NK/T세포외 림프종, 코형

Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
NK-T세포외림프종
기타 이름혈관중심림프종, 비강형NK림프종, NK/T세포림프종, 다형성/악성중선망막증
전문혈액학 및 종양학
원인들엡스타인바 바이러스

림프종의 일반적으로 이런 사이트들에서 비강, 구강, 및/또는 pharynx[3]의 정중선 지역들을 포함 Extranodal NK/T-cell 림프종, 코의 형식(ENKTCL-NT)(또한angiocentric 림프종,nasal-type NK림프종, NK/T-cell 림프종,polymorphic/malignant 정중선 reticulosis,[1]고 치명적이었습니다 한 것도 granuloma[2])은 희귀한 종류, 페니의 isease10은 거대하고, 괴사하며, 극도로 외형을 해치는 병변의 형태를 취합니다.그러나 ENKTCL-NT는 눈, 후두, 폐, 위장관, 피부 및 기타 다양한 [4]조직도 포함할 수 있습니다.ENKTCL-NT는 주로 성인에게 영향을 미칩니다.아시아와 멕시코, 중앙아메리카,[5] 남미에서는 비교적 흔하지만 유럽과 북미에서는 거의 발생하지 않습니다.한국에서는 ENKTCL-NT가 피부에 관여하는 경우가 많으며 균사성 곰팡이 [6]이후 가장 흔한 피부 림프종이라고 보고되고 있다.

ENKTCL-NT는 Epstein-Barr 바이러스 관련 림프 증식성 [7]질환으로 분류된다.이는 엡스타인-바르 바이러스(EBV)에 감염된 두 가지 유형의 림프구 NK 세포 또는 세포독성 T 세포 변종 중 하나의 악성 변형 때문이다.전형적으로, 세계 인구의 90% 이상이 영향을 받는 바이러스 감염은 ENKTCL-NT의 증거가 잠재된 무증상 형태로 세포에 전달되기 수년 전에 발생하며, 불분명한 이유로 인해 질병을 일으키는 데 적극적이다.바이러스의 활성화에 따라 감염된 세포는 ENKTCL-NT의 [8]발달 및/또는 진행에 중요한 역할을 할 수 있는 수많은 유전적 이상을 획득한다.

EBV-Barr 바이러스 양성 결절 NK/T 세포 림프종(EBV+ nodal NKTCL)은 EBV 감염 NK 또는 T 세포의 악성 종양이기 때문에 ENKTCL-NT의 한 형태로 간주되었다.그러나 EBV+ 결절 NKTCL은 주로 림프절에 관여하는 것으로 나타나며 ENKTCL-NT와 유의미한 임상적, 병리학적, 병리학적, 유전적 특징을 가지고 있다.따라서 2016년 세계보건기구(WHO)는 이 림프종을 달리 [7]명시되지 않은 말초 T세포 림프종과 더 유사한 질환의 변종으로 재분류했다.

특히 북미에서는 희귀한 질병이지만, ENKTCL-NT는 최근 많은 관심을 받고 있다.임상 연구들은 새로운 화학 요법 요법이 초기 질환의 경우 생존율을 크게 향상시켰다는 것을 발견했다.진행 중인 경우 생존율이 여전히 극히 낮은 반면, 최근 [9]연구는 유전자 돌연변이와 발현 이상을 지향하는 새로운 요법이 [9][10]생존율을 향상시킬 수 있다는 것을 시사한다.이러한 새로운 요법에 대한 추가 연구는 ENKTCL-NT뿐만 아니라 다른 NK/T 세포 악성 종양에도 중요한 영향을 미친다.

