메르켈세포암

Merkel-cell carcinoma
메르켈세포암
메르켈 세포암의 현미경 사진입니다H&E 얼룩.
전문종양학

메르켈 세포암은 인구 [1]백만 명당 약 3명의 사람들에게 발생하는 희귀하고 공격적인 피부암입니다.피부 APUDoma, 피부의 원발성 신경내분비암, 피부의 원발성 소세포암, [2]피부의 삼엽암으로도 알려져 있습니다.MCC의 발병에 관여하는 인자로는 메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCPyV 또는 MCV), 면역력 약화, 자외선 노출 [3]등이 있습니다.메르켈세포암은 주로 머리, 목, 사지에 발생하며, 말초 부위와 [4]눈꺼풀에도 발생합니다.그것은 60세 이상의 사람들, 백인들, 그리고 [5]남성들에게 더 흔합니다.MCC는 [1][4]어린이들에게 덜 흔합니다.

징후 및 증상

왼쪽 팔의 작은 부분은 메르켈 세포암입니다.
메르켈 세포 암종.병리학적 표본이군요

메르켈 세포 암종(MCC)은 일반적으로 단단한 결절(직경 2cm 이하) 또는 질량(직경 2cm 이상)으로 나타납니다.이러한 살색, 빨간색 또는 파란색 종양은 일반적으로 직경이 0.5cm(4분의 1인치 미만)에서 5cm(2인치) 이상으로 크기가 다양하며 급속하게 커질 수 있습니다.종양은 통증이 없고, 연하거나 가려운 것으로 나타날 수 있으며, 구진이나 플라크와 같은 다른 MCC 징후도 [6]보고되었습니다.MCC는 신체의 거의 모든 곳에서 발생할 수 있지만, 머리, 목 또는 [7]사지와 같은 햇빛에 노출된 부분에서 가장 흔하게 발견됩니다.MCC의 5가지 주요 속성은 2008년 AEIOU(무증상/부드러움의 부족, 빠른 확장, 면역 억제, 50년 이상의 나이, 그리고 [8]피부가 하얀 사람의 자외선 노출 부위)라는 두문자로 요약되었습니다.MCC의 90%는 세 가지 이상의 [9]기능을 가지고 있습니다.MCC는 기저세포암, 편평세포암, 악성흑색종, 림프종, 소세포암 등 다른 조직학적 유형의 암으로 오인되기도 하며 양성 낭종으로 [10]오인되기도 합니다.메르켈 세포 암종은 소아에서 기술된 적이 있지만 소아과의 경우는 [11]매우 드물습니다.

메르켈 세포 암은 국소적으로 침범하는 경향이 있으며, 기본적인 피하 지방, 근막 및 근육에 침투하며, 전형적으로 자연사 초기에, 대부분 지역 림프절로 전이됩니다.MCC는 또한 혈관을 통해 많은 기관, 특히 간, 폐,[12] 뇌, 그리고 뼈로 공격적으로 퍼집니다.

병태생리학

메르켈 세포 암종(화살표) 침투 피부 조직, 염색 갈색으로 메르켈 세포 폴리오마바이러스[13] 대형 T 단백질

원산지세포

MCC가 Merkel 세포와 Merkel 세포 사이의 역사학적, 생리학적 유사성 때문에 처음에 Merkel 세포의 이름을 따서 지어졌지만, MCC의 세포 전구물질은 매우 논쟁적인 질문이었습니다.메르켈 세포는 표피에서 압력 수용체 역할을 하는 고도로 특화된 세포입니다.메르켈 세포의 기원 자체가 논의되고 있으며 신경 볏 세포 또는 표피 [14]전구물질로부터 유래된 것으로 제안되고 있습니다.MCC는 조직학적인 모습에서 메르켈 세포와 유사합니다(아래 참조:진단) 및 표피 마커 사이토케라틴 20 및 신경내분비 마커 시냅토피신 및 크로모그라닌 A를 포함한 많은 면역 조직화학 마커를 메르켈 세포와 공유합니다.또한,[3] MCC는 Merkel cell에 특이적인 이온 채널 Piezo2 및 전사 인자 Atoh1을 또한 표현합니다.그러나, 메르켈 세포는 암성 [14]형질전환의 가능성이 낮은 유사분열 후 세포입니다.또한,[15] 그들은 MCC의 약 80%에서 종양형성을 유발하는 것으로 믿어지는 메르켈 세포 다종 바이러스 감염을 지지하지 않는 것으로 나타났습니다.

