돌연변이 발생

Mutagenesis
이 기사는 일반적인 과정으로서의 돌연변이 유발에 관한 것이다.실험실 기술로서의 돌연변이 발생에 대해서는 돌연변이 발생(분자생물학 기술)을 참조하십시오.

돌연변이 발생(/mjuttˈdʒnɪs/)은 돌연변이의 생성에 의해 유기체의 유전 정보가 변화하는 과정이다.자연에서 자연적으로 발생하거나 돌연변이에 노출된 결과로 발생할 수 있습니다.실험실 절차를 사용하여 실험적으로 달성할 수도 있습니다.돌연변이 유발 물질은 화학적이든 물리적이든 간에 돌연변이를 일으키는 물질로, 유기체의 유전자 코드에 돌연변이 비율을 증가시킨다.자연에서 돌연변이는 암과 다양한 유전성 질병을 일으킬 수 있고, 또한 진화의 원동력이기도 하다.과학으로서의 돌연변이 발생은 [1]20세기 전반 헤르만 뮐러, 샬럿 아우어바흐, J. M. 롭슨의 연구를 바탕으로 개발되었다.

역사

DNA는 자연 또는 인위적으로 여러 물리적, 화학적, 생물학적 작용제에 의해 변형되어 돌연변이를 일으킬 수 있다.헤르만 뮬러는 1920년대 [2]초 "고온"이 유전자를 변형시킬 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 발견했고, 1927년 X선 기계로 실험했을 때 돌연변이와 인과관계가 있음을 증명했으며, 초파리에 상대적으로 높은 X선을 [3][4]조사했을 때 계통학적 변화를 주목했다.멀러는 그의 실험에서 많은 염색체 재배열을 관찰했고,[5][6] 돌연변이를 암의 원인으로 제시했다.방사선과 암 피폭의 연관성은 1902년, 빌헬름 뢴트겐이 X선을 발견하고 앙리 베크렐이 [7]방사능을 발견한 지 6년 만에 관측되었다.뮬러의 동시대인인 루이스 스타들러는 1928년 보리 돌연변이에 X선이, 1936년 [8]옥수수에 대한 자외선(UV) 방사선의 영향을 보여주었다.1940년대에 Charlotte Auerbach와 J. M. Robson은 머스터드 가스가 [9]초파리에게도 돌연변이를 일으킬 수 있다는 것을 발견했다.

엑스레이와 머스타드 가스에 의해 유발된 염색체의 변화는 초기 연구자들에게 쉽게 관찰될 수 있었지만, 다른 돌연변이들에 의해 유발된 DNA의 다른 변화들은 쉽게 관찰되지 않았다; 그들이 일어나는 메커니즘은 복잡할 수 있고, 풀리는데 더 오래 걸릴 수 있다.예를 들어, 그을음은 1775년에 [10]암의 원인으로 제안되었고, 콜타르는 [11]1915년에 암을 유발하는 것으로 입증되었다.두 가지 모두에 관련된 화학 물질은 나중에 다환 방향족 탄화수소(PAH)[12]인 것으로 밝혀졌다.PAHs 자체는 발암성이 없으며, PAHs의 발암성 형태는 세포 [13]과정에서 대사물로 생성되는 산화물이라는 것이 1950년에 제안되었다.그 대사 과정 1960년대에 촉매 작용으로 시토 크롬 P450은 DNA가 어덕트, 또는 제품 분자의 분자를 DNA의 반응으로 인한을 맺고 있으며, 이 경우에, 시토 크롬 P450;는 파라 아미노 마뇨산 어덕트 돌연변이를 만들어 낼 수 있는 메커니즘[14][15]그러나 여전히 inves 중이다 상호 작용할 수 있는 반응성 종 생산한다에 의해 확인되었다.tigation.

