인산화인산화 3-키나아제 억제제

Phosphoinositide 3-kinase inhibitor
PI3K(인산화물 3-키나아제) 억제제 및 PI3K/AKT/mTOR 경로와의 상호작용 개요코판리시브와 같은 팬클래스 I PI3K 억제제, 이델랄리시브와 같은 이소폼별 PI3K 억제제, 이중 PI3K/m 등이 있다.Dactolisib와 같은 TOR 억제제.fimepinostat 및 igosertib은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 금지하지만 PI3K 자체는 금지하지 않는다는 점에 유의하십시오.[1]

인광노시티드 3-키나아제 억제제(PI3K 억제제)는 고도암 치료에 주로 사용되는 의약약품의 일종이다.그것들은 PI3K/AKT/mTOR 경로의 일부인 하나 이상의 PI3K 효소를 억제하여 기능한다.이 신호 경로는 성장과 생존과 같은 세포 기능을 조절한다.건강한 세포에서는 엄격하게 규제되지만, 많은 암세포에서 항상 활동하기 때문에 암세포가 더 잘 생존하고 증식할 수 있다.PI3K 억제제는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단하여 암 성장을 지연시킨다.[2][3]그것들은 표적 치료의 예들이다.[4]PI3K 억제제는 효과적인 치료법이지만 부작용이 매우 심할 수 있으므로 다른 치료가 실패했거나 적합하지 않은 경우에만 사용한다.[5][6]

수년 전부터 PI3K 억제제가 항암제로 조사된 후 임상실무에서 가장 먼저 치료 승인을 받은 것은 2014년 idelalisib이다.[7][8][9][10][11]그 외 여러 명이 그 뒤를 따랐고, 훨씬 더 많은 것들이 아직 개발 중에 있다(아래 참조).[3][12]

PI3Ks에는 다양한 클래스와 ISO 형태가 있다.[13]등급 1 PI3Ks는 p110으로 알려진 촉매 서브 유닛을 가지고 있으며, p110 알파(PIK3CA), p110 베타(PIK3CB), p110 감마(PIK3CG), p110 델타(PIK3CD) 등 4종류(이소폼)가 있다.[14]현재 승인된 모든 PI3K 억제제는 클래스 I PI3Ks의 하나 이상의 p110 ISO 형식을 금지한다.다른 p110 이소형식을 억제하는 것은 다른 영향을 미칠 수 있다.[15] 예를 들어, PTEN 음성 종양은 PIK3CB 억제제에 더 민감할 수 있다.[15]

PI3K 억제제 역시 염증성 호흡기 질환 치료제로 연구 중이다.[13][16]

치료 승인

  • Idelalisib (trade name Zydelig; codenamed CAL-101, GS-1101; PIK3CD inhibitor): FDA-approved in July 2014 for treatment of three types of blood cancers: treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) in combination with rituximab, treatment of relapsed small lymphocytic lymphoma after at least two prior systemic therapies, a최소 두 번의 사전 전신 치료 후 모낭 림프종(FL)[11] 치료
  • 코판리시브(무역명 알리코파; 코드네임 Bay 80-6946; 주로 PIK3).CA 및 PIK3CD 억제제: FDA가 2017년 9월 최소 두 번의 사전 전신 치료 후 재발한 엽 림프종 치료를 승인했다.[17]
  • Duvelisib (trade name Copiktra; codenamed INK1197, IPI-145; PIK3CD and PIK3CG inhibitor): FDA-approved on 24 September 2018 for treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) after at least two prior therapies, and treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma after at least two prior전신 [18]요법
  • Alpelisib(무역명 Piqray 및 Pivikto; BYL719; PIK3CA 억제제): 2019년 5월 내분비치료제 충혈제와 결합하여 HR 양성 및 HER2/neu 음성 유방암 치료를 위해 FDA가 승인했다.[19]
  • Umbralisib (trade name Ukoniq; codenamed TGR-1202, Rp-5264; PIK3CD and casein kinase CSNK1E inhibitor): FDA-approved in February 2021 for treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma (MZL) after at least one prior anti-CD20-based regimen, and treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma after at least three prior lines of s이스템 [20][21]치료

임상 개발 중

후기 단계

임상 3상:

