HLA-DM

HLA-DM
주요 조직 적합성 복합체, 클래스 II, DM 알파
2BC4.pdb1.png
인간 HLA-DM의 결정학적 구조.[1]
식별자
기호HLA-DMA
엔씨비유전자3108
HGNC4934
오밈142855
RefSeqNM_006120
유니프로트P28067
기타자료
로커스6번 씨 p21.3
주요 조직 적합성 복합체, 클래스 II, DM 베타
식별자
기호HLA-DMB
엔씨비유전자3109
HGNC4935
오밈142856
RefSeqNM_002118
유니프로트P28068
기타자료
로커스6번 씨 p21.3

HLA-DM(인간 백혈구 항원 DM)은 면역체계의 항원 표시 세포(APC)에 대한 항원 표시 메커니즘에 관여하는 세포내 단백질이다.[2]주요 조직적합성 복합체(MHC) 등급 II 막 결합 단백질의 펩타이드 하중을 보조함으로써 이를 수행한다.[3]HLA-DM은 HLA-DMA와 HLA-DMB라는 유전자에 의해 암호화된다.[4]

HLA-DM은 면역체계의 세포에 있는 라이소솜과 엔도솜에서 작용하는 분자 체퍼론이다[5].MHC 등급 II 분자와 상호 작용하여 대식세포, 덴드리트세포, B세포와[6] 같은 APC에서 작용한다.[7]HLA-DM은 MHC 등급 II 분자가 분해되지 않도록 보호하고, 어떤 단백질이나 펩타이드와 결합하는지도 조절한다.[5]이것은 펩타이드가 면역 반응을 시작하는 항원 역할을 하는 방법과 시기를 조절한다.그러므로, HLA-DM은 면역체계가 외국의 침입자에 효과적으로 반응하기 위해 필요하다.HLA-DM 기능에 장애가 발생하면 면역결핍과 자가면역질환이 발생할 수 있다.[8]

유전학

HLA-DM의 유전자는 인간 6번 염색체의 MHCII 영역에 위치한다.[2]단백질을 구성하는 알파와 베타 체인을 위한 유전자 코드.

그 유전자는 비폴리모르핀이다.[8]

함수

HLA-DM 전송 및 ER에서 APC의 셀 표면으로 기능한다.HLA-DM은 항원 표시 세포(APC)의 내소성 망막(ER)에서 합성되어 HLA-DO에 결합하면서 내소체로 운반된다.내포섬을 포함하는 HLA-DM은 내포섬을 포함하는 MHC 등급 II와 결합하고, 이후 항원 콘텐팅인 내포섬과 결합한다.일단 항원이 존재하게 되면 HLA-DM은 MHC 클래스 II와 결합하여 CLIP를 방출하여 펩타이드 결합 홈을 형성한다.HLA-DO가 저하되며, HLA-DM은 MHC 등급 II와 해당 펩타이드 간의 높은 친화력 결합을 보장하기 위해 펩타이드 교환을 촉진한다.그런 다음 후기 엔도솜은 플라즈마 막과 결합하여 표면에 MHC 등급 II + 펩타이드 성분을 나타낸다.이것은 다른 면역세포에 의해 인식되어 반응을 일으킬 수 있다.

MHC 클래스 II + 펩타이드 상호작용

HLA-DM은 항원이 APC에 세포외적으로 나타나는 것을 조절하는 메커니즘의 필수 단백질이다.MHC 등급 II 분자의 펩타이드 결합 홈에 부분적으로 결합한다.[9]이것은 당신의 면역체계가 외국 침략자들에게 얼마나 잘 반응하는지에 영향을 줄 수 있다.[10]

HLA-DM은 MHC 등급 II 분자로부터 CLIP를 방출하고, 변성으로부터 빈 MHC 분자를 보호하며, 펩타이드 결합 홈에서 펩타이드의 적절한 부하와 배출을 제어하기 위해 필요하다.[11]또한 샤페론 단백질인 HLA-DO와도 많이 상호작용한다.[12]이 모든 것은 다른 면역세포를 활성화하기 위해 APC에 의한 적절한 항원 발현을 보장한다.이것은 신체의 유해한 감염을 제거하는데 매우 중요하다.[13]예를 들어 적절한 항원 표시는 T세포 활성화와 기억 T세포 생존 및 생성을 이롭게 한다.그것이 없으면 T세포는 생산지를 떠나 신체의 순환기 혈관으로 들어가는 것이 위험에 대항하여 활성화되지 않을 것이다.[14]면역체계는 위험하거나 감염된 세포를 죽일 수 없을 것이며, 두 번째 감염에 대해 빠르게 반응하지 않을 것이다.