돌연변이와 DNA 손상의 구별

DNA 손상은 DNA가 복제될 때 스스로 복제될 수 없는 DNA 구조의 비정상적인 변화이다.반대로 돌연변이는 복제할 수 있는 핵산 배열의 변화이다. 따라서 돌연변이는 한 세대에서 다음 세대로 유전될 수 있다.손상은 화학적 첨가(첨가) 또는 DNA의 기초에 대한 구조적 파괴(이상한 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 조각 생성) 또는 한쪽 또는 양쪽 DNA 가닥의 파손으로 발생할 수 있습니다.이러한 DNA 손상은 돌연변이를 일으킬 수 있다.손상을 포함한 DNA가 복제될 때, 새로운 상보적 가닥이 합성될 때 잘못된 염기가 삽입될 수 있다(DNA 수리 trans Transleision 합성 참조).새 가닥에 잘못된 삽입은 템플릿 가닥의 손상된 부위 반대편에 발생하며, 이 잘못된 삽입은 다음 복제 라운드에서 돌연변이(즉, 변경된 염기 쌍)가 될 수 있습니다.또한 DNA의 이중사슬 파손은 돌연변이를 생성하는 부정확한 복구 프로세스인 비호몰로지 엔드 접합에 의해 복구될 수 있다.정확한 DNA 복구 시스템이 DNA 손상을 인식하고 다음 복제 완료 전에 복구하면 돌연변이를 피할 수 있습니다.적어도 169개의 효소가 DNA 수복에 직접 이용되거나 DNA 수복 과정에 영향을 준다.이 중 83개는 기사의 DNA 수복에 나타난 도표에 나타난 5종류의 DNA 수복 과정에 직접 채용되어 있다.

포유류의 핵 DNA는 DNA 손상(자연 발생)에 대한 참조와 같이 세포당 하루에 60,000건 이상의 손상 증상을 지속할 수 있습니다.수정하지 않은 상태로 두면 손상된 부위를 지나 잘못 복제한 후 돌연변이가 발생할 수 있습니다.자연에서 발생하는 돌연변이는 유익하거나 유해할 수 있습니다. 이것이 진화의 원동력입니다.유기체는 유전자 돌연변이를 통해 새로운 특성을 얻을 수 있지만, 돌연변이는 유전자의 기능 저하를 초래할 수도 있고, 심각한 경우 유기체의 죽음을 초래할 수도 있다.돌연변이는 또한 박테리아에서 항생제에 대한 내성과 [16][17]효모와 곰팡이에서 항진균제에 대한 내성을 획득하는 주요 원천이다.실험 환경에서 돌연변이 유발은 유전자 및 유전자 생성물의 기능을 상세하게 조사할 수 있는 돌연변이를 발생시키는 데 유용한 기술로, 특징이나 새로운 기능을 가진 단백질과 유용한 성질을 가진 돌연변이 균주를 생성한다.처음에는 돌연변이를 일으키는 방사선 및 화학적 돌연변이의 능력을 이용하여 무작위 돌연변이를 발생시켰으나, 이후 특정 돌연변이를 도입하는 기술이 개발되었다.

인간에서는 평균 60개의 새로운 돌연변이가 부모에서 자손으로 전염된다.하지만, 인간 수컷은 나이에 따라 더 많은 돌연변이를 물려주는 경향이 있으며,[18][19] 그들의 나이가 늘어날 때마다 그들의 자손에게 평균 두 개의 새로운 돌연변이를 전염시킨다.

메커니즘

돌연변이 유발은 활성 산소종과 DNA 부가물을 생성할 수 있는 정상적인 세포 과정 또는 DNA 복제 및 [20]복구 오류를 통해 내생적으로(예: 자발적 가수분해) 발생할 수 있다.돌연변이는 또한 유기체의 DNA에 변화를 일으키는 환경 돌연변이의 존재의 결과로 발생할 수 있다.돌연변이가 일어나는 메커니즘은 관련된 돌연변이 유발 물질 또는 원인 물질에 따라 달라집니다.대부분의 돌연변이는 유기체의 DNA에 직접 또는 간접적으로 작용하여 병변을 일으킨다.그러나 일부 돌연변이는 복제 또는 염색체 분할 메커니즘 및 다른 세포 과정에 영향을 미칠 수 있다.

