엔도스타틴

Endostatin
엔도스타틴 모노머, 기본 아미노산 잔류물(출처: pdb.org, 1KOE)

엔도스타틴은 타입 XVII 콜라겐에서 파생된 자연적으로 발생하는 20-kDa C단말기 파편이다.안지오스타틴, 트롬보스폰딘과 비슷한 항혈관신생제 역할을 하는 것으로 알려졌다.

엔도스타틴은 광범위한 혈관신생 억제제로, 기본 섬유질 성장인자(bFGF/FGF-2)와 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장인자의 친혈관신생 작용을 방해할 수 있다.[1]

배경

엔도스타틴은 혈관신생을 억제하는 내인성이다.그것은 1997년에 혈우내피세포 계열의 비금속화 마우스 세포의 매체에서 처음 발견되었고, 그 후에 인간에게서 발견되었다.[2][3]멀티플렉신 계열의 멤버인 콜라겐 XIII의 단백질 분해에 의해 생성되며, 다중 영역을 생성하는 트리플 나선의 간섭이 특징인 카테핀 등의 단백질 분해에 의해 생성된다.[4]콜라겐은 상피와 내피막의 성분이다.엔도스타틴은 콜라겐 18의 한 조각으로서 신혈관신생 억제에서 ECM의 역할을 보여준다.[2]또한 응고 폭포시 프로테롤리시스(proteolyis)에 의해 친혈관신생 및 항혈관신생 인자가 생성될 수 있다.[5][6][7]혈관신생의 내생 억제제는 정상 조직과 암 조직 둘 다에 존재한다.[8]전체적으로 엔도스타틴 다운은 응고 및 접착 캐스케이드뿐만 아니라 에프린, TNF-α, NF signalingB 신호와 같은 많은 신호 캐스케이드를 조절한다.[9]그 밖의 콜라겐 유도 항혈관신생 인자로는 아레스텐, 캔스타틴, 툼스타틴, α 6 콜라겐 타입 IV 항혈관신생 파편, 레스틴 등이 있다.[10]

구조

인간 모노메릭 엔도스타틴은 두 개의 이황화물 결합을 포함하는 구상 단백질이다.Cys162-302와 Cys264-294.[11]단단하게 접히고 단백질의 N-terminus에 아연 결합 도메인을 가지며, 11 아르기닌 기본 패치를 통해 헤파린에 대한 친화력이 높다.[12][13][14]엔도스타틴은 또한 모든 헤파란 황산염 프로테오글리칸을 낮은 친화력으로 묶는다.[15][16]올리고메릭 엔도스타틴(트리머 또는 디머)은 주로 기저 라미나의 라미네인과 결합한다.[17]

생물학적 활동

체내 연구는 내피세포가 새로운 혈관으로 확장되고 조직화되는 것을 내피성 세포가 차단한다는 것을 보여주었다.[18]동물 연구에서 엔도스타틴은 혈관신생을 억제했고 1차 종양과 2차 전이 모두의 성장을 억제했다.[2]

메커니즘

엔도스타틴은 세포의 생존성과 운동 모두에 영향을 미치는 많은 경로를 통해 혈관신생을 억제한다.엔도스타틴은 증식하는 내피세포에서 세포주기 조절과 세포사멸을 억제한다.[19]엔도스타틴은 JNK의 TNFα 활성화를 방해하여 c-Jun N 단자 키나아제(JNK)에 의해 제어되는 친혈관 유발 유전자 발현을 차단한다.[20]사이클린 D1을 억제해 새로운 세포의 성장을 감소시킨다. 그 결과 G1 단계에서 세포가 정지하고 세포사멸에 들어간다.[21][22]엔도스타틴에 의한 FGF 신호 전도는 세포 매트릭스 접착, 세포 접착, 세포 골격 재구성의 붕괴를 통해 내피 세포의 이동을 억제한다.[23]내피 세포에 α5β1 통합체를 결합함으로써 Ras와 Raf 키나아스의 신호 경로를 억제하고 ERK-1과 p38 활동을 감소시킨다.[24]엔도스타틴 결합과 통합의 클러스터링은 코볼린-1과 공동 국지화를 유발하고 세포 증식, 분화, 이동성 규제에 관여하는 Src 계열의 비수용체 타이로신 키나제를 활성화한다.[25][26][27][28]다른 수용체 상호작용으로는 인간 탯줄 정맥 내피세포의 VEGF-R2/KDR/Flk-1 수용체가 있다.[29]