발표

NK/T세포 외 림프종인 코 타입은 주로 아시아인과 남미인에게서 발생하며, 다른 지역에서는 비교적 드물다.영향을 받는 환자(50-60세, 남성 우세)는 비강 출혈, 상기도 폐쇄, 경구개 천공 및/또는 비강, 비인두(Waldeyer의 편도 고리 포함), 부비강, 구개 및/또는 [12]안구의 변형, 괴사성 병변, 부비강,[11] 구개 및/또는 안와 함께 나타나는 경우가 가장 많다.이러한 발견과 더불어 피부, 상기도, 위장관, 자궁, 고환 및/또는 다른 [13]곳과 같은 비후외 부위와 관련된 징후와 증상을 보이는 환자는 드물다.드물게, 머리/목 부위에 관련된 부위 없이 이후 부위에 관여했다는 증거를 가지고 있는 개인은 있다.추가 연구를 통해 이러한 개인은 머리와 목에 잠재된 관여가 있거나 그러한 관여가 발생하는 것으로 밝혀질 수 있다.그러나 ~10은 팔에 안겨 있는 또는 복수의 고독한 피하 중량(는 진물 진물 수 있)또는 legs[5] 같은 유일한 피부 손상을 가진 환자들은 현재의 선물한 반면 또 다른 ~10%하단 소화관(는 출혈이나 방해를 동반할 수 있), 침샘, 고환, 근육, 또는 다른 장기도 없이 군중들과 선물.e머리/목 부분의 병변 확률이러한 경우, 비노달 [12]부위에서 직접 침입한 결과를 제외하고 림프절의 관여는 비교적 적다.35~45%의 환자가 질병, 발열, 식은땀 및/또는 체중 감량 병력이 있습니다.대부분의 환자(70-75%)는 초기 단계인 1 또는 2 병으로 진단되고 나머지는 훨씬 더 심각한 단계인 3 또는 4 병이다.제3기 또는 제4기 질환이 있는 환자는 드물게 생명을 위협하는 합병증인 혈구구성 림프조직세포증 [14]증세를 보인다.또한 드문 경우지만, 환자는 간, 비장, 림프절, 골수 및/또는 혈액의 악성 세포 침투를 포함하는 광범위한 질병을 증명한다.이 사례들은 관련이 있지만 치명적일 수 있는 공격적인 NK세포 [12]백혈병이다.

혈청 젖산탈수소효소의 수치가 높아진 환자의 약 45%가 이 혈청 효소의 증가는 좋지 않은 예후 [14]지표이다.ENKTCL-NT 환자도 혈장 EBV DNA 수치가 높아졌습니다. 진단 시 이러한 수준의 정량화는 치료 중 이러한 수준을 연속적으로 측정하면서 종양 부하의 범위와 관련이 있으며 치료 및 잔류 [12]질환에 대한 종양 반응의 증거를 제공합니다.드물게 환자는 혈액 순환 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판 감소, 간 유래 효소, 페리틴 및/또는 트리글리세리드 혈청 수준 증가, 피브리노겐 혈청 수준 감소 및/또는 조직 내 혈액 세포 삼킴 등과 같은 혈구 조직 조직 조직 조직 조직 조직 내 림프 조직 조직 조직 조직 조직 조직 내 흡수의 실험실 증거를 보인다.간, 비장, 뼈의 모로우 및/또는 [15]기타 조직의 세포.또는 공격적인 NK 세포 백혈병(예: 순환하는 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판 감소, 순환하는 크고 과립이 포함된 악성 NK 세포 증가, 골수 및 기타 조직의 [12]후자 세포 침투)

병인 발생

질병 위치

ENKTCL-NT는 악성 NK 또는 세포독성 T세포의 질병이다.일반적으로 림프 조직(특히 림프절과 비장)에서 발병하고 관여하는 대부분의 다른 림프종과는 달리, ENKTCL-NT는 일반적으로 비림프 조직에서 발병한다.이러한 분포 차이는 림프조직에서 대부분의 림프종에 대한 T세포와 B세포 전구체의 점유와 비림프조직에서 [12]ENTCL-NT에 대한 NK 및 세포독성 T세포 전구체의 빈번한 점유를 반영한다.

유전자

ENKTCL-NT는 감염된 NK 또는 세포독성 T세포의 EBV 유전자의 발현과 그들이 감염시킨 세포가 과잉 발현하게 하고 세포 성장, 불멸화, 침습성, 그리고 정상적인 통제 메커니즘, 특히 면역 감시기구를 피하는 능력을 조절하는 핵심 유전자의 돌연변이를 획득하게 하는 능력에서 발생하는 것으로 생각됩니다.nce. 이러한 유전자 관련 이상은 여러 가지이며 환자마다 다르기 때문에 어떤 것이 ENKTCL-NT의 발달 및/또는 진행에 기여하는지는 명확하지 않다.따라서 임상연구는 어떤 유전자 이상이 tr에 기여하고 어떤 약물이 유용한지를 결정하기 위해 표적 치료 전술을 검토하고 있다.먹고 있어, ENKTCL-NT.[16]