  • Buparlisib(BKM120, NVP-BKM120, 팬 클래스 I PI3K 억제제):
    • 3단계 임상시험 BURAN은 머리와 목의 편평한 세포암(HNSC)을 가진 환자들에서만 부파리시브 + 팩리탁셀을 비교한다.결과는 2022년 12월로 예상된다.[22]
    • 유방암 환자의 부파리시브+완충제와 완충제를 비교한 3단계 실험 BELLE-2와[23][24] BELLE-3 모두[25][26] 과도한 부작용을 보였다.유방암 환자의 부파릴리시브+팩리탁셀만을 팩리탁셀과 비교한 2단계/III 실험 BELLE-4는 진행 없는 생존이 개선되지 않았으며, 2단계 말미에 헛되이 중단되었다.[27][28]이 결과 스폰서인 노바티스는 부팔리십과 함께 유방암 연구 프로그램을 취소하게 되었다.
  • 코판리시브(Bay 80-6946, 주로 PIK3으로 지정됨)CA 및 PIK3CD 억제제)는 현재 3상 III 실험을 진행하지 않고 있으며, 모두 불순물 비호지킨 림프종(iNHL):
    • 임상시험 크로노스-2는 약 190명의 환자와 함께 위약 조절 무작위 단계 III 임상시험으로 계획되었다.하지만 25명의 환자가 포함된 뒤 모집이 중단됐고, 비랜덤화 단팔 재판으로 재판이 이어지고 있다.결과는 2022년 11월로 예상된다.[29]
    • 3단계 CRONIOS-3는 재발한 iNHL 환자의 코판리시브 + 리툭시맙을 위약 + 리툭시맙과 비교한다.2023년 1월까지는 학습이 완료될 것으로 예상된다.[30]예비 결과는 코판리시브 치료 시 진행 없는 생존의 강력하고 현저한 향상을 보여주지만, 또한 훨씬 더 심각하고 심각한 부작용도 보여준다.[31]
    • 3단계 CRONIOS-4 임상시험은 코파니시브 + 면역요법(R-CHOP 섭생법)을 이전 치료법 1~3회선을 받은 재발한 iNHL 환자의 위약 + 면역요법과 비교한다.결과는 2023년 2월로 예상된다.[32]
  • Dactolisib(BEZ235, NVP-BEZ235; 이중 팬 클래스 I PI3K 및 mTOR 억제제)[33]는 위약 제어 단계 III 시험 PROTECTER 1(RTB-101-204)에서 시험하여 일반적으로 건강한 노인들의 임상적으로 증상성 호흡기 질환을 예방했다.[34]그러나 재판은 이 끝점을 충족시키지 못했다.[35]결과적으로, 관련 단계 3 PROTECTER 2 (RTB-101-205)는 스폰서에 의해 종료되었다.[36]닥톨리브는 또한 호흡기 질환뿐만 아니라 고체 종양에 대한 잠재적 치료법으로서 여러 가지 단계 2의 실험을 거쳤으며, 그 대부분은 2022년 현재 종료되었다.[37]
  • Duvelisib(주문된 INK1197, IPI-145; PIK3CD 및 PIK3CG 억제제):
    • 완성된 중추적 단계 3 DUO가 debelisib 단일요법과 Ofatumab을 비교한 결과 CLL/SLL[38] DUO에 대한 연장재판은 2020년 완료되었으나 아직 결과가 발표되지 않았다.[39]
    • 비호지킨 림프종 환자의 듀벨리시브 + 리투시맙 + 벤다무스틴을 리투시맙 + 벤다무스틴과 비교한 3단계 BRAVURA는 더 이상 승인으로 이어질 것으로 예상되지 않자 스폰서에 의해 철회되었다.[40]
    • 마찬가지로 모낭 림프종 환자의 듀벨리시브 + 리툭시맙을 리툭시맙만으로 비교하는 3단계 DIALO + R단계는 더 이상 승인으로 이어지지 않을 것으로 예상되자 스폰서에 의해 종료되었다.[41]
  • 이델랄리십은 2022년 3월 현재 11단계 임상시험을 거쳤다.[42]여기에는 FDA의 IDelalisib 승인과 CLL 환자 이송을 위한 EMA의 승인을 이끌어내는 중추적인 시험 GS-US-312-0116이 포함된다.일차 CLL 및 2차 NHL과 같은 실험 치료로서 아이디얼리시브 기반 치료법을 시험하는 다른 모든 단계 3 실험은 독성과 사망률 증가 때문에 2016년 말까지 종료되었다.[43]새로운 실험 치료법과 대조약으로서의 idelalisib 및 FL의 선량 최적화 연구를 비교하는 두 번의 실험이 여전히 진행 중이다.[44][45][46]
  • 레니올리브(코디네임 CDZ173; PIK3CD 억제제)는 위약 조절 단계 II/III 임상시험(NCT02435173)에서 활성화된 PI3K 델타 증후군(APDS)/PASLI 질환의 잠재적 치료제로서 시험되었다.[47][48]재판은 2021년 8월 마무리됐고 2022년 3월 결과가 나왔다.[47]확장 연구(NCT02859727)의 역할을 하는 APDS/PASLI에 대한 또 다른 단계 II/III 재판은 여전히 진행 중이며 결과는 2026년 10월로 예상된다.[49]
  • 파사클리시브(Cardenamed INCB050465, INCB 50465, PIK3CD 억제제)는 다음 5상 III 시험에서 여러 질병에 대한 잠재적 치료제로 시험된다.
  • Paxalisib(고화 GDC-0084; 범급 I PI3K 및 mTOR 억제제)는 II/III 임상 GBM AAGLE 단계에서 교모세포종에 대한 잠재적 치료법으로 시험된다.재판은 현재 2022년 3월 현재 환자를 모집 중이며, 테모졸로미드+방사선치료(+로무스틴)와 팍살리시브 등 복수 실험 치료법을 비교한다.[55]
  • Taselisib(고장 GDC-0032, RG7604; PIK3CA 억제제):유방암 환자의 경우 3단계 임상시험 SANDPIPER에서 강한 부작용과 경미한 생존 혜택으로 개발이 중단됐다.[56][57]
  • 잔델리시브(코디네임 ME-401; PIK3CD 억제제)는 임상 3상 임상시험 코스트에서 iNHL에 대한 잠재적 치료제로 시험될 것이다.이 재판은 현재 2022년 3월 현재 환자를 모집 중이며 잔델리시브+리턱시맙을 화학요법(CHOP regionmen)+리턱시맙과 비교한다.결과는 2026년 4월로 예상된다.[58]
  • INavolisib(고화 GDC-0077; PIK3CA 억제제)는 II/III 임상시험(NCT04191499)에서 PIK3CA-유방암에 대한 잠재적 치료제로서 시험될 것이다.이 재판은 현재 2022년 3월 현재 환자를 모집 중이며 이아볼리브 + 팔보시립 + 풀베스트랜트와 위약 + 팔보시립 + 풀베스트랜트를 비교한다.결과는 2025년 9월로 예상된다.[59]