엔도스타틴은 특정 야금단백질로부터 활동을 방해할 수 있다.[30]몇몇 연구들은 엔도스타틴 수신의 다운스트림 효과에 초점을 맞추었다.이 연구들은 엔도스타틴이 인간 내피세포가 사용하는 유전자의 12%에 유의미하게 영향을 미칠 수 있다고 추정했다.비록 엔도스타틴 신호는 이 방대한 유전자에 영향을 미칠 수 있지만, 하류 영향은 놀랄 만큼 제한적인 것으로 보인다.엔도스타틴 수신은 종양과 같은 병원성 근원에서 오는 혈관신생에만 영향을 미치는 것 같다.상처 치유와 재생산과 같은 혈관신생과 관련된 과정은 겉보기에는 엔토스타틴의 영향을 받지 않는다.그 결과는 병원성에서 유래한 혈관신생에는 대개 통합을 통한 신호가 수반되기 때문에 가능한데, 이는 엔토스타틴의 직접적인 영향을 받는다.[1]

암

비록 엔도스타틴이 작용하는 이 과정은 완전히 이해되지는 않지만 세포외 매트릭스의 성분을 소화하는 야금단백제와 엔도펙타아제를 포함한다.이 패션의 매트릭스 구성 요소에서 유사한 몇몇 종족 혈관신생 인자가 생성된다.예를 들어, 펄레칸 분해는 항혈관신생 인자의 기능을 하는 엔도르플린을 산출할 수 있다.이러한 제품들은 전체적으로 상피층과 내피층 밖의 항혈관신생 요인과 항혈관신생 요인 간의 규제 균형을 맞추는 것으로 생각된다.[31]

항혈관신생 억제제 중 엔토스타틴은 항암 스펙트럼 표적이 광범위해 합성억제제가 보통 단일 표적을 갖고 독성과 투쟁하기 때문에 그 의미가 커진다.[32]엔도스타틴은 암 치료에 유리할 수 있는 몇 가지 특성을 가지고 있다.우선 내인성 내인성 내인성 물질은 "생쥐에서 가장 독성이 적은 항암제"로 묘사되어 왔다.게다가, 엔도스타틴에 대한 저항도 독성도 인간에게 발생하지 않는다.[citation needed]또한, 엔도스타틴은 인간 게놈의 12%에 영향을 미치는 것으로 추정되고 있다.이것은 혈관신생을 예방하는 데 초점을 맞춘 광범위한 활동 범위를 보여준다.이것은 단일 분자 치료법과는 매우 다르며, 암 치료법이 고안되는 방법을 바꿀 수도 있다: 약은 하나의 특정한 단백질 대신에 광범위한 유전자를 겨냥하도록 설계될 수도 있다.그러나 엔도스타틴이 모든 종양에 영향을 미치는 것은 아니다.예를 들어, VEGF를 통해 극도의 친기생성 활동을 할 수 있는 암은 엔토스타틴의 항기생성 효과를 극복할 수 있다.[1]

가능한 암 치료

엔도스타틴은 현재 암 연구의 일환으로 연구되고 있다.이전의 결과는 엔도스타틴이 다른 약과 결합할 때 유익할 수 있다는 것을 나타내었지만, 엔도스타틴 만으로는 종양/질병 진행에 큰 개선점을 주지 못했다.

1단계

치료받은 19명의 환자 중 Endostatin 1단계 임상시험에서 12명은 질병의 지속적인 진행으로 인해 의사들에 의해 임상시험에서 제외되었다.[33]두 명의 환자가 계속 치료를 받았고, 나머지 환자들은 스스로 물러났다.주로 안전을 증명하기 위해 고안된 그 실험은 실제로 그 약이 안전하고 잘 용인된다는 것을 보여주었다.

2단계

엔도스타틴의 2단계 임상시험에서는 췌장 내분비종양이나 발암성 종양을 가진 환자 42명을 치료했다.[34]방사선 반응을 위해 평가될 수 있는 40명의 환자 중 세계보건기구(WHO) 기준에서 정의한 부분적인 치료 반응을 경험한 사람은 없었다.

재판의 결론은 "엔도스타틴을 이용한 치료는 고도 신경내분비 종양을 가진 환자들에게 유의미한 종양 퇴행으로 이어지지 않았다"는 것이었다.

3단계

기대 수명이 3개월 미만인 493명의 역사학 또는 세포학 확인 단계 IIIB 및 IV NSCLC 환자를 대상으로 임상 3상이 수행되었다.환자들은 비노렐빈과 시스플라틴(표준 화학요법 요법)과 함께 재조합형 내시경 제품인 Endostatin(Rh-endostatin, YH-16)으로 치료되었다.이러한 고급 NSCLC 환자에게 표준 화학 요법 요법에 Endostar를 추가함으로써 화학 요법 요법에만 비해 응답률, 중간 진행 시간 및 임상 유익성 비율이 유의하고 임상적으로 유의미하게 개선되었다.[35]

임상적 유의성

엔도스타틴은 혈관신생을 통한 염증세포의 침투를 줄여줌으로써 크론병, 당뇨망막병증, 건선, 자궁내막증뿐만 아니라 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 대한 치료로도 유용할 수 있다.[36]다운증후군 환자들은 21번 염색체의 추가 복제와 엔도스타틴의 높은 표현으로 인해 당뇨망막병증으로부터 보호받는 것으로 보인다.[37]

참조

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외부 링크