EBV 유전자

감염된 세포는 유전자를 가진 바이러스 DNA 입자와 같은 10개의 세포질 EBV 에피솜을 운반합니다.ENKTCL-NT의 전분열 전구체 NK와 세포독성 T세포에서 이들 에피솜은 많은 대기 유전자 중 일부, 즉 감염의 용해 단계가 아닌 바이러스 대기 시간을 촉진하는 유전자만을 발현한다.EBV는 I, II, III의 세 가지 다른 잠복기를 가지고 있으며, 각각의 잠복기 유전자는 그들이 감염시키는 세포에 대한 다른 제어를 확립하기 위해 발현된다.ENKTCL-NT의 전분위 세포에서 EBV는 EBNA-1, LMP-1, LMP-2A 및 LMP-2B 단백질 생성 유전자, 즉 EBER-1 및 EBER-2 비부호화 RNA 생성 유전자(EBV 비부호화 RNA 생성 유전자 참조)를 발현한다.LMP1 단백질은 cMyc,[10]NF-κB를 생산하는 유전자 overexpress고 BCL2 단백질을 때 overexpressed 블록 부상이나 호스트의 면역 시스템과 그들의 생존과 확산을 홍보하기 위해 이 세포의 세포(즉 세포 죽음)반응;[7]LMP2A과 LMP2B 단백질이 유전자는 overexpress에 감염된 세포를 감염된 세포를 유발한다. A를 만드KT와 B세포 수용체 단백질과 나왔을 때over-activated 블록 이 세포의 세포 반응과 생존과 확산은 NF-κ pathway[9]를 활성화하기 위해;EBER 1과 2non-coding RNAs류 감염된 세포 때 overexpressed는 그것의 parent세포를 촉진할 수 있는 인터류킨 10단백질을 만드는 유전자 overexpress. 프로그리고 특정 BART 마이크로RNA는 감염된 세포가 숙주의[8] 면역체계의 [7]공격을 피하고 노치 신호 경로를 수정하여 증식을 [17]촉진하는 데 도움을 줄 수 있다.결과적으로, EBV 잠복기 II 유전자는 감염된 세포가 불멸하고, 과도하게 증식하고, 조직을 침범하고, 숙주의 면역 체계에 의한 공격을 피하도록 강요한다.감염된 세포는 부분적으로 이러한 부과된 인자에 의해 [12][16]악성 행동을 더욱 촉진하는 다른 유전적 이상을 획득할 수 있다.

감염된 세포 유전자

급속히 증식하고 불멸화된 EBV 감염 NK/T 세포는 염색체 결손, 유전자 돌연변이 및 유전자 [citation needed]발현 변화를 획득함으로써 유전자의 발현 또는 활성에 많은 변화를 축적한다.

염색체

2개의 염색체 6개 중 하나의 위치 21-25(6q21-25로 표기)에 있는 긴 팔(즉, "q")의 결실은 ENKTCL-NT의 경우 조기 발견이었다.이 결실은 HACE1, PRDM1, FOXO3, PTPRK와 같은 여러 종양 억제 유전자(즉, 세포가 악성화되는 것을 보호하는 유전자)의 두 복사본 중 하나를 제거합니다.후속 연구에 따르면 이 질환은 불명확한 이유로 인해 11.23(8p11.23) 위치에서 8번 염색체의 짧은 팔의 손실과 가끔 관련이 있으며, 악성 종양인 ENKTCL-NT 14번 염색체의 q 팔(14q11.2)에서 11l.2 위치에서 가끔 손실이 발생한다.Ytotoxic T세포의 [10]기원.EBV에 감염된 NK 및 T 세포는 또한 때때로 유사분열 중에 염색체 분리 오류를 일으킬 수 있으며, 결과적으로 너무 적거나 너무 많은 염색체를 소유하여 이들 [10]염색체에 위치한 유전자의 발현에 혼란스러운 손실 또는 증가를 보이는 딸 세포로 분열될 수 있다.