대신, MCC는 메르켈 세포 전구체에서 유래할 수 있으며, 이 시점에서 메르켈 세포의 특징과 유사한 특징을 얻을 수 있다고 제안되었습니다.그러한 전조 중 하나가 인간 섬유아세포입니다.섬유아세포 전구물질에 대한 증거는 MCC의 주요 기원지로 생각되는 진피 내 위치를 포함합니다.또한, 시험관 내 실험에서 섬유아세포는 Merkel cell polyomavirus (MCV) 감염을 지원할 뿐만 아니라 바이러스 [15][16]단백질의 발현에 의해 MCC 표현형을 갖도록 유도될 수 있음을 보여주었습니다.

그러나 다른 사람들은 MCC가 편평상피세포암과 같은 상피세포종을 포함한 혼합 종양에서 빈번하게 존재하기 때문에 상피전구세포에서 유래되었을 가능성이 높다고 주장합니다.상피세포는 일반적으로 진피에서 발견되지 않지만, 모낭은 종양 발생 가능성을 가지고 있는 것으로 나타난 상피세포를 포함하므로 MCC [3][17]전구체의 가능한 부위로 제안되었습니다.

마지막으로, MCC와 B세포 림프종 암 사이의 높은 상관관계 외에도 MCC에 B세포 표면 마커의 존재는 MCC가 B세포와 [3][18]전구물질을 공유할 수 있다는 제안으로 이어졌습니다.그러나 MCV+와 MCV- MCC 사이의 생리학 및 예후의 차이 때문에(아래 참조), 일부는 이 두 가지 MCC의 하위 유형이 실제로 다른 전구 [19]세포에서 유도될 수 있다고 제안했습니다.

MCV, 자외선(UV) 노출, 면역 [20]기능 약화 등 MCC의 병태생리에는 여러 요인이 관련되어 있습니다.

메르켈세포폴리오마바이러스

MCV는 작은 이중가닥 DNA 바이러스로 대부분의 [21]MCC의 발생에 기여하는 것으로 추정되며, MCC 종양의 약 80%가 MCV에 감염되어 있으며, 바이러스는 단일클론 [21]양상으로 숙주 유전체에 통합되어 있습니다.그러나 MCV 감염자의 대다수는 MCC가 발병하지 않습니다: MCV는 어디에나 있는 바이러스이며 감염은 흔히 소아기에 발생하지만 개인의 [16]일생 동안 무증상으로 남아있습니다.

MCC는 1980년대 [22]HIV 환자들에게서 MCV가 훨씬 더 높은 비율로 발생하는 것으로 관찰되었을 때 처음에는 MCV와 관련이 있다고 여겨졌습니다.그 이후로, 연구들은 MCV 게놈이 MCC 종양 세포의 게놈에 통합되는 것을 증명했습니다.MCV의 병원성에 대한 이해의 중심은 큰 종양 항원(LT)과 작은 종양 항원(sT)[23]으로 알려진 감염된 세포에서 발현되는 두 개의 바이러스 단백질입니다.일반적으로 MCV에 감염된 환자는 LT 단백질에 대해 낮은 수준의 항체를 보이는데, 아마도 세포 분산을 제한하는 C 말단의 핵 국소화 도메인 때문일 것입니다.그러나 바이러스 게놈을 숙주 게놈에 통합하면 이 도메인에 근접한 LT 단백질이 절단될 수 있습니다.이것은 두 가지 발암적인 목적에 도움이 됩니다: 첫째, 감염된 세포의 용해로 끝이 날 바이러스 복제의 성공을 막습니다.둘째, LT 단백질을 세포질로 재배포하여 세포질 [24]신호전달과 상호작용할 수 있습니다.LT 단백질의 N 말단 LXCXE 모티프는 알려진 종양 유전자 Rb와 상호작용하는 것으로 나타났고 다른 암을 유발하는 바이러스에 [24]보존됩니다.연구에 따르면 LT는 c-Myc 및 사이클린 E와 같은 세포 증식 신호를 보존하고 p53 종양 [15][16]억제제에 DNA 손상을 유발할 수 있습니다.

한편, sT는 세포 증식 신호의 열화를 담당하는 유비퀴틴 리게이스 복합체의 억제뿐만 아니라 번역 개시제 4EBP1의 과인산화를 통해 세포 증식을 유도하는 것으로 밝혀졌으며, sT는 LT 안정화 도메인(LSD)으로 알려진 영역을 포함하고,LT 단백질의 온유성 기능을 강화하는 것입니다.LT와 달리 sT만을 발현하는 MCC 시료가 확인되었으며, 섬유아세포에서의 sT 발현이 MCC 표현형 [15][16]발달을 일으키는 것으로 나타남.

