이러한 종류의 제품의 예로는 화장품과 테스트 산업의 제품들이 있다.

Advanced Tissue Sciences와 같은 다른 사례에서는 창업자들이 새로운 회사를 [97]설립했습니다.

2010년대에 규제 프레임워크는 특히 미국에서 생물 평가[97]연구 센터와 같은 살아있는 세포에서 나오는 제품을 목표로 FDA에 의해 새로운 센터와 경로가 만들어짐에 따라 시장 출시 기간을 단축하기 시작했다.

최초의 조직 공학 제품들은 [98]2010년대에 상업적으로 이익을 내기 시작했다.

규정

유럽에서는 현재 규제가 의료기기, 의약품생물학의 세 가지 규제 영역으로 분할되어 있다.조직 공학 제품은 종종 세포와 지지 구조로 구성되기 때문에 종종 잡종 성질을 띤다.일부 제품은 의약품으로 승인될 수 있지만, 다른 제품은 의료기기로 [99]승인을 받아야 한다.Derksen은 그녀의 논문에서, 조직 공학 연구자들이 때때로 조직 [100]공학 특성에 맞지 않는 규제에 직면하게 된다고 설명한다.

유럽에서는 [101]이러한 문제에 대처하는 새로운 규제 체제가 관찰되고 있다.이 문제에 대한 규제적 합의를 찾는 데 어려움이 있다는 [99]설명은 영국에서 실시된 조사에 의해 제시되었다.저자들은 이러한 문제들을 이종 이식 같은 다른 기술들과 밀접하게 관련되어 있고 겹치기 때문이라고 본다.따라서 규제 [99]기관에 의해 별도로 처리될 수 없습니다.규제는 이와 관련된 윤리적 논쟁(예: 줄기세포 논쟁, 장기 이식의 윤리)에 의해 더욱 복잡해진다.위에서 언급한[99] 것과 같은 조사는 특정 기술이 동일한 사회적 행위자에 의해 '순수' 또는 '오염'으로 간주될 수 있다는 것을 자가 연골 이식 사례에서 보여준다.

두 가지 규제 움직임은 유럽연합의 조직 공학과 가장 관련이 있다.이들은 2004년 유럽 의회에 의해 채택된 인체 조직의[102] 소싱 및 처리를 위한 품질 및 안전 규격에 관한 지침과 제안된 세포 및 인체 조직 엔지니어링 제품 규정이다.후자는 유럽 집행위원회 DG 엔터프라이즈(European Commission DG Enterprise)의 주관 하에 개발되어 [103]2004년 브뤼셀에서 제시되었다.

「 」를 참조해 주세요.

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레퍼런스

외부 링크