돌연변이 유전자

제2세대 염기서열결정법은 ENKTCL-NT의 악성세포에서 돌연변이를 일으키는 수많은 유전자를 밝혀냈다.이러한 돌연변이 유전자와 그 제품 단백질은 다음 a) ENKTCL-NT의 돌연변이율, b) 정상 기능, c) 활성의 이득 또는 손실, d) EN/T 세포에 대한 악성 영향 및 e) ENKTCL-NT의 진행 과정에 대한 임상적 영향을 갖는다.

진 제품. 돌연변이율 기능. 돌연변이형 세포 기능에 미치는 영향 ENKTCL-NT에 대한 임상적 영향
TP53 p53 13-62% 종양 억제제 얻다 세포 증식, 생존, 이동, 침입 및 전이를 촉진하는 진행 단계와 나쁜[16] 예후와 관련이 있다
DDX3X DDX3X 12-20% 종양 억제제 손실 증식을 억제하는 능력 상실 진행 단계와 나쁜[16] 예후와 관련이 있다
STAT3 STAT3 8-26% JAK-STAT 시그널링 경로 성분 얻다 세포 증식과 생존을 촉진하다 미지의[16]
STAT5B STAT5B ~2-6% JAK-STAT 시그널링 경로 성분 얻다 세포 증식과 생존을 촉진하다 미지의[16]
JAK3 JAK3 0-35% JAK-STAT 시그널링 경로 성분 얻다 세포 증식과 생존을 촉진하다 미지의[16]
MGA MAX이합체단백질 ~8% 종양 억제제 손실 알 수 없는 미지의[16]
MLL2 MLL2 7-80% 히스톤메틸전달효소, 종양억제제 손실 세포 분화를 감소시켜 세포 증식과 생존을 촉진할 수 있다 미지의[16]
BCOR BCL-6 코어프레서 21-32% BCL-5를 억제하여 아포토시스 조절 가능 손실 세포 생존을 증가시킬 수 있다 미지의[16]
ECSIT ECSIT 19% TGF-β/BMP/신호 경로의 요소 얻다 NF-δB를 활성화하여 세포의 생존과 증식을 촉진하는 진행 단계와 나쁜[10] 예후와 관련이 있다
ARID1A ARID1A 4-8% 다른 단백질의 발현을 조절하는 SWI/SNF 단백질 손실 알 수 없는 미지의[16]
MCL1 MCL1 대부분의 경우 다른 단백질의 발현을 조절하는 SWI/SNF 단백질 손실 알 수 없는 미지의[16]

상기 표에서 ARID1A 단백질은 AT 리치 도메인 함유 단백질 1A를, ECSIT 단백질은 Toll 경로에서 진화적으로 보존된 시그널링 중간체, 즉 미토콘드리아를 의미한다.제품단백질 중 140위치의 아미노산을 발린에서 알라닌(즉 V140A)으로 변화시키는 ECSIT 유전자의 기능 돌연변이의 증가는 생명을 위협하는 혈구세포 림프조직의 발달에 의해 ENKTCL-NT의 높은 발병률과 그에 따른 높은 사망률과 [3]관련된다.ENKTCL-NT에서는 다른 수많은 유전자가 거의 돌연변이를 일으키지 않는다(예: 사례의 2%).여기에는 JAK1, MLL3, ARID1A, EP300, ASXL3, MSN, FAT4, NARS, IL6R, MGAM, CHPF2, MIR17HG가 포함됩니다( 참조[18][19]).[16]

과잉 발현 유전자

ENKTCL-NT 악성세포는 세포신호전사인자 NF-δB를 과도하게 발현하여 상향조절 시 이러한 세포의 증식과 생존을 촉진한다.그들은 또한 과잉 발현: 1) 세린/트레오닌 특이 단백질 키나아제 A, 암 환경에서 상향 조절되었을 때 이러한 세포의 침투를 촉진하고 너무 적거나 너무 많은 염색체를 가진 딸 세포를 야기하는 유사분열 동안 염색체 분리 오류를 발생시키는 오로라 키나아제 2) 프로의 아포토시스 패밀리 억제제 구성원survivin,[10]Bcl-xL, MCL1[20]포함 Teins을 때 up-regulated를 억압하다 예정 세포사에 이러한 세포의 생존과 저항 공격으로써 면역 체계;[21][22]3)다중 약물 내성 단백질 1, 표면 세포막 단백질이 up-regulated을 일으킨다 이 세포들에게 크게 증가 수출의 anthracyclin.아드리아 같은 에스Mycin과 Daunomycin 이들 화학 요법 약물의 이 교실에 저항성, 4)EZH2, 히스톤 메틸 전달 효소가 up-regulated 간접적으로, 이 세포들의 성장을 촉진한다 5)runt-related 전사 인자 3그 때 up-regulated 간접적으로;[10]6)은 생존과 이 세포들의 확산을 촉진한다 프로그램 death-l 렌더링.igand1(PD-L1)은 상향 조절이 되면 이들 세포가 숙주의 면역체계에 [23]의한 공격을 피할 수 있는 능력을 증가시킨다.

