B세포수용체

B-cell receptor
B세포수용체(BCR)는 B세포 표면에 있는 막 통과 단백질이다.B세포 수용체는 CD79와 면역글로불린을 모두 포함한다.B세포의 혈장막은 녹색 인지질로 나타납니다.B세포 수용체는 세포 외부(플라즈마막 위)와 세포 내부(막 아래) 모두 확장됩니다.

B세포수용체(BCR)는 B세포 표면에 있는 막 통과 단백질이다.B세포 수용체는 막결합 면역글로불린 분자와 신호전달 부분으로 구성된다.전자는 타입 1의 막 통과 수용체 단백질을 형성하며, 전형적으로 이러한 림프구 세포의 [1]바깥 표면에 위치한다.BCR은 생화학적 시그널링과 면역 시냅스로부터 항원을 물리적으로 획득함으로써 B세포의 [2]활성화를 제어한다.B세포는 수용체 클러스터링, 세포 확산, 당기는 힘 생성, 수용체 운반을 위해 생화학 모듈을 결합함으로써 항원을 모으고 붙잡을 수 있으며, 이는 결국 엔도시스(endocytosis)와 항원 [1]제시로 이어진다.B세포의 기계적 활동은 BCR-항원 결합의 역동성을 [3]직접 조작함으로써 제거된 항원의 양을 조절하는 음성 및 양성 피드백 패턴을 고수한다.특히 그룹화 및 확산은 BCR과의 항원 관계를 증가시켜 감도 및 [4]증폭을 증명한다.한편, 당기는 힘은 BCR의 항원을 제거하여 항원 결합의 품질을 시험한다.

수용체의 결합 부분은 모든 항체와 마찬가지로 독특하고 무작위로 결정되는 두 개의 동일한 파라토프를 가진 막 결합 항체로 구성됩니다.항원의 BCR은 B세포의 활성화, 생존, 발달에 필요한 중요한 센서이다.B세포는 수용체에 결합하는 항원(그 '인지항원')과의 첫 만남에 의해 활성화되어 세포의 증식과 분화를 일으켜 항체를 분비하는 혈장 B세포와 기억 B세포의 [1][4]집단을 생성한다.B세포수용체(BCR)는 항원과 상호작용할 때 두 가지 중요한 기능을 갖는다.한 가지 기능은 수용체 [1]올리고머의 변화를 수반하는 신호 전달이다.두 번째 기능은 항원의 후속 처리와 도우미 T 세포에 대한 펩타이드의 제시를 위해 내부화를 매개하는 것이다.

B세포수용체 개발 및 구조

B 세포 발달의 첫 번째 체크포인트는 2개의 대리 경쇄와 2개의 면역 글로불린 중쇄로 구성된 기능성 프리 BCR의 생산으로, 일반적으로 Ig-α(또는 CD79A) 및 Ig-β(또는 CD79B) 시그널링 [1][5]분자와 연결되어 있다.골수에서 생성된 각각의 B세포는 [1][3]항원에 매우 특이적이다.BCR은 세포 [1][3][6]표면에 노출되는 다수의 동일한 막 단백질 복사본에서 발견될 수 있습니다.

B세포 수용체의 일반적인 구조는 막 결합 면역 글로불린 분자와 신호 전달 영역을 포함한다.디술피드 브릿지는 면역글로불린 아이소타입과 신호전달영역을 연결한다.

B 세포 수용체는 다음 두 부분으로 구성됩니다.

  1. 하나의 이소형(IgD, IgM, IgA, IgG 또는 IgE)의 막결합 면역글로불린 분자.일체형 막 도메인의 존재를 제외하고, 이것들은 분비되는 형태의 단량체 버전과 동일하다.
  2. 신호 전달 부분: Ig-α/Ig-β(CD79)라고 불리는 헤테로다이머로, 이황화물 브릿지에 의해 결합됩니다.이합체의 각 부재는 플라즈마 막에 걸쳐 면역수용체 티로신계 활성화 모티브(ITAM)[6][7]를 가진 세포질 꼬리를 가진다.