MHC 등급 II 분자 안정화 - 차폐함수

리소솜의 낮은 pH는 MHC 등급 II 분자의 변성 또는 프로테롤리스를 유발할 수 있다.MHC에 대한 HLA-DM 바인딩은 소수성 표면을 덮음으로써 안정화되고 열화로부터 보호된다.[15]항원 분해도 뒤따를 수 있어 펩타이드 결합 홈에 결합할 수 없다.따라서 리소솜 환경으로부터 단백질을 보호하기 위해서는 HLA-DM이 필요하다.[15]

CLIP 릴리스

MHC 등급 II 분자에 어떤 거짓 펩타이드도 결합되지 않도록 하기 위해, 펩타이드 결합 홈은 CLIP라는 단백질이 점유한다.일단 적절한 펩타이드와 만나면 HLA-DM은 항원 펩타이드와 CLIP의 교환을 촉진한다.[16]종종 이 펩타이드는 B세포 수용체로부터 직접 회수되어 내장을 일으킨다.HLA-DM은 적절한 시간에 CLIP 제출을 통해 정확한 항원이 MHC 분자에 결합하여 어느 한쪽이 저하되지 않도록 한다.[13]

항원 로딩 및 해제

CLIP-antigen 교환과는 별도로 HLA-DM은 항원-antigen 교환도 촉진한다.그루브에서 약하게 결합한 펩타이드들을 방출하여 고선호도 결합을 가진 펩타이드들을 적재한다.이 과정은 항원이 함유된 리소솜과 융합된 MHC와 HLA-DM을 포함한 ER을 떠난 후 내소솜에서 발생한다.[16]운동 분석 연구들은 HLA-DM 로딩이 많은 내분체에서 빠르게 발생한다는 것을 보여주었다.최적의 산도(pH=5.0)에서 엔도솜의 막을 따라 HLA-DM은 분당 3~12 펩타이드를 다른 MHC 분자에 적재한다.[15]

HLA-DM은 ER에서 여행하는 후기 내시경뿐만 아니라 세포막과 초기 내시경에서도 펩타이드 교환의 촉매 작용을 돕는다.이 경로의 상당 부분은 여전히 연구되고 있지만, HLA-DM은 세포 표면에 발현될 때 MHC 등급 II 분자에 외생 펩타이드들을 적재할 수 있는 것으로 알려져 있다.로딩은 빠르게 재활용되는 초기 내시경에서도 발생할 수 있다.이 두 영역 모두 pH 환경의 변화로 인해 로딩이 느리게 발생한다.[6]

해제

HLA-DM은 MHC 그루브에서 펩타이드를 방출하기 위해 홈의 N 종단부에 결합하여 순응을 변경하고 MHC 그루브와 상호작용하던 펩타이드가 더 이상 결합되지 않고 배출되도록 수소 결합을[2] 파괴한다.[8]

싣고 있는

안정적인 MHC-DM 복합체에 의해 촉진되는 펩타이드의 빠른 부하는 엔도솜의 단백질성 환경에 의해 펩타이드들이 분해될 가능성을 감소시킨다.[11]HLA-DM은 일단 안정적이고 충분한 펩타이드가 결합되면 MHC와 분리된다.[15]따라서 MHC 등급 II 분자에 세포를 표시하는 항원의 표면에는 홈에 충분히 강하게 결합하여 타인을 '우월한 경쟁'을 할 수 있는 항원만이 남게 된다.[16]

HLA-DO와의 상호작용

HLA-DM은 또 다른 비표준 MHC 분자인 HLA-DO에도 결합한다.HLA-DO는 초기 엔도솜에서 DM에 바인딩을 시작하지만 후기 엔도솜/라이소솜에서는 덜 표현된다.[12]HLA-DM과 HLA-DO 사이의 결합은 낮은 pH에서는 덜 강하지만 전체적으로 MHC 분자에 대한 HLA-DM 결합보다 훨씬 강하다.[14]

항원과 마주치기 전에 DO는 DM의 보호자 역할을 하여 변성으로부터 안정화시키고 라이소솜으로 유도한다.MHC 등급 II 분자 바인딩과 동일한 위치에서 HLA-DM에 바인딩되므로 HLA-DM이 MHC 등급 II 분자에 바인딩되는 것을 방지한다.이는 펩타이드 교환 촉매변화를 억제하고, 리소솜이 포함된 DM/DO/MHC와 항원 함유 리소솜이 결합될 때까지 CLIP를 MHC 홈에[16] 유지시켜 MIICs에서 HLA-DO 분자의 저하를 유발한다.[14]

구조 및 바인딩

HLA-DM은 N-terminal Class II 조직적합성 항원, 알파 도메인 및 C-terminal Immunoglobin C1-set 도메인을 포함한다.