시그널링 패스

, 또는 인용된 유전적 기형 외의 결과적으로,ENKTCL-NT 악성 세포가 활동적으로;JAK-STAT 신호 경로가에서 암 설정 홍보 세포 증식, 생존, 그리고 다른pro-malignant 행동;[12]혈소판 유래 성장 인자 신호 경로는 점에서 암 설정 홍보 세포 생존.dpr올리퍼레이션, 암 환경에서 세포 분화와 증식을 촉진하는 노치 신호 경로, 암 환경에서 세포 생존과 증식을 촉진하는 NF-δB 신호 경로.연구에 따르면 과잉 활성 VEGF 수용체와 단백질 키나제 B 신호 전달 경로도 ENKTCL-NT의 병인에 영향을 미칠 수 있다.)[10]

후생유전학적 이상

배양된 악성 NK세포 및/또는 환자조직 표본에 대한 연구는 다수의 유전자가 프로모터 부위에서 과메틸화되어 침묵되고, 즉 단백질 생성물의 양이 적거나 전혀 생성되지 않는다는 것을 밝혀냈다.이러한 소음은 배양된 NK 세포에 의해 발현되는 수많은 단백질(예: BCL2L11, DAPK1, PTPN6, TET2, SOCS6, PRDM1, AIM1, HACE, p15, p16, p73, MLH1, RARB 및 AS)에서 검출되었다.배양된 악성 NK 세포에서 마이크로RNA의 발현에 대한 연구도 많은 수가 비악성 배양 NK 세포에 비해 과잉 또는 과소 발현된다는 것을 밝혀냈다.이러한 마이크로RNA 유전자의 이러한 조절 장애는 특정 EBV 유전자에 의해 발현되는 산물의 작용 및/또는 감염된 세포의 MYC 유전자의 과잉 발현을 반영할 수 있다.모든 경우에, 이러한 유전자의 후생유전학적 조절 장애는 ENKTCL-NT의 [10]발생과 진행에 대한 그것의 중요성을 결정하기 위해 추가적인 연구가 필요하다.

조직학

현미경 검사에서, 관련된 조직들은 일반적으로 괴사 부위와 세포 침투 부위가 주변에 있고 종종 작은 혈관을 손상시키거나 파괴하는 것을 보여준다.침윤물은 세포 표면 CD2, 세포질 CD3' 및 세포 표면 CD56을 발현하는 대형 과립을 포함한 림프구와 세포질 내 단백질, 천공, 과립자임 B 및 T세포 세포 내 항원-1(TIA-1)을 포함한다.이 세포들은 바이러스의 잠복 산물 중 하나인 전형적으로 EBER-1/2 마이크로RNA를 [12]검출하기 위해 현장 교배 분석에 의해 결정된 EBV 감염의 증거를 보인다. 상기 세포에서 인용된 유전적 이상을 식별하는 것은 진단을 확립하는 데 도움이 될 수 있으며 개별 [10]환자에 대한 새로운 치료 방법을 선택하는 데 도움이 될 수 있다. 호산구를 포함한 비악성 염증성 백혈구도 이러한 [12]침투에서 흔히 발견된다.

진단.