자외선

MCC 종양의 약 20%는 MCV [7]음성입니다.MCV 유도 MCC와는 대조적으로, 이 종양들은 UV [15]손상의 특징적인 돌연변이 특징을 갖는 훨씬 더 높은 돌연변이 부담을 갖는 경향이 있습니다.MCV 음성 MCC에서 자주 변이되는 유전자로는 [23]p53과 Rb 등이 있습니다.MCC와 UV 노출 사이의 연관성은 UV 광치료를 [6]받는 사람들뿐만 아니라 자외선 노출이 많은 지역의 하얀 피부를 가진 사람들에게서 MCC 발생률이 더 높다는 것을 보여주는 다양한 역학 연구를 통해 입증되었습니다.햇볕에 노출된 지역의 전형적인 MCC 분포와 다른 피부암과의 동반 발생은 UV 노출이 MCC 발생에 기여하는 요인임을 나타냅니다.이것이 직접적인 돌연변이 영향인지, 면역력 저하 조절인지,[6][10] 아니면 둘의 어떤 조합을 통해서인지는 확실하지 않습니다.

면역억제

MCC의 발병률은 악성 종양, HIV 감염, 장기 이식 환자 [6]등 면역 기능에 결함이 있는 상태에서 증가합니다.반대로, 활발한 면역 반응을 보이는 환자들은 [25]예후가 향상된 것으로 나타났습니다.이는 MVC의 [26]재활성화 또는 감염으로부터 신체가 스스로를 방어할 수 없기 때문으로 의심됩니다.MCC 병원성에서 면역 기능의 중요성을 나타내는 데이터의 본문은 아래에서 논의되는 면역 치료법의 개발을 위해 활용되었습니다.

진단.

4x, b40x, c–d 100x 목표에서 전형적인 메르켈 세포 암종의 현미경 사진.헤마톡실린 및 에오신 염색은 N/C 비율이 높고 세포질이 부족한 소규모 미분화 세포를 보여줍니다.전형적인 면역 패널은 e cytokeratin AE1/AE3(100x 오일 침지), f CK 20(100x 오일 침지) 및 g 크로모그라닌(100x 오일 [27]침지)과 같은 신경내분비 마커(neuroendocrine marker)로 양성 염색을 나타냄.

MCC의 진단은 추가 [28]조사를 위해 의심되는 부위를 결정하기 위해 피부와 림프절의 임상 검사로 시작됩니다.최종 진단을 위해서는 조직병리학적 [6][28]특징을 식별하기 위해 조직 검사가 필요합니다.이상적인 조직 검사 표본은 펀치 조직 검사 또는 전 두께의 진피와 피하 지방을 포함한 피부의 전 두께 절개 조직 검사입니다.가벼운 현미경으로 MCC는 신경내분비 특징("소금과 후추" 크로마틴, 부족한 세포질, 활발한 유사분열 [6][28]활성)을 가진 기저핵 종양 둥지를 보여줍니다.가벼운 현미경 검사 하에서 표준 검사 외에도 면역조직화학(IHC)은 또한 일반적으로 MCC를 소세포 폐암의 피부 전이, 흑색종의 소세포 변종, 다양한 피부 백혈구/림프종 및 유잉의 육종과 같은 다른 형태학적으로 유사한 종양과 구별하기 위해 필요합니다.시냅토피신 또는 크로모그라닌 A와 같은 신경내분비 분자 마커는 MCC 및 다른 신경내분비 종양의 특징인 반면, PAX5 또는 사이토케라틴 20과 같은 다른 마커는 이러한 [3][7]종양으로부터 MCC를 구별할 수 있습니다.종방향 영상은 전이성 소세포 폐암 진단을 배제하는 데 도움이 될 수도 있습니다.MCC 진단이 내려지면 예후 및 후속 치료 [6][28]옵션을 결정하는 단계 프로세스의 일부로 감시 림프절 생검뿐만 아니라 영상 검사도 권장됩니다.영상에는 양전자 방출 단층 촬영 또는 CT [29]스캔이 포함될 수 있습니다.

예방

햇빛 노출은 메르켈 세포 암종의 원인 중 하나로 생각됩니다.세계보건기구, 미국피부과학회, 피부암재단은 과도한 자외선 노출과 피부암을 [30][31][32]예방하기 위해 다음과 같은 조치를 권고합니다.