보다 분석적으로 BCR 복합체는 2개의 면역글로불린 경쇄(IgLs)와 2개의 면역글로불린 중쇄(IgHs) 및 Ig-β의 2개의 헤테로디머 서브유닛으로 구성된 막 면역글로불린(mIg)으로 알려진 항원결합 서브유닛으로 구성된다.mIgM 분자가 세포 표면으로 이동하기 위해서는 Ig-α와 Ig-β의 조합이 mIgM 분자와 함께 존재해야 한다.Ig 분자를 생성하지 않는 B 전 세포는 일반적으로 Ig-α와 Ig-β를 세포 [1][7]표면으로 운반합니다.

헤테로디머는 B세포에 다른 B세포특이적 단백질과의 관련성 또는 조합으로서 존재하거나 단독으로 존재하여 mIgM 분자를 치환할 수 있다.BCR 내에서 항원을 인식하는 부분은 V, D, [1][4][8]J라고 하는 세 개의 뚜렷한 유전 영역으로 구성되어 있습니다. 이 모든 영역은 면역 체계에 예외적인 조합 과정에서 유전자 수준에서 재결합되고 결합됩니다.게놈에는 이러한 각각의 영역을 코드하는 많은 유전자가 있으며 다양한 방법으로 결합되어 다양한 범위의 수용체 [1][4][7][8]분자를 생성할 수 있습니다.인체가 이용 가능한 유전자보다 훨씬 더 많은 항원을 만날 수 있기 때문에 이 품종의 생산은 매우 중요하다.이 과정을 통해, 몸은 항원 인식 수용체 분자의 여러 다른 조합을 생산하는 방법을 발견한다.BCR의 중쇄 재배열은 B세포 발달의 초기 단계를 수반한다.짧은H J(결합) 영역과H D(다양성) 영역은 RAG2 및 RAG1 [8][9]효소에 의존하는 과정에서 초기 친B 세포에서 먼저 재결합된다.D와 J 영역의 재조합 후, 그 세포는 이제 "후기 프로 B" 세포로 언급되며, 짧은 DJ 영역은 이제H [7][8]V 유전자의 더 긴 세그먼트와 재조합될 수 있습니다.

BCR은 에피토프 표면과 수용체 표면의 상보성에 의존하는 독특한 결합 부위를 가지고 있으며, 이는 종종 비공유력에 의해 발생한다.성숙한 B세포는 특정 항원이 없을 때만 말초순환에서 살아남을 수 있다.이것은 세포가 이 시간 내에 어떤 항원과도 만나지 않으면 [6]세포자멸을 겪기 때문이다.말초순환에서 아포토시스는 B림프구의 [8][9]최적의 순환을 유지하는 데 중요하다.구조적으로 항원의 BCR은 분비되는 [1][5]항체와 거의 동일하다.그러나 중쇄의 C 말단 영역에는 특징적인 구조적 차이가 있는데, 이는 막의 지질 이중층을 가로질러 퍼지는 짧은 소수성 스트레치로 구성되기 때문이다.

B세포 수용체의 신호 전달 경로

B세포 수용체 시그널링 경로의 개략적 표현.BCR의 집적은 Blk, LIN 및 FYN과 SYK 및 BTTyrosine 키나제를 포함한 Src 패밀리 키나제를 신속하게 활성화한다.이와 같이 상기 티로신 키나아제, BCR 및 어댑터 단백질, 예를 들어 BLNK 및 CD19 및 P13K, PLCy2, VAV [10]등의 시그널링 분자로 이루어진 시그널로솜의 형성을 촉매한다.

B 세포 수용체가 통과할 수 있는 몇 가지 신호 경로가 있습니다.B세포의 생리는 B세포 수용체의 기능과 밀접하게 연결되어 있다.BCR 시그널링 경로는 BCR의 mIg 서브유닛이 특정 항원과 결합할 때 개시된다.B 세포 수용체의 초기 트리거는 비촉매 티로신-인산화 수용체 [11]패밀리의 모든 수용체에 대해 유사하다.결합 이벤트는 Blk, Lyn 및 Fyn을 포함한 Src 패밀리의 티로신 키나아제에 의해 연관된 Igα/Igβ 헤테로디머 서브유닛에서 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티브(ITAM)의 인산화 작용을 가능하게 한다.BCR-항원 결합이 어떻게 인산화를 유도하는지 여러 모델이 제안되었으며, 여기에는 수용체의 구조 변화 및 항원 [12]결합 시 다중 수용체의 집적이 포함된다.티로신인산화효소 Syk는 인산화 ITAM에 결합하고 인산화되며, 이어서 여러 부위에서 발판 단백질 BLNK를 인산화한다.인산화 후, 다운스트림 신호 분자가 BLNK로 모집되어 활성화되고 신호가 [13]내부로 전달된다.