ENKTCL-NT의 진단은 생체조직이 침투한 림프구가 CD3†, 세포독성 분자(과립자임 B, 천공, TIA1) 및 EBV를 [10]발현한다는 조직학적 소견에 따라 달라진다.골수 검사를 통해 이 질환에 대한 연관성을 확인할 수 있습니다.전신 PET-CT 스캔은 치료적 개입의 효과를 따를 뿐만 아니라 현재 질환의 정도를 판단하기 위해 권장된다.각 개인의 병은 종양 하중뿐 아니라 치료에 반응 또한 EBV DNA.[12]ENKTCL-NT의 분석 시험 혈장 수준으로 비악성의 NK세포의 GI지역 즉 과도한 확산이 필요하는 두 양성 질환에 의해 모방될 수 있다., 자연 살해 세포, 병 대부분 NK세포 infiltrat 장질환는 것으로 추정된다.ive병변은 장, 대장, 위 및/또는 식도에서 발생하며 림프종성 위염은 이러한 세포들이 침투하는 [24]병변이 위장으로 한정되는 질병이다.GI관의 또 다른 림프증식장애, 위장관관의 게으른 T세포 림프증식장애도 ENKTCL-NT와 유사할 수 있다.이 만성 질환은 다양한 GI 도관 점막 층에서 CD+4, CD8+, CD4-/CD8- 또는 CD4+/CD8+T 세포의 증식을 수반한다.일반적으로 지속적이고 양성적인 질환이지만, 적은 비율의 환자가 공격적인 림프종으로 [25][26]진행되었습니다.

ENKTCL-NT 코스

치료되지 않은 질병의 과정은 진단 시 임상 단계에 따라 크게 좌우됩니다.고도로 국소적인 1기 비강질환을 보이는 환자들은 보통 코는 있지만 다른 증상은 없다; 이 사람들은 보통 오랜 시간 동안 그들의 병의 진행을 보이지 않는다.머리 부분의 다른 부위와 관련된 제한적(즉, 1단계 또는 2단계) 질환을 가진 다른 환자들은 상대적으로 병의 진행이 느릴 가능성이 높은 반면, 3단계 또는 4단계 질환을 가진 환자들은 예후가 좋지 않은 더 빠른 진행성 질환을 가지고 있다.머리 부위를 포함하지 않는 ENKTCL-NT를 가진 환자는 일반적으로 매우 나쁜 [11]예후와 함께 널리 퍼지고 공격적인 진행성 질환을 가지고 있다.최근에 정의된 화학요법 프로토콜로 치료된 1단계 또는 2단계 국소질환 환자는 5년 생존율이 70-89%[9]인 반면, 이러한 프로토콜로 치료된 3단계 또는 4단계 확산질환 환자는 5년 생존율이 50%이다.[23]이러한 프로토콜이 재발하거나 내성이 있는 환자들은 단지 몇 [9]달 동안 전반적인 생존이 있었다.

ENKTCL-NT에 대한 NK-PI, PINK(천연 킬러 림프종의 예후 지수), PINK-E의 3가지 예후 모델이 지난 12년간 진화했다.환자 최근에 정의된 요법으로 치료에 적용되는 최신 모델이에요. PINK-E 5명 위험 요소들, 중급, 높은 위험 낮은 국내 0–1, 2또는 3–5 위험 factors,을 바탕으로 환자들을 정의할(나이>60, 주 III또는 IV병, 코의 개입, 먼 림프절 개입과 EBV의 DNA검출할 수 있는 혈액 수치)을 나열합니다.r특히.이들 3개 그룹의 전체 3년 생존율은 81, 55, 28%[23]였다.환자, 특히 선진 빈곤층 환자는 혈구세포성 림프조직세포증 또는 공격적인 NK세포 백혈병으로 진행될 수 있다.두 질환 모두 생명을 위협하고 [12]치료에 훨씬 덜 반응합니다.

치료

ENKTCL-NT의 치료에는 화학요법 플러스(표시된 경우) 방사선 치료가 사용된다.초기 화학요법은 CHOP(즉, 시클로포스파미드, 안트라사이클린(주로 아드리아미신), 빈크리스틴, 프레드니솔론) 또는 찹 유사 요법에 의존했다.이는 나중에 밝혀졌듯이 ENKTCL-NT의 악성 NK세포가 다제내성 단백질 1을 과잉 발현했기 때문에 극히 일부 성공적이었다.이 단백질은 안트라사이클린과 빈크리스틴을 포함한 다양한 분자를 모세포로부터 수출하여 이들 세포를 아드리아미신[12] 및 빈크리스틴에[27] 내성을 갖게 하고, 따라서 CHOP 및 CHOP와 유사한 [12]섭리법에 내성을 갖게 한다.후속 연구에서 L-asparaginase[12](NK 세포는 L-asaraginase를[9] 발현하지 않음)가 발견되었고, 백금 기반 항종양제(예: 카르보플라틴)[14]가 이들 세포에서 활성화되었다.따라서 몇 가지 화학요법 요법이 테스트되었고 이전 요법보다 훨씬 더 나은 결과를 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다.그러나 이러한 요법은 다른 요법에 비해 효과를 검사하는 3단계 임상시험을 거쳤다.많은 연구와 유럽종양학회 임상 프랙티스 가이드라인[14] 또는 국가종합암 네트워크에서 [28]권장되는 요법은 다음과 같습니다.