2단계 임상 시험에서:

  • 아피톨리시브(코디칼 GDC-0980, GNE 390, RG7422, 범급 I PI3K 및 mTOR 억제제)는 다른 고체 종양에 대한 잠재적 치료법으로 4상 II 실험을 거쳤으며, 이 중 3상은 2022년 3월 현재 완료 또는 종료되었다.[60]
  • Bimiralisib(코디칼로이드 PQR309, 뇌중풍 이중 PI3K/m)TOR 억제제)는 서로 다른 고체 종양에 대한 잠재적 치료로서 여러 단계 II 시험을 거쳤으며, 이 모든 것이 2022년 3월 현재 완료 또는 종료되었다.[61]
  • Eganelisib(코디네이션 IPI-549; PIK3CD 억제제)는 현재 서로 다른 고체 종양에 대한 잠재적 치료법으로 3상 II 실험을 진행하고 있으며, 2022년 3월 현재 아무런 결과도 발표되지 않고 있다.[62]
  • 피임피노스타트(코디네이션된 CUDC-907, PI3K p110 및 HDAC 억제제):대형 B세포 림프종(DLBCL) 확산 환자에 대한 2단계 임상시험이 2019년 완료됐지만 아직 결과는 발표되지 않았다.[63]피임피노스타트를 사용한 다른 2단계 실험은 종료되었다.[64]
  • Gedatolisib(고장 PF-05212384, PKI-587; PIK3CA, PIK3CG, mTOR 억제제)는 다른 암에 대한 잠재적 치료제로서 여러 단계 II 실험을 거쳤으며, 대부분은 다른 이유로 종료되었다.2022년 3월 현재 유방암 2기 임상시험이 여전히 환자를 모집하고 있다.[65]
  • 린퍼리시브(고정 YY-20394; PIK3CD 억제제)는 현재 모집 중이거나 2022년 3월 현재 모집 예정인 여러 단계 II 임상시험에서 다른 종류의 림프종에 대한 잠재적 치료제로 시험될 예정이다.[66]
  • Nemiralisib(고장 GSK2269557; PIK3CD 억제제)는 APDS/PASLI뿐만 아니라 다양한 호흡기 다이애즈(asthma 및 COPD)에 대한 잠재적 치료로서 여러 단계 II 실험을 거쳤으며, 이 모든 치료는 2022년 3월 현재 완료 또는 종료되었다.결과는 이 모든 실험에 이용할 수 있다.[67]
  • 픽틸리시브(고정 GDC-0941; 범급 I PI3K 억제제)[68]는 다른 고체 종양에 대한 잠재적 치료법으로 5상 II 시험을 거쳤으며 2022년 3월 현재 아무런 결과도 발표되지 않았다.[69]
  • 필라랄리십(SAR245408 및 XL147, PIK3CA, PIK3CD, PIK3CG의 억제제)은 서로 다른 고체 종양의 잠재적 치료제로서 여러 단계 II 실험을 거쳤으며, 모두 2022년 현재 완료되었다.[70]
  • 사모톨리브(고화 GTPL8918, LY3023414, 트리플 팬클래스 I PI3K, mTOR, DNA-PK 억제제)는 여러 가지 암의 잠재적 치료법으로 여러 단계 II 실험을 거쳤으며, 이 중 세 가지가 완료 또는 종료되었으며 2022년 3월 현재 결과를 가지고 있다.[71]
  • Seolticisib(고화 UCB-5857; PIK3CD 억제제)는 Sjögren 증후군에 대한 잠재적 치료제로서 1단계 II 실험을 거쳤다.등록 문제로 재판이 종료되었다.[72]
  • 세라벨리시브(고정 MLN1117 및 TAK-117; PIK3CA 억제제)는 다른 암에 대한 잠재적 치료제로서 여러 단계 II 실험을 진행하고 있다.2022년 3월 현재 신장세포암과 자궁내막암에 대한 결과가 보고되고 있다.[73][74]
