프로스타글란딘엔도페록사이드신분해효소2

Prostaglandin-endoperoxide synthase 2
"COX-2"가 여기로 리디렉션된다.COX2의 경우 시토크롬 c 산화효소 소단위 II를 참조한다.
참고 항목:사이클록시제나아제
PTGS2
6COX.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PTGS2, COX-2, COX2, GRIPGHS, PGG/HS, PGHS-2, PHS-2, hCox-2, 프로스타글란딘-엔도페록시드 싱타제 2
외부 IDOMIM: 600262 MGI: 97798 HomoloGene: 31000 GeneCard: PTGS2
EC 번호1.14.99.1
직교체
종인간마우스
엔트레스

5743

19225

앙상블

ENSG00000073756

ENSMUSG00000032487

유니프로트

P35354

Q05769년

RefSeq(mRNA)

NM_000963

NM_011198

RefSeq(단백질)

NP_000954

NP_035328

위치(UCSC)Cr 1: 186.67 – 186.68MbChr 1: 149.98 – 149.98Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (prostaglandin G/H synthase and cyclooxygenase) (The HUGO official symbol is PTGS2; HGNC ID, HGNC:9605), also known as cyclooxygenase-2 or COX-2, is an enzyme that in humans is encoded by the PTGS2 gene.[5]인간에게 그것은 두 개의 사이클로옥시제 중 하나이다.염증으로 표현되는 프로스타시클린의 중요한 전구체인 프로스타글란딘 H2로 아라키돈산을 변환시키는 일에 관여하고 있다.

함수

PTGS2(COX-2)는 아라키돈산(AA)을 프로스타글란딘 엔도펙사이드 H2로 변환한다. PTGS는 콕시브라고 불리는 NCAID와 PTGS2(COX-2) 특정 억제제의 표적이다.PTGS-2는 연속 호모디머다.효소의 각 모노머에는 과산화효소와 PTGS(COX) 활성 부위가 있다.PTGS(COX) 효소는 아라키돈산을 프로스타글란딘으로 2단계로 변환하는 촉매작용을 한다.먼저 아라키돈산의 탄소13에서 수소를 추출한 다음, PTGS2(COX-2)에 의해 산소 분자 2개가 첨가되어 PGG2를 준다.둘째, PGG2는 과산화수소 활성 사이트에서 PGH2로 감소한다.합성 PGH2는 조직별 이소매체에 의해 프로스타글란딘(PGD2, PGE2, PGF2α), 프로스타시클린(PGI2) 또는 트롬박스 A2로 변환된다.([6]그림 2)

While metabolizing arachidonic acid primarily to PGG2, COX-2 also converts this fatty acid to small amounts of a racemic mixture of 15-Hydroxyicosatetraenoic acids (i.e., 15-HETEs) composed of ~22% 15(R)-HETE and ~78% 15(S)-HETE stereoisomers as well as a small amount of 11(R)-HETE.[7]두 15-HETE 스테레오이오머는 본질적인 생물학적 활동을 가지고 있지만, 아마도 더 중요한 것은 주요 작용제인 리박신에게 더 많이 대사될 수 있다.또한 아스피린 처리된 COX-2는 거의 독점적으로 15(R)-HETE에 아라키돈산을 대사하며, 이 제품은 에피-리산소로 추가 대사될 수 있다.[8]리판신과 에피-리판신은 강력한 항염증제로서 아스피린뿐만 아니라 두 COX의 전반적인 활동에 기여할 수 있다.

COX-2는 자연적으로 캘시트리올(비타민D의 활성 형태)에 의해 억제된다.[9][10]

메커니즘

PTGS2(COX-2) 효소에 결합된 아라키돈산.Archidonic Acid (cyan)과 Ser-530 및 Tyr-385 잔류물 사이의 극성 상호작용은 노란색 점선으로 표시된다.기질은 소수성 상호작용에 의해 안정된다.[11]
COX 활성화 및 촉매제.과산화수소는 헤메를 페리-옥소 유도체로 산화시켜 과산화효소 주기의 첫 단계에서 감소시키거나 티로신 385를 티로시릴 급진성으로 산화시킨다.그러면 티로실 라디칼은 아라키돈산의 13프로(S) 수소를 산화시켜 COX 사이클을 시작할 수 있다.

과산화수소 및 PTGS 활동은 모두 메커니즘 기반 1차 공정에 의해 카탈루션 중에 활성화되며, 이는 PGHS-2 과산화수소나 PTGS 활동이 충분한 기판이 있더라도 1~2분 이내에 0으로 떨어진다는 것을 의미한다.[12][13][14]