  • 국부적 1단계와 2단계 질병은 DeVIC(dexamethasone, etopoxide, ifosfamide, carboplatin)에 이어 국부적 방사선의 조합으로 치료된다.5년 무진행, 전체 생존율은 각각 70~72%, 61~63%다.CCRT-VIDL이라고 하는 대체 요법은 시스플라틴과 방사선을 결합한 후 에토폭시드, ifosfamide, 시스플라틴 및 덱사메타손을 결합하여 각각 [14]87과 73%의 완전한 반응과 5가지 전체 생존율을 제공한다.
    • 이 요법에 부분적으로 반응하거나 재발하는 환자는 스마일 요법으로 치료됩니다(아래 [14]참조).
  • 파종기 III 및 IV 질환은 덱사메타손, 메토트렉세이트, ifosfamide, L-asparaginase 및 에토포시드로 처리한다.이 요법은 각각 45%, 47%의 완전한 반응과 5년 전체 생존율을 얻습니다.미국에서는 L-asparaginase [14]대신에 페가스파르타아제가 사용된다.
    • 이 요법에 완전 또는 부분 반응을 보이는 환자는 자가 줄기세포 이식 요법, 완화 화학 요법 및/또는 실험 [14]약물로 치료될 수 있다.

실험약

ENKTCL-NT 사례의 상당한 비율에서 악성 세포의 생존에 관여하는 것으로 알려지거나 생각되는 특정 요소를 목표로 하기 위해 비화학 치료제를 사용하는 수많은 요법이 있다.치료 [14]전에 각 사례의 악성 조직에 과압 또는 존재하는 것으로 대상을 결정해야 합니다.대상, 치료제 및 일부 1단계 임상시험(적절한 선량, 안전성 및 부작용 테스트) 및/또는 2단계 임상시험(효과 및 안전성 테스트)에는 다음이 포함된다.