돌연변이 유발은 또한 환경 조건이 항생제의 존재 하에서 자라는 박테리아, 항진균제의 존재 하에서 자라는 효모 또는 필수 영양소가 부족한 환경에서 자라는 다른 단세포 유기체와 같이 유기체의 성장에 제한적일 때 단세포 유기체에 의해 스스로 유발될 수 있다.

많은 화학 돌연변이가 돌연변이를 일으키기 위해서는 생물학적 활성화가 필요하다.변이원성 대사물의 생성에 관여하는 효소의 중요한 그룹은 시토크롬 P450이다.[24]또한 돌연변이 유발 대사물을 생성할 수 있는 다른 효소로는 글루타치온 S-전달효소 및 마이크로솜 에폭시드 가수분해효소가 있다.그 자체로는 돌연변이를 일으키지 않지만 생물학적 활성화가 필요한 돌연변이를 프로무타겐이라고 한다.

대부분의 돌연변이는 복제에 방해가 되는 부가물을 생성하는 등 궁극적으로 복제 오류를 발생시키지만 일부 돌연변이는 복제 프로세스에 직접적인 영향을 미치거나 복제 프로세스의 충실도를 떨어뜨릴 수 있습니다.5-브로모우라실과 같은 염기 유사체는 복제에서 티민을 대체할 수 있다.카드뮴, 크롬, 니켈과 같은 금속은 직접적인 DNA 손상 외에도 여러 가지 방법으로 돌연변이 유발을 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어 오류를 복구하는 능력을 감소시키고 후생유전학적 변화를 [25]일으킵니다.

복제 중 DNA 병변으로 인해 발생하는 문제로 인해 복제 오류가 발생하는 경우가 많습니다.박테리아에서 돌연변이로 인한 DNA의 광범위한 손상은 복제 중에 단일 가닥 DNA 갭을 일으킨다.이는 또한 오류가 발생하기 쉬운 긴급 복구 프로세스인 SOS 응답을 유도하여 돌연변이를 발생시킵니다.포유류의 세포에서는 손상된 부위에서 복제를 멈추는 것은 DNA 병변을 우회하는 데 도움이 되는 많은 구조 메커니즘을 유발하지만, 이것 또한 오류를 초래할 수 있다.Y 계열의 DNA 중합효소는 TLS라고 불리는 과정에서 DNA 병변 바이패스에 특화되어 있으며, 이 과정에서 병변 바이패스 중합효소는 정지된 고충실도 복제 DNA 중합효소를 대체하고, 병변을 통과하고, 병변이 통과될 때까지 DNA를 확장하여 정상적인 복제가 재개될 수 있습니다.오류가 발생하기 쉽거나 오류가 없습니다.

DNA 손상 및 자연 돌연변이

포유류 세포에서 하루에 일어나는 DNA 손상 횟수는 많다(하루 6만 건 이상).DNA 손상의 빈번한 발생은 모든 DNA가 포함된 유기체의 문제일 수 있으며, DNA 손상에 대처하고 유해한 영향을 최소화해야 하는 필요성은 생명에 [citation needed]있어 근본적인 문제일 수 있다.

대부분의 자발적 돌연변이는 DNA 복제 중 템플릿 가닥의 DNA 손상 부위를 지나 오류 발생 가능성이 높은 전이-레지온 합성에 의해 발생할 수 있다.이 과정은 치명적일 수 있는 장애를 극복할 수 있지만, 딸의 DNA에 부정확한 정보를 도입하는 대가를 치르게 된다.자발적 돌연변이에 대한 DNA 손상의 인과 관계는 자연적으로 발생하는 염기 치환 돌연변이의 89%가 활성산소종(ROS) 유도 DNA 손상에 [26]의해 야기되는 곡예성 대장균에 의해 설명된다.효모의 경우, 자발적인 단일 염기쌍 치환 및 결실의 60% 이상이 전이-레온 [27]합성에 의해 발생할 수 있다.