  • 자외선이 가장 강한 오전 10시부터 오후 4시 사이 햇빛 노출 제한
  • 자외선이 가장 강할 때 그늘 찾기
  • 챙이 넓은 모자, 선글라스, 촘촘하게 짜여진 헐렁한 옷 등 자외선 차단 의류 착용
  • 자외선 차단제 사용
  • 태닝침대 및 인공자외선 차단

치료

메르켈 세포 암종은 일반적으로 수술과 방사선으로 치료되며 면역 요법은 진행성 질환에서 사용됩니다.환부가 면역억제제로 치료를 받고 있다면 가능한 [29]한 줄여줍니다.

수술.

가능한 경우 수술적 절제는 일반적으로 다른 치료보다 먼저 수행됩니다.사용되는 수술의 종류는 개인에 따라 단순한 광범위 절제술이거나 모스 수술처럼 더 전문화된 기술일 수 있습니다.준비 과정의 일부인 감시 림프절 생검은 종종 [29]동시에 수행됩니다.

방사능

방사선 치료는 메르켈 세포암(Merkel-cell carcinoma, MCC)의 주된 관리입니다.지금까지 호주에서 진행된 가장 큰 연구 결과에 따르면 방사선 치료만으로 초기 또는 신보조 수술 후 방사선 [33][34]치료와 동등한 결과를 얻는 것으로 나타났습니다.수술의 역할은 대부분 역사적이고 조직검사로 밀려납니다.두 치료 전략을 비교한 직접적인 시도는 없었으며, 이가 없는 경우 외과의사들은 MCC를 근절하기 위해 방사선 치료를 의뢰하기 전 절제 생검을 가장 흔하게 시행하는 경향이 있습니다. MCC는 방사선에 [35]매우 민감합니다.방사선 종양학 커뮤니티에서 발표된 연구들 중 결론은 MCC는 방사선 [34]치료만으로 이상적으로 관리되어야 한다는 것입니다.

화학요법

중요한 부작용 때문에, 전통적인 화학요법은 MCC의 말기 고도 전이 사례에 대해 절약되었습니다.일부 화학 치료 연대가 일시적인 영향을 미치는 것으로 나타났지만, 연구에서는 재발률이나 [15]수명에 중요한 장기적인 영향을 발견하지 못했습니다.2015년 현재 MCC [25]치료를 위한 FDA 승인 표준 화학요법제는 없습니다.가장 최근의 미국 지침은 개선된 결과를 제시할 증거가 부족하다는 이유로 보조 화학요법을 권장하지 않습니다.그 대신, 경우에 따라 화학요법의 필요성을 고려하는 [36]것이 좋습니다.

약물치료

면역치료제, 즉 PD1-PDL1 체크포인트 신호전달 경로의 억제제는 진행 단계 MCC 또는 화학요법 내성 [37]MCC에서 이점을 보여준 새로운 항암제입니다.PD-1 경로는 T세포의 활성화와 T세포의 탈진 또는 [38]자가면역으로 이어지는 과활성화 사이의 균형을 조절하는 역할을 합니다.그러나, 면역 [39]공격을 회피하는 방법으로서 PD-1 리간드(PDL1)의 과발현이 종양에서 관찰되었습니다.따라서 PD-1 억제는 신체의 면역 반응을 향상시켜 [40]암세포를 파괴 대상으로 삼을 수 있게 합니다.그러나 부작용 때문에 국가 종합 암 네트워크 지침에서는 초기 [9]MCC가 아닌 전파된 사람에게 PD-1 억제제를 권장합니다.

승인되었거나 MCC 치료에 사용하기 위한 임상시험 중인 PD1/PDL1 경로 억제제는 다음을 포함합니다.

  • 2017년 3월 미국 식품의약국은 전이성 [41]MCC로 12세 이상 성인과 어린이를 치료할 수 있도록 PDL1 억제제인 아벨루맙을 신속 승인했습니다.
  • 2018년 12월, 미국 식품의약국은 펨브롤리주맙(KEYTRUDA, Merck & Co.)에 대한 신속한 승인을 승인했습니다.(주) 국소 진행[42] 또는 전이성 메르켈 세포 암종이 재발한 모든 연령(성인 및 소아과) 대상
  • Nivolumab(브랜드명 Opdivo, Bristol-Myers Squibb)은 III/IV 임상[23][43] 시험 중입니다.
  • 이필리무맙(브랜드명 예르보이, 브리스톨-마이어스 스퀴브)은 전이성 [44][43]MCC를 가진 성인에서 사용하기 위한 임상 2상을 진행 중입니다.

현재까지의 연구에 따르면 PD-1 경로 억제제로 치료된 MCC에 대한 임상 반응률은 50~65%입니다.추가적인 면역치료 연구 분야에 대한 제안은 치료용 백신 또는 HLA [23][24][25][37]수용체의 후생유전학적 변형을 포함하고 있습니다.