아라키돈산을 PGG2로 변환하는 것은 다불포화지방산 자가산화와 유사한 일련의 급진적 반응으로 나타날 수 있다.[15]13-pro(S) -수소가 추출되고 이산화질소는 펜타디닐 라디칼을 탄소 11에 가둔다.11페록실 라디칼은 탄소 9에서 사이클링하고 C-8에서 생성된 탄소 중심 라디칼은 탄소 12에서 사이클링하여 엔도페록시드를 생성한다.그 알릴 형 생성된 급진적인 탄소 15살에 dioxygen이 15-(S)-peroxyl 급진적인을 형성시키기 위해 이 급진적인 그때 PGG2로 감소한다. 이것은 다음 증거:1)중요한 동적 동위 원소 효과는13-pro(S)-hydrogen의 추상성이 관찰, 2)carbon-centered 산소 촉매 작용 동안 갇혀 있다.;[16]에 의해서 지탱된다.3)소량의 산화 제품은 위치 13과 15에 있는 동맹성 급진적 중간체의 산소 포획으로 인해 형성된다.[17][18]

13-pro (S )-수소가 감응되고 카르바니온이 급진으로 산화되는 또 다른 메커니즘은 이론적으로 가능하다.그러나 11-(S )-히드로xyeosa-5,8,12,14-테트라에노산 10,10-difluoroarachidonic acid to 11-(S )-hydroxyeosa-5,8,12,14-traenoic acid는 불소를 제거하여 결합 다이엔을 형성하기 때문에 카르바니온 중간 생성과 일치하지 않는다.[19]10,10-difluoraachidonic acid에서 파생된 엔도페록사이드 함유 제품의 부재는 PGG2 합성에 있어 C-10 탄소의 중요성을 나타내는 것으로 생각되어 왔다.[20]단, 양이온 메커니즘은 내포페록사이드 형성이 13-pro (S )-수소를 제거하기 전에 이루어지도록 요구한다.이는 아라키돈산 산소화의 동위원소 실험 결과와 일치하지 않는다.[21]

구조

그림과 같이 서로 다른 리간드는 알로스테릭 또는 촉매 서브 유닛을 결합한다.알로스테릭 서브유닛은 엎드린 채 FA(예: 팜산)를 활성화한다.결합 지방산이 있는 알로스테릭 서브 유닛은 AA에 대한 Km를 감소시킴으로써 촉매 서브 유닛을 활성화시킨다.[22]

PTGS2(COX-2)는 호모디머로서 존재하며, 각 모노머는 분자 질량이 약 70 kDa이다.PTGS1(COX-1)과 PTGS2(COX-2) 효소의 3차 및 2차 구조는 거의 동일하다.각 서브 유닛에는 짧은 N-단자 표피 성장 인자(EGF) 영역, α-헬리컬 막 결합 모이티 및 C-단자 촉매 영역 등 세 가지 구조 영역이 있다.PTGS(COX, "사이토크롬 산화효소"와 혼동될 수 있는 COX) 효소는 단조피막 단백질이다. 막 결합 영역은 여러 개의 소수성 아미노산이 멤브레인 단조기에 노출된 일련의 암페타틱 α 나선형으로 구성된다.PTGS1(COX-1)과 PTGS2(COX-2)는 공간적으로는 구별되지만 기계적으로 결합한 활성현장에서 2회 연속 화학반응을 수행하는 분기효소다.사이클록시제네아제와 과산화수소 활성 부위는 모두 촉매영역에 위치하며, 이는 단백질의 약 80%를 차지한다.촉매영역은 골수성 과산화효소와 같은 포유류 과산화효소에 균질하다.[23][24]

인간 PTGS2(COX-2)는 촉매 모노머(E-cat)와 알로스테릭 모노머(E-allo)를 가진 순응적 이성애자 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.Heme는 기판뿐만 아니라 특정 억제제(예: 셀레콕시브)도 E-cat의 COX 사이트와 결합하는 동안 E-cat의 과산화효소 사이트에만 결합한다.E-cat은 어떤 리간드가 E-allo에 묶여 있는지에 따라 E-allo에 의해 조절된다.기질 및 비부하 지방산(FA) 및 일부 PTGS(COX) 억제제(예: Naproxen)는 E-allo의 PTGS(COX) 사이트에 우선적으로 바인딩한다.아라키돈산은 E-cat과 E-allo에 결합할 수 있지만 E-allo에 대한 AA의 친화력은 Ecat에 비해 25배이다.huPGHS-2의 효과적인 자극제인 Palmitic acid는 PGHS-2 공동결정체에서 E-allo만 결합한다.비부하 FA는 지방산과 억제제가 E-cat 또는 E-allo를 결합하는지 여부에 따라 PTGS(COX) 억제제를 촉진하거나 감쇠시킬 수 있다.연구 결과, FA 톤이라고도 불리는 세포에서 PGHS-2가 기능하는 환경에서의 자유지방산 풀의 농도와 구성은 PGHS-2의 활성도와 PTGS(COX) 억제제에 대한 반응을 조절하는 핵심 요인이라고 한다.[22]

임상적 유의성

NSAID(PTGS2 (COX-2)) PTGS2 (COX-2)에 바인딩된 플로르비프로펜 (녹색)플루지프로펜은 소수성 상호작용과 극성 상호작용(Tyr-355 및 Arg-120)을 통해 안정화된다.[25]