진핵생물에서 돌연변이의 또 다른 중요한 원천은 부정확한 DNA 복구 과정 비호몰로지 말단 결합이며, 이것은 종종 이중 가닥 [28]파괴의 복구에 사용된다.

일반적으로 자발적 돌연변이의 주요 근본 원인은 DNA 복제 중 오류 발생 가능성이 높은 전이 전이 합성이며 오류 발생 가능성이 높은 비호몰로지 말단 결합 복구 경로도 진핵생물에서 중요한 기여자가 될 수 있다.

자연 가수분해

수용액에서 DNA가 완전히 안정되지 않아 DNA의 탈수가 발생할 수 있다.생리학적 조건 하에서 글리코시드 결합은 자연히 가수분해될 수 있으며 DNA 내의 10,000개의 퓨린 부위가 세포 [20]내에서 매일 탈수되는 것으로 추정된다.DNA에는 수많은 DNA 복구 경로가 존재하지만, 아푸린성 부위가 복구되지 않으면 복제 중에 뉴클레오티드가 잘못 삽입될 수 있다.아데닌은 DNA 중합효소에 의해 아푸린성 부위에 우선적으로 배합된다.

또한 시티딘은 탈모 속도의 500분의 1로 우리딘에 탈아미노화되어 G에서 A로 이행할 수 있다.진핵 세포는 또한 티민으로 탈아미네이트 될 수 있는 유전자 전사의 제어에 관여하는 것으로 생각되는 5-메틸사이토신을 포함하고 있다.

호변이성

주요 기사:호변이체

호변이성체화는 화합물이 구조 이성질체를 형성하기 위해 자발적으로 재배열하는 과정이다.예를 들어 구아닌과 티민의 케토(C=O) 형태는 희귀 에놀(-OH) 형태로 재배열할 수 있고, 아데닌과 시토신의 아미노(-NH2) 형태는 더 희귀 이미노(=NH) 형태를 생성할 수 있습니다.DNA 복제에서 호변이성체는 염기쌍화 부위를 변화시켜 핵산염기의 [29]부적절한 쌍을 야기할 수 있다.

베이스의 변경

염기는 정상적인 세포 분자에 의해 내생적으로 수식될 수 있다.예를 들어 S-아데노실메티오닌에 의해 DNA를 메틸화함으로써 DNA 배열 자체에 돌연변이를 일으키지 않고 표시 유전자의 발현을 변화시킬 수 있다.히스톤 변형은 DNA 코일이 메틸화, 인산화 또는 아세틸화를 통해 비슷하게 변형될 수 있는 히스톤 단백질의 관련 과정이다. 이러한 변형은 국소 DNA의 유전자 발현을 변화시키는 역할을 할 수 있고 또한 수리가 필요한 손상된 DNA의 위치를 나타내는 역할을 할 수도 있다.DNA는 환원당에 의해 글리코실화 될 수도 있다.

PAHs, 방향족, 아플라톡신 및 피롤리지딘 알칼로이드와 같은 많은 화합물은 시토크롬 P450에 의해 촉매되는 활성 산소종을 형성할 수 있다.이러한 대사물은 DNA와 부가물을 형성하여 복제 오류를 일으킬 수 있으며, 부피가 큰 방향족 부가물은 염기 간의 안정적인 상호 작용을 형성하여 복제를 차단할 수 있다.부가물은 또한 DNA의 구조 변화를 유도할 수 있다.일부 부가물은 또한 DNA의 [30]탈락을 초래할 수 있다. 그러나 부가물에 의해 야기되는 그러한 탈락이 돌연변이를 발생시키는 데 얼마나 중요한지는 불확실하다.