  • 소놀리브(고형 PX-866; wortmannin 파생 모델)[75]는 서로 다른 고체 종양에 대한 잠재적 치료로서 여러 단계 II 시험을 거쳤으며, 모두 2022년 현재 완료 또는 종료되었다.[76]
  • Tenalisib(코디네임 RP6530; 이중 PIK3CD 및 PIK3CG 억제제)는 여러 암에 대한 잠재적 치료법으로 여러 단계 II 실험을 진행하고 있다.(CLL과 iNHL에서) 두 번의 단일 암 실험이 결과를 보고하였다.[77][78]
  • 복살리십(SAR245409, XL765; 범급 I PI3K 억제제 및 mTOR의 약한 억제제)은 B세포 림프종(예: CLL 및 모낭 림프종)에 대해 시험적으로 사용하였다.[79][80]
  • AMG 319(PIK3CD 억제제)는 HNSC에 대한 잠재적 치료로서 2단계 시험을 거쳤다.재판은 안전상의 이유로 2018년 종료됐다.[81]
  • AZD8186(PIK3CB, PIK3CD 억제제)은 현재 환자를 모집하고 있는 2단계 임상시험에서 위암에 대한 잠재적 치료제로서 2022년 3월 현재 검사를 받게 된다.[82]
  • GSK2636771(PIK3CB 억제제)은 다른 암에 대한 잠재적 치료법으로 여러 단계 II 실험을 거쳤으며, 그 중 하나가 완료되었으며, 2022년 3월 현재 아무런 결과도 발표되지 않았다.[83]
  • SF1126은 통합 수용체를 대상으로 하는 펩타이드 프로드러그로, 가장 널리 연구되고 있는 이중 PI3K/m 중 하나인 LY294002로 전환된다.TOR 억제제.[84]SF1126과의 2단계 재판이 등록이 늦어져 종료되었다.[85]

초기 단계

초기 임상 실험에서[9]

  • 아칼리시브(코디네이션 CAL-120, GS-9820)는 2016년 1단계 임상시험을 마쳤다.이 재판에 대한 자료가 발표되지 않았고 이후 2022년 3월 현재 추가 재판이 진행되지 않고 있다.[86]
  • 오미팔리십(코디네임 GSK2126458, GSK458)은 2015년과 2016년 각각 2단계 1차 시험을 마쳤다.이들 재판에 대한 자료가 발표되지 않았고 이후 2022년 3월 현재 더 이상 재판이 진행되지 않고 있다.[87]
  • AZD8835(PIK3CA 및 PIK3CD 억제제)는 2016년 1단계 시험을 완료했다.이 재판에 대한 자료가 발표되지 않았고 이후 2022년 3월 현재 추가 재판이 진행되지 않고 있다.[88]
  • CAL263(PIK3CD 억제제)[89]
  • GSK1059615(이중 팬 클래스 I PI3K 및 mTOR 억제제):이 약물의 1단계 임상시험은 1회 복용과 반복 투여 후 충분한 노출이 되지 않아 종료되었다.[90]
  • MEN1611(CH5132799, PA799, 주로 PIK3CA 억제제)는 2022년 3월 현재 환자를 모집하고 있는 PIK3CA 교화 대장암 환자와 함께 단계 I/II 시험으로 시험한다.[91]
  • PWT33597(이중 PIK3)CA 및 mTOR 억제제)[92]
  • TG100-115(주로 PIK3CD 및 PIK3CG 억제제)[93]
  • ZSTK474(주로 PIK3CD 억제제)[94]

임상 실험에서는 그렇지 않다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

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외부 링크