결정학에 대한 연구는 HLA-DM 구조와 그것이 기질에 어떻게 결합되는지에 대한 진보된 지식(HLA-DO와 MHC 클래스 II 분자)을 낳았다.[9]

HLA-DM 구조

HLA-DM 단백질의 구조와 순서는 다른 MHC 등급 II 분자와 매우 유사하며,[11] 모두 알파 체인과 베타 체인으로 구성된 이질화체로 구성되어 있다.단, HLA-DM은 비클래식(운송 신호 N-terminus가 없다는 의미)이며, 펩타이드 결합 능력이 없다는 점에서 차이가 있다.이는 딥 펩타이드 결합 홈이 부족하기 때문이다. 대신, 이황화 결합 두 개가 있는 얕고 음전하를 띤 인덴트를 함유하고 있다.[5]

그것의 베타 체인 세포질 꼬리에는, 타이로신 기반의 모티브인 YTPL은 ER로부터 MHC 클래스 II 컴파트먼트(MIICs)라고 불리는 특정 내측 컴파트먼트로의 밀매를 규제한다.[2]

MHC 클래스 II로 바인딩

HLA-DM은 MHC 등급 II 분자의 베타 체인에서 결합을 통해 [16]펩타이드 교환을 촉진하여 MHC와 그 펩타이드 결합 홈의 순응을 변화시킨다.HLA-DM 순응은 일정하게 유지된다.[17]펩타이드가 펩타이드 결합 홈에서 P1 로커스에 결합되면 안정적으로 결합된다.이는 또한 HLA-DM이 MHC에 결합하는 것을 방해하여 펩타이드-MHC 상호작용의 불안정화를 방지한다.[12]펩타이드도 결합 홈의 C단말 부위와 결합하지만, 이 경우 결합은 약한 연관성이 있어 그루브의 N단자는 열려 있다.그런 다음 HLA-DM은 N-단자에 결합하여 펩타이드 교환을 허용할 수 있다.[12]

HLA-DO로 바인딩

HLA-DO는 MHC 등급 II 분자가 하는 것과 동일한 HLA-DM 영역에 바인딩되므로 HLA-DM이 MHC와 바인딩할 수 있는 능력을 차단한다.[12]따라서 HLA-DM, HLA-DO, MHC 클래스 II 분자가 포함된 복합체를 절대 가질 수 없다.

표현식 및 위치

세포내 HLA-DM은 소포체 망막에서 번역된 후, 내측 MHC 등급 II 컴파트먼트(MIIC)로 운송된다.그런 다음 MIIC는 CLIP에 바인딩된 MHC 클래스 II 분자를 포함하는 내시경과 결합한다.여기서 HLA-DM은 MHC 펩타이드 바인딩 편집을 시작한다.[2]

HLA-DM은 또한 B 세포와 덴드리트 세포의 표면뿐만 아니라 비밀 엑소솜에서도 표현된다.[6][18]

B세포 발달 중 HLA-DM은 골수에서 초기 단계에서 먼저 발현된다.그 후 B세포가 혈장세포로 분화되고 HLA-DM표현이 감소하기 전까지, 발현과 B세포의 수명에 걸쳐 표현은 높은 상태를 유지한다.[14]

인체 내에서는 림프절, 비장, 골수 등에서 HLA-DM 발현이 가장 높은 수준으로 나타난다.[4]

질병과 의학에서의 역할

면역결핍증

기능성 HLA-DM 분자가 부족한 개인에서는 부적절한 항원 발현이 일어나기 때문에 원치 않는 면역반응이 발생하거나 위험이 있을 때 반응이 없다.[8]이것은 마우스 녹아웃 모델을 통해 실험적으로 보여졌다.[5]APC 표면에 펩타이드 대신 CLIP가 더 많이 표시될 것이다.T세포 수용체가 CLIP를 유해항원으로 인식하면 자가면역성을 유발할 수 있다.단백질 발현도 전혀 없을 수 있어 면역반응이 부족할 수 있다.[8]

감염과 질병

제1형 당뇨병은 DM 활성과 상관관계가 있는데, 이는 DM이 MHC 홈에서 질병을 유발하는 펩타이드의 발현을 긍정적으로 조절하여 반응하는 T세포에 제시하기 때문이라고 가정한다.[12]DO를 과다하게 눌러 DM을 차단하거나 활동을 줄인 제1형 당뇨병의 마우스 모델을 이용한 실험에서 당뇨병의 감소가 발견되었다.[12]

HLA-DM은 Herpes Simplex Virus Type 1과 같은 바이러스 감염에 관련되어 있다.이 바이러스는 엔도솜에 HLA-DM의 불균일한 분포를 유발하고 펩타이드 촉매변화를 방지하며 세포 표면에 MHC 등급 II 분자의 발현을 방지한다.[2]

HLA-DM은 또한 셀리악병, 다발성 경화증, 다른 자가면역질환, 백혈병에도 관여하고 있다.[6][19][20]

참조

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외부 링크