PTGS2(COX-2)는 대부분의 세포에서 정상 조건에서 압출되지 않지만 염증 시 상승된 수치가 발견된다.PTGS1(COX-1)은 많은 조직에서 구성적으로 표현되며 위 점막과 신장에서 지배적인 형태다.PTGS1 억제(COX-1)는 위 내 세포보호제 PGE2와 PGI2의 기저생산을 감소시켜 위궤양의 원인이 될 수 있다.일반적으로 PTGS2(COX-2)는 프로스타글란딘이 상향 조절되는 세포(예: 염증 중)에서만 발현되기 때문에 PTGS2(COX-2)를 선택적으로 억제하는 약물 후보물질은 부작용이[24] 적다고 의심받았으나 심장마비, 뇌졸중 등 심혈관 질환의 위험을 상당히 증가시키는 것으로 입증되었다.두 가지 다른 메커니즘은 모순된 효과를 설명할 수 있다.저선량 아스피린은 트롬박산A2라는 프로스타글란딘(PTGS1)이 형성되는 것을 차단해 심장마비와 뇌졸중으로부터 보호한다.그것은 혈소판을 붙여서 응고를 촉진시킨다; 이것을 억제하는 것은 심장병을 예방하는 데 도움이 된다.반면 PTGS2(COX-2)는 더 중요한 프로스타글란딘, 특히 혈관 라이닝에서 발견되는 프로스타시클린의 원천이다.프로스타시클린은 혈소판을 이완시키거나 떼어내므로 선택적 COX-2 억제제(콕시브)는 응고로 인한 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다.[26]

비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 PTGS1(COX-1)과 PTGS2(COX-2)에 의한 프로스타글란딘 생산을 억제한다.PTGS2(COX-2) 억제를 위해 선택된 NSAID는 기존 약물에 비해 위장 부작용을 일으킬 가능성은 낮지만 심부전, 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관 질환을 일으킬 수 있다.인간의 약리학과 유전학, 유전학적으로 조작된 설치류 및 기타 동물 모델과 무작위 임상실험을 통한 연구는 이것이 특히 PTGS2(COX-2) 의존성 심장보호성 프로스타글란딘, 프로스타시클린의 억제 때문이라는 것을 보여준다.[27]

PTGS2(COX-2)의 표현은 많은 암에서 상향 조정된다.혈관신생증 증가와 함께 PTGS2(COX-2)의 과다압박과 SLC2A1(GLUT-1) 발현이 담낭암과 유의하게 관련되어 있다.[28]나아가 PTGS2(COX-2)의 제품인2 PGH는 프로스타글란딘 E2 싱타아제에 의해 PGE로2 전환되어 암 진행을 자극할 수 있다.따라서 PTGS2(COX-2)를 억제하면 이러한 유형의 암을 예방하고 치료하는 데 도움이 될 수 있다.[29][30]

COX-2 표현은 인간의 특발성 경막에서 발견되었다.[31]급성 염증 단계에서 로녹시캠에 의한 차단작용을 통해 PVR 분산모델에서는 멤브레인 형성 빈도가 43%, 콩카나발린 1에서는 31% 감소하였다.로녹시캄은 PVR의 두 모델에서 사이클록시겐아제의 발현을 정상화시켰을 뿐만 아니라, 프로염증제 주입에 의한 망막의 변화와 맥락막 두께의 변화를 무력화시켰다.이러한 사실은 PVR 개발에 있어 사이클록시겐과 프로스타글란딘의 중요성을 강조한다.[32]

PTGS2 유전자 상향 조정은 또한 인간 생식의 여러 단계와 연관되어 있다.유전자의 존재는 초리온 판, 압출 상피세포, 시니티오프로포블라스, 마을 섬유질, 초리온 영양성분, 양수 영양성분뿐만 아니라 태반의 기저판, 십진세포와 화려한 세포성분에서 발견된다.초루암니온염/치두염의 과정 중, 압제와 초리오데키두아에서 PTGS2의 상향조절은 자궁 내 염증의 세 가지 제한 효과 중 하나이다.태아막에서 PTGS2 유전자의 발현이 증가하면 염증 유무와 연결되어 초리온 영양세포와 인접한 데시두아 또는 초리디두아에서 자궁 프로스타글란딘 경로 단백질의 자궁 프로스타글란딘 유전자 발현과 면역초점화가 일어난다.PTGS2는 염증계통과 연결되어 있으며 염증성 백혈구에서 관찰되었다.자발적 노동 중 사면에서 PTGS2 표현과 긍정적인 상관관계가 있으며, 임기 전 또는 기간 노동 중 사면과 초리데키두아에서 관찰된 변화가 없는 노동이 존재함에 따라 임신연령에 따라 표현력이 증가한 것으로 밝혀졌다.또한 옥시토신은 근막세포에서 PTGS2의 발현을 자극한다.[33]

한족 인구 중 돌연변이 추정 PTGS2 5939C 캐리어는 위암 위험이 높은 것으로 나타났다.또한 헬리코박터균 감염과 5939C 알레르기의 유무 사이에 연관성이 발견되었다.[34]

상호작용

PTGS2는 코볼린 1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[35]

역사

PTGS2(COX-2)는 1991년 브리검영대학교 다니엘 시몬스 연구소에[36][better source needed] 의해 발견되었다.

참고 항목

참조

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