염기의 알킬화와 아릴화는 복제 오류를 일으킬 수 있다.N-니트로사민과 같은 일부 알킬화제는 반응성 알킬 양이온을 형성하기 위해 시토크롬-P450의 촉매 반응을 필요로 할 수 있다.구아닌의7 N과6 O와 아데닌의 N과7 N은 공격을3 받기 가장 쉽다.N-구아닌7 부가물은 DNA 부가물의 대부분을 형성하지만, 그것들은 돌연변이 유발되지 않는 것으로 보인다.그러나 구아닌의 O-adduct의6 절제 복구가 [31]뇌와 같은 일부 조직에서는 좋지 않을 수 있기 때문에 구아닌의6 O-adduct에서의 알킬화는 해롭다.구아닌의 O메틸화는 G에서6 A로 전환될 수 있으며, O-메틸티민은4 구아닌과 잘못 결합될 수 있다.그러나 생성되는 돌연변이의 유형은 DNA [32]배열뿐만 아니라 부가물의 크기와 유형에 따라 달라질 수 있습니다.

이온화 방사선과 활성 산소종은 종종 구아닌을 산화시켜 8-옥소구아닌을 생성한다.

다음 항목도 참조하십시오.후생유전학
화살표는 DNA 손상에 의한 염색체 파괴를 나타냅니다

백본 손상

이온화 방사선은 DNA의 결합을 끊을 수 있는 매우 반응적인 활성기를 생성할 수 있습니다.이중가닥파열은 특히 손상되고 복구가 어려워 염색체의 전위 및 결실을 일으킨다.겨자 가스와 같은 알킬화제 또한 DNA 골격의 손상을 일으킬 수 있다.산화 스트레스는 또한 DNA를 손상시킬 수 있는 매우 반응성이 높은 산소 종을 생성할 수 있습니다.반응성이 매우 높은 종에 의해 유발된 다른 손상의 잘못된 복구도 돌연변이를 초래할 수 있습니다.

가교

주요 기사:DNA의 가교

DNA에서 뉴클레오티드의 염기 사이의 공유 결합은, 같은 가닥에 있든 반대 가닥에 있든, DNA의 가교라고 불린다. DNA의 가교 결합은 DNA의 복제와 전사에 영향을 줄 수 있으며, 다양한 약물에 대한 노출에 의해 야기될 수 있다.일부 자연발생 화학물질은 또한 UV 복사에 의해 활성화된 후 솔라렌과 아질산과 같은 가교 작용을 촉진할 수 있다.(두 가닥 사이의) 스트랜드 간 가교는 복제와 전사를 차단하고 염색체 파괴와 재배열을 일으킬 수 있기 때문에 더 큰 손상을 일으킨다.시클로포스파미드, 미토마이신C, 시스플라틴 등의 가교제는 증식세포에 대한 독성이 높기 때문에 항암화학요법으로 사용된다.

이량화

주요 기사:다이머

이합체화는 두 개의 단량체가 결합되어 올리고머를 형성하는 것으로 이루어지며, 예를 들어 자외선에 노출된 결과 피리미딘 이합체가 형성되는 [33]등 DNA 내 인접한 티마인 사이에 사이클로부틸 고리의 형성을 촉진한다.인간의 피부 세포에서는 햇빛에 정상적으로 노출되어 하루에 수천 개의 이합체가 형성될 수 있다.DNA 중합효소 δ는 이러한 병변을 오류 없이 우회시키는 [34]데 도움을 줄 수 있지만, 건피증 환자 등 DNA 복구 기능이 결함이 있는 사람은 햇빛에 민감하고 피부암에 걸리기 쉽다.

에티듐은 두 아데닌-티민 염기쌍 사이에 중간 치환되었다.

임상적으로 자외선의 직접적인 결과로 종양이 형성되었는지 여부는 [35]햇빛에 과도하게 노출되어 발생하는 특징적인 문맥 특이적 이량화 패턴에 대한 DNA 염기서열 분석을 통해 식별할 수 있다.