  • PD1: 프로그램 사망 리간드 1(PD-L1)은 EBV 감염의 명백한 결과로서 ENKTCL-NT에서 일반적으로 과다하게 발현된다.펨브로리주맙 및 니볼루맙은 림프구상의 프로그램된 세포사망1 수용체에 결합함으로써 이들 세포의 항암작용을 억제하는 PD-L1의 작용을 차단하는 모노클로널 항체제이다.난치성 또는 재발성 ENKTCL-NT 환자 7명은 펨브로리주맙에 [23]대해 완결(5명) 또는 부분(2명) 반응을 보였고, 재발성 ENKTCL-NT 환자 3명은 Nivolumab에 대해 완결(2명) 또는 부분(1명) 반응을 보였다.한 임상 연구는 메모리얼 슬론 Kettering 암 센터 뉴욕시에서 후원하고, exami에 대한 개인을 모집하고 있는 국면 I/II 임상 연구는람슨 씨 암 센터 대학 펜실베니아의 필라델피아에서 후원하[29]개인들 초기 단계의 ENKTCL-NT을 가진 환자에 있는 Pembrolizumab의 효과를 연구하기 위해 모집하고 있다.ne재발하거나 난치성 [30]ENKTCL-NA가 있는 개인에게 펨보리주맙의 영향; 그리고 홍콩 대학이 후원하는 임상 2상 연구는 ENKTCL-NT에 [31]대한 펨보리주맙의 영향을 조사할 개인들을 모집하고 있다.
  • CD30: ENKTCL-NT 사례의 40% 이하에서 악성세포는 표면막단백질 CD30을 발현한다.두 문제가 것은cytoxic/antineoplastic제 auristatin E,brentuximab vedotin에 복합은CD30-targeted 단일 클론 항체,relapsed ENKTCL-NT.[23] not-yet-recruiting 연구 완료될 예정으로 9월까지 추정 치료에 도움이 되는 것이 확정된 2018년brentuxixmab vedotin의 EBV-positive, CD30-p에 미치는 영향을 검토한다.osi타액 [32]림프종
  • CD38: CD38은 거의 항상 ENkTCL-NT의 악성 세포에서 발현됩니다.이 질환의 한 환자는 두 가지 화학요법 코스의 각각에 따라 재발한 후 CD38, Daratumab을 [9]지향하는 세포독성 항체로 치료하면 완전히 완화되었습니다.Jansen Research & Development, LLC가 후원하는 Daratumab이 ENTCL-NT에 미치는 영향에 관한 임상 2단계 연구는 중국, 한국,[33] 대만에서 환자를 모집하고 있습니다.
  • EBV 항원: EBV에 감염된 세포는 그들의 표면막에서 바이러스 LMP1 및 LMP2 단백질을 발현하기 때문에 세포독성 T세포(CTL)의 잠재적 공격 대상이다.LMP1 및/또는 LMP2 발현 세포를 공격 및 죽이도록 설계된 CTL을 사용한 연구도 있습니다.난치성 또는 재발성 ENKTCL-NT 환자 11명은 LMP1/2 발현 세포를 죽이도록 설계된 자체 CTL로 치료되었다.9명의 환자는 지속적(>4년) 완치되었고, 1명의 환자는 완치되어 9개월 밖에 지속되지 않았으며, 2명의 환자는 치료에 대한 반응이 없었다.두 번째 연구에서는 화학요법(방사선 치료 유무에 관계없이) 후 완치된 국소질환 환자 8명과 진행질환 환자 2명에게 LMP 1/2 수용세포를 죽이도록 설계된 자체 CTL을 투여했다.한 환자는 32개월 후에 재발했고 나머지 7명의 환자는 무진행 상태이며 전체 생존율은 각각 [23]100%, 90%였다.베일러 의과대학, 세포 및 유전자 치료 센터, 베일러 의과대학, 텍사스 소아병원 및 감리교 병원시스템이 후원하는 1단계 임상시험은 LMP1/2, ARF, EBNA를 가진 세포를 죽이도록 설계된 기증자 CTL의 효과를 테스트하기 위해 개인들을 모집하고 있습니다.(주)ViGenCell이 후원하는 2상 임상연구는 화학요법(±방사선치료) 후 완치되었으나 재발 위험이 높은 환자에게 EBV에 감염된 세포를 죽이기 위해 설계된 CTL의 효과를 시험하기 위해 가톨릭대학교에서 진행 중이다.환자는 CTL 또는 플라시보(즉, 말초혈액 단핵세포)를 받을 것이다.2019년 2월 말 채용을 시작하는 이 연구는 CTL 치료가 퇴원을 [35]연장할 수 있는지 여부를 판단하기 위한 것이다.
  • BCL-2 단백질: BCL-2 단백질은 세포 자멸을 조절하는 단백질의 한 종류입니다.베네토클락스(ABT-199라고도 함)는 두 개의 아포토시스 유도 단백질, Bcl-2 관련 X 단백질 및 Bcl-2 상동 길항제 킬러의 활성화를 간접적으로 촉진하여 세포사를 촉진하는 소분자 약물이다.만성 림프구 [22]백혈병 치료용으로 승인되었습니다.Venetoclax는 현재 내화성 및 재발성 ENKTCL-NT에 [36]미치는 영향을 평가하기 위해 희망시 의료센터와 국립암연구소가 후원하는 2상 임상시험 환자를 모집하고 있다.

JAK3(예: 토파시티니브), JAK1/JAK2(예: AZD1480), STAT3(예: WP1066), DDX3X(예: RK-33)의 소분자 억제제는 세포 증식 및 악성 NK의 잠재적 억제제로서 임상 시험관 내 실험에서 연구되고 있다.그들은 ENKTCL-NT 환자에서 인용 대상의 [16]활성 돌연변이 또는 과잉 발현을 보이는 잠재적 치료제로 테스트하기 위해 추가 연구를 진행 중이다.

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레퍼런스

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외부 링크