예후

미국 암 공동 위원회(AJCC)에 따르면, MCC의 자연 경과는 "다양하며 진단 시 [45]단계에 크게 의존합니다.MCC의 stageing은 원발성 종양(T)의 크기, 지역 림프절로의 확산 정도(N), 원격 전이 여부(M)에 따른 암의 단계를 기술하는 표기 체계인 TNM stageing 시스템에 따라 분류된다.[45] T, N, M 단계의 조합은 최종 임상 단계 그룹을 지시한다(0, I, IIA,IIB, IIIA, IIIB, IV).[46]진행 단계(즉, 종양의 크기 증가, 주변 및/또는 먼 조직으로의 종양의 확산, 림프절의 침범)는 낮은 [7]생존율과 관련이 있습니다.

국립 암 데이터베이스에는 1996년부터 2000년까지 거의 3000명에 달하는 MCC 환자로부터 수집된 생존율이 있으며 5년 생존율은 [47]다음과 같습니다.1단계: 80%.IB 단계: 60%.2단계: 60%.IIB 단계: 50%.IIC 단계: 50%.단계 IIIA: 45%.IIIB 단계: 25%.4단계: 20%.5년 생존율은 국소 질환자의 경우 51%, 결절 질환자의 경우 35%, 먼 [9]곳으로 전이된 경우 14%입니다.

종양 단계와 관계없이 예후에 영향을 미칠 수 있는 다른 특징도 있습니다.그것들은 MCV 바이러스 상태, 조직학적 특징, 그리고 면역 상태를 포함합니다.바이러스 상태에서 MCV 큰 종양 항원(LT 항원)과 망막모세포종 단백질(RB 단백질) 발현은 더 좋은 예후와 상관관계가 있는 반면 p63 발현은 더 나쁜 [48][49]예후와 상관관계가 있습니다.종양내 CD8+ T 림프구 침윤과 같은 조직학적 특징은 양호한 예후와 관련이 있는 반면 림프혈관 침윤 양상은 불량한 [50][51]예후와 관련이 있을 수 있습니다.면역 억제 상태, 특히 T 세포 면역 억제 상태(예: 장기 이식, HIV 감염, 특정 악성 종양)는 예후를 악화시키고 [52]사망률을 높입니다.면역 억제는 [29]또한 재발의 위험을 높입니다.

메르켈 세포 폴리오마바이러스 온코프로틴에 대한 혈액 내 항체 역가는 진단 [53][54]당시 검출 가능한 항체를 가진 사람들에게 치료 반응 바이오마커로 사용될 수 있습니다.

역학

메르켈 세포 암종은 60세에서 80세 사이의 백인들에게서 가장 자주 발생합니다.발병률은 남성이 [55]여성보다 약 2배 높습니다.그것은 희귀한 유형의 피부암으로,[56] 2013년 미국에서 10만 명당 발생률이 0.7에 불과합니다. 2005년 현재, 악성 흑색종의 약 60,000건과 비흑색종 피부암의 [57]약 100만 건에 비해,[56] 미국에서는 매년 약 2,500건의 새로운 MCC 사례가 진단되고 있습니다.흑색종과 유사하게 미국에서 MCC의 발병률이 [10]빠르게 증가하고 있습니다.전세계적으로, MCC는 태양 노출이 증가한 지역에서 가장 흔하게 발견됩니다.호주는 MCC 발생률이[55] 가장 높은 국가이지만 MCV 양성 MCC 발생률은 다른 [58]국가에서 관찰된 것보다 낮습니다.

2006년 이후, 다른 원발암들은 MCC의 위험을 상당히 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 특히 이전의 다발성 골수종,[59] 만성 림프구성 백혈병, 악성 흑색종을 가진 사람들에서 더욱 그러합니다.HIV 감염을 포함한 면역 억제나 장기 이식 후 면역 억제 요법 또는 자가 면역 질환에 대한 면역 억제도 [20]MCC 발병 가능성을 높일 수 있습니다.

역사

Friedrich Sigmund Merkel (1845–1919)은 1875년 피부의 [60]Tastzellen (촉촉세포)를 처음으로 설명한 독일 해부학자이자 조직병리학자입니다.1878년 해부학자 로버트 보닛(1851–1921)에 의해 메르켈 세포라는 용어가 만들어졌습니다.

메르켈 세포 암종은 1972년 시릴 [61]토커에 의해 처음 기술되었습니다.그는 '피부의 삼엽암' 사례 5건을 보고했습니다.

주목할 만한 환자

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