염기간 인터컬레이션

주요 기사:인터칼레이션(생화학)

브롬화 에티듐과 프로플라빈과 같은 화학물질의 평면 구조는 그것들이 DNA의 염기 사이에 삽입될 수 있게 한다.이 삽입물은 DNA의 등뼈가 늘어나게 하고, 스트레칭에 의해 가닥 사이의 결합이 덜 안정적이기 때문에 복제 중에 DNA의 미끄러짐이 발생할 가능성이 더 높아지게 한다.순방향 미끄러짐은 삭제 돌연변이를 일으키고 역방향 미끄러짐은 삽입 돌연변이를 일으킨다.또, 다우노루비신이나 독소루비신등의 안트라사이클린의 DNA로의 인터칼레이션은, 토포이소머라아제II의 기능을 방해해, 복제를 방해해, 유사분열 상동 재조합을 일으킨다.

삽입형 돌연변이 유발

주요 기사:삽입형 돌연변이 유발

트랜스포존, 바이러스 또는 역트랜스포존은 DNA 배열을 유전자의 코딩 영역 또는 기능 요소에 삽입하여 유전자의 [36]불활성화를 초래할 수 있다.

적응형 돌연변이 발생 메커니즘

주요 기사:적응 돌연변이

적응형 돌연변이 유발은 유기체가 환경 스트레스에 적응할 수 있도록 하는 돌연변이 유발 메커니즘으로 정의되어 왔다.환경적 스트레스의 다양성은 매우 광범위하기 때문에, 그것을 가능하게 하는 메커니즘도, 그 분야에 관한 연구 결과로서 매우 광범위하다.예를 들어 박테리아에서는 SOS 응답 변조와 내인성 프로파지 DNA 합성이 시프로플록사신에 [16]대한 아시네토박터 바우마니 내성을 높이는 것으로 나타났다.내성 메커니즘은 대장균, 살모넬라균, 클렙시엘라균,[37] 엔테로박터균과 같은 일부 가족에서 수평 유전자 전달을 통해 전달되지 않는 염색체 돌연변이와 관련이 있는 것으로 추정된다.염색체 이벤트, 특히 유전자 증폭은 [38]박테리아에서 이러한 적응성 돌연변이 유발과 관련이 있는 것으로 보인다.

한편 이소성 염색체 내 재결합 내성 획득에 연루된 것 5-플루 오로시 토신에 사카로미세스 cerevisiae,[17]게놈 duplications에서 보고되었다 진핵 세포에서 연구 실지만, 염색체 행사 또한 비교적 관련이 되는 것 같아:scarcer은 S.cerevisiae에 nutrien에 대한 저항력을 부여하기 발견되었다.t-po또는 환경.[21][39][40]

실험실 응용 프로그램

주요 기사:돌연변이 유발(분자생물학 기술)

실험실에서 돌연변이 유발은 돌연변이 유전자, 단백질 또는 유기체의 변종을 생성하기 위해 DNA 돌연변이를 의도적으로 조작하는 기술이다.유전자 또는 단백질의 기능을 상세하게 조사할 수 있도록 제어요소 및 유전자 생성물 등 유전자의 다양한 성분을 돌연변이시킬 수 있다.돌연변이는 또한 변화하는 성질을 가진 돌연변이 단백질을 생성하거나 상업적으로 사용될 수 있는 기능이 강화되거나 새로운 기능을 가질 수 있다.실용적 응용을 가지거나 특정 세포 기능의 분자적 기초를 조사할 수 있는 유기체의 돌연변이 변종도 생산될 수 있다.

초기 돌연변이 유발 방법은 완전히 무작위 돌연변이를 생성했지만, 현대의 돌연변이 유발 방법은 부위별 돌연변이를 생성할 수 있다.이러한 돌연변이를 생성하는 데 사용되는 최신 실험실 기술은 다음과 같습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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