P110Δ
P110δ
인지질리노시톨-4,5-bisphosphate 3-키나아제 촉매 서브유닛 델타 이소폼(PI3K) 델타 이소폼 또는 p110Δ는 PIK3CD 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5][6][7]
p110Δ는 면역 기능을 조절한다.다른 등급의 IA PI3Ks p110α 및 p110β와 대조적으로 p110Δ는 주로 백혈구(백혈구)로 표현된다.p110Δ의 유전학적, 약리학적 불활성화는 이 효소가 T세포, B세포, 돛대세포, 중성미자의 기능에 중요하다는 것을 밝혀냈다.따라서 p110Δ는 염증, 자가면역, 이식 거부반응을 예방하거나 치료하는 것을 목적으로 하는 약물의 유망한 표적이다.[8]
이노시톨 지질의 이노시톨 링 3-프리미엄 OH 포지션에 인산염 3-키나제(PI3Ks)가 있다.등급 I PI3Ks는 광범위한 인지질 지질 특이성을 나타내며, p110α, p110β, p110³. p110α 및 p110β는 SH2/SH3-도메인 포함 p85 어댑터 단백질 및 GTP-bound Ras와 상호작용한다.[7]
생화학
다른 등급 IA PI3Ks와 마찬가지로, p110Δ는 촉매 서브 유닛으로, 활동 및 아세포 지역화는 관련 p85α, p55α, p50α 또는 p85β 규제 서브 유닛에 의해 제어된다.p55³의 규제 하위 단위는 면역 세포에서 유의한 수준으로 표현되지 않는 것으로 생각된다.특정 규제 하위 장치에 대해 p110α, p110β 또는 p110Δ 사이의 선택적 연관성에 대한 증거가 없다.클래스 IA 규제 하위 장치(일반적으로 p85)는 티로신에서 인광 처리된 단백질에 결합된다.티로신 키나아제는 플라즈마 막 근처에서 작용하는 경우가 많아 기질 PtdIns(4,5)P2가 발견된 플라즈마 막에 대한 p110 Δ의 모집을 제어한다.PtdIns(4,5)P2를 PtdIns(3,4,5)P3로 변환하면 PKB(일명 Akt), Tec 패밀리 키나제스 및 PH 도메인을 포함하는 기타 단백질에 의해 제어되는 신호 전달 캐스케이드가 트리거된다.면역세포에서는 항원수용체, 사이토카인수용체, 비용조절 및 부속수용체 등이 티로신키나제 활성을 자극하여 모두 PI3K 신호 전달을 시작할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.[9][10]
기능들
잘 이해되지 않는 이유로, p110Δ는 다수의 면역세포에서 p110α와 p110β보다 우선하여 활성화되는 것으로 보인다.다음은 선택된 백혈구 하위 집합에서 p110Δ의 역할을 간략히 요약한 것이다.
T세포
T세포에서 항원수용체(TCR)와 비용조절수용체(CD28, ICOS)는 p110Δ의 모집과 활성화를 담당하는 주요 수용체로 생각된다.생쥐에서 p110Δ의 유전적 불활성화는 인터루킨 2의 증식 및 분비 능력 감소에 의해 결정되는 T세포의 항원에 대한 반응 저하를 유발한다.T세포 특이 삭제 p110Δ는 항체 반응에서 그 역할을 밝혀냈다.[11]이것은 부분적으로 면역 시냅스에서 다른 신호 단백질의 불완전한 결합에서 기인할 수 있다.TCR은 p110Δ 활성의 부재에서 Akt의 인산화 작용을 자극할 수 없다.[12]
B세포
p110Δ는 B 세포 증식과 함수의 조절기로, p110Δ-결핍 생쥐는 항체 반응이 부족하다.그들은 또한 B 세포 하위 집합: B1 세포 (복막과 같은 신체 구멍에서 발견됨)와 비장 모낭의 주변부에서 발견되는 한계 영역 B 세포가 부족하다.[12][13]
돛대 세포
p110Δ는 알레르기 반응을 일으키는 과립의 마스트 세포 분비를 제어한다.따라서 p110Δ의 억제는 알레르기 반응을 감소시킨다.[14]
중성미자
p110γ과 함께 p110Δ는 중성미자의 활성 산소 종의 방출을 제어한다.[15]
덴드리트 세포
p110 Δ 제어 dendritic 세포에서 리포폴리오사당 유도 Toll-like-receptor-4 매개 면역 반응을 조절하며, 비활성 p110 Δ를 가진 생쥐는 리포폴당사당 매개 내독소 충격에 취약하다.[16]
활성화된 PI3K 델타 증후군
p110 Δ 촉매 활성도를 증가시키는 PIK3CD 유전자의 유전적 돌연변이는 APDS 또는 PASLI라는 1차 면역결핍증후군을 유발한다.
약리학
미국 제약사 ICOS는 IC87114라는 p110Δ의 선택적 억제제를 생산했다.[19]이 억제제는 B세포, 마스트세포, 중성미자 기능을 선택적으로 손상시키고 따라서 잠재적인 면역 조절기다.[20]
p110Δ 억제제 idelalisib은 길리어드 과학에 의해 개발되었다.[21]Idelalisib은 리툭시맙과 결합하여 만성 림프구 백혈병(CLL)에 대한 임상 3상에서 리툭시맙과 위약을 받은 환자와 비교하여 바람직한 진행과정을 보였다.[22]
2014년 7월 Idelalisib은 CLL 환자에 대한 치료제로 FDA로부터 승인을 받았다.[23]
2017년 9월 p110α와 p110Δ를 억제하는 코판리시브는 최소 두 번의 사전 전신 치료를 받은 재발성 엽 림프종(FL) 성인 환자의 치료에 대해 FDA 승인을 받았다.[24]
2018년 9월 debelisib은 재발 또는 난치성 CLL 치료제로 FDA로부터 승인을 받았으며, 최소 두 번의 사전 치료를 받은 FL(Follicular 림프종) 환자에 대한 치료법이 재발했다.[25]
2015년 연구에서는 p110Δ 억제제가 고형 및 혈액형 모두를 포함한 여러 암에 대한 생쥐 면역 반응을 촉진하는 부작용이 나타났었다.유방암 쥐의 생존 시간은 거의 두 배, 훨씬 적은 수의 종양과 함께 현저하게 덜 퍼졌다.수술 후 생존도 좋아졌다.피험자 면역 시스템은 또한 효과적인 기억력 반응을 발달시켜 보호를 연장시킬 수 있다.[26] p110Δ의 규제 T 세포의 불활성화는+ CD8 세포독성 T 세포를 방출한다.[27]
상호작용
PIK3CD는 PIK3R1, [5]PIK3R2와 상호작용한다.[5]
참고 항목
참조
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