  1. IKK/NF-γB 전사인자 경로: CD79와 다른 단백질인 마이크로시그널로솜은 BCR에 의한 항원 인식 후 c-SMAC에 결합하기 전에 PLC-γ를 활성화하기 위해 간다.그런 다음 PIP2를 IP3 및 DAG(디아실글리세롤)로 분해합니다.IP3는 세포 내에서 이온 칼슘을 극적으로 증가시키는 두 번째 전달자 역할을 합니다(내소체 망막으로부터의 방출 또는 이온 채널을 통한 세포외 환경으로부터의 유입을 통해).PKCβ는 결국 칼슘과 DAG로부터 PKCβ의 활성화를 유도한다. PKCβ는 NF-δB 시그널링 복합 단백질 CARMA1(CARMA1, BCL10 및 MALT1로 이루어진 복합체 자체)을 (직간접적으로) 인산화한다.이는 또한 CARMA1/BCL10/MALT1 복합체와 관련된 여러 유비퀴틸화 효소에 의해 IKK(IkB 키나제) TAK1을 모집 및 소환하는 결과를 초래한다.MALT1 자체는 NF-δB 시그널링의 억제단백질인 A20을 절단하는 카스파아제 유사단백질(NF-δB의 유비퀴틸화 기질을 탈유비퀴틸화함으로써 억제효과가 있음)이다.TAK1은 IKK 삼량체가 연관된 유비퀴틸화 효소에 의해 신호 복합체로 유입된 후 인산화한다.IKK는 다음으로 IkB(NF-δB의 억제제 및 NF-δB에 결합)를 인산화하여 단백질 분해 표시를 함으로써 IkB의 파괴를 유도하고 세포질 NF-δB를 해방시킨다.그런 다음 NF-δB는 특정 반응 요소에서 DNA에 결합하기 위해 핵으로 이동하여 전사 분자의 모집을 유발하고 전사 과정을 시작합니다.
  2. BCR에 대한 리간드 결합은 또한 BCAP 단백질의 인산화로 이어진다.이는 포스포티로신 결합 SH2 도메인으로 여러 단백질의 결합 및 활성화로 이어진다.이 단백질 중 하나가 PI3K입니다.PI3K의 활성화는 PIP2 인산화로 이어져 PIP3를 형성한다.PH 도메인을 가진 단백질은 새롭게 생성된 PIP3에 결합하여 활성화 될 수 있다.이것들은 세포 주기 진행을 자극하는 FoxO 계열의 단백질과 포도당 대사를 촉진하는 단백질 키나제 D를 포함한다.PH 도메인을 가진 또 다른 중요한 단백질은 Bam32이다.이것에 의해, Rac1이나 Cdc42등의 작은 GTPas가 채용되어 액티브하게 됩니다.이들은 차례로 액틴 중합 변형을 통해 BCR 활성화와 관련된 세포골격 변화를 일으킨다.

악성종양의 B세포 수용체

B세포 수용체는 다양한 B세포 유도 림프암 발생에 관여하는 것으로 나타났다.항원결합에 의한 자극이 악성 B세포의 [14]증식에 기여하는 것이 가능하지만, 증거의 증가는 증가하는 B세포 [15][16][17][18]신생물 수의 주요 특징으로서 BCR의 항원비의존적 자기연관을 암시한다.B세포 수용체 시그널링은 현재 다양한 림프종 [19]종양에서 치료 대상이다.BCR 시그널링은 B-T 세포 [20]상호작용에 의해 제공되는 CD40 경로 활성화와 동기화되며, 이는 백혈병 B 세포의 증식을 촉발하는 데 필수적인 것으로 보인다.[21]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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