구성 요소 4 보완

Complement component 4
구성 요소 4A(로저스 혈액 그룹) 보완
식별자
기호C4A
엔씨비유전자720
HGNC1323
오밈120810
RefSeqNM_007293
유니프로트P0C0L4
기타자료
로커스6번 씨 p21.3
구성 요소 4B를 보완하다
(시도혈단)
식별자
기호C4B
엔씨비유전자721
HGNC1324
오밈120820
RefSeqNM_000592
유니프로트P0C0L5
기타자료
로커스6번 씨 p21.3

보충성분 4(C4)는 인간의 백혈구 항원(HLA) 시스템에서 유래한 복잡한 보완성분 시스템에 관여하는 단백질이다.그것은 내성, 내성, 그리고 다른 수많은 요소들과 함께 자기 면역성에 있어서 많은 중요한 기능들을 제공한다.나아가 항체항체항생성(Ab-Aggen) 콤플렉스가 부추기는 전체 시스템의 인식 경로를 선천적인 면역반응의 다른 이펙터 단백질과 연결시키는 데 결정적인 요인이 된다.예를 들어 기능장애 보완시스템의 심각성은 치명적인 질병과 감염으로 이어질 수 있다.복잡한 변형은 또한 정신분열증을 유발할 수 있다.[1]그러나, C4 단백질은 한 집단 내에서 각각의 단백질 수준의 풍부한 변화를 가능하게 하는 단순한 2-로쿠스 알레르블 모델인 C4A-C4B 유전자에서 유래한다.[2]원래 치도/로저스 혈액군 시스템의 맥락에서 정의한 C4A-C4B 유전모델은 조현병 위험과 발육에 있어 가능한 역할로 조사 중에 있다.

역사

C4 단백질에 대한 초기 유전자 연구 중 하나는 인간의 혈청 안에서 발견된 두 개의 다른 그룹을 확인했는데, 치도/로거(Ch/Rg) 혈액 그룹이라고 한다.오닐 외두 개의 서로 다른 C4 로키가 적혈구 막에 있는 서로 다른 Ch/Rg 항원을 표현한다는 것을 증명했다.[3]좀 더 구체적으로 말하면, Ch와 Rg라는 두 단백질은 Ab-Ag 콤플렉스와 다른 보완 요소들 사이의 상호작용을 위한 매개체로서 함께 기능한다.[4]더욱이 두 개의 로키는 HLA, 즉 6번 염색체의 짧은 팔의 주요 조직적합성 복합체(MHC)의 인간 아날로그와 연결되어 있는 반면, 이전에는 하나의 로커에서 두 개의 코도민성 대립에 의해 표현된 것으로 여겨졌다.[3][5]젤 전기영양학 연구에서는 O'Neill 등.4개의 빠른 이동 밴드의 존재(F+) 또는 부재(f0/f0)를 나타내는 F와 4개의 느린 이동 밴드의 존재(S+) 또는 부재(s0/s0)를 나타내는 S의 두 가지 유전적 변형을 식별했다.[3]이 null (f0, s0) 유전자를 첨가한 두 loci의 동질성 또는 이질성은 C4 loci의 중복/비복제를 허용한다.[6]따라서 C4, C4F, C4S(각각 C4A 또는 C4B로 식별되는 라이터)에 대해 별도의 로키를 갖는 것은 여러 개의 알레르기가 생성되어 크기 및 복사 번호 변동이 클 수 있다.[citation needed]

인간 C4 유전자를 복제하는 연구에서 두 명의 중요한 기여자인 캐롤과 포터는 6개의 복제 유전자가 모두 동일한 C4 유전자를 가지고 있다는 것을 보여주었다.[7]C4 단백질은 분자량(MWs)이 각각 9만5000개, 78,000개, 31,000개인 3개의 서브유닛(α, β, ,)으로 구성되며, 모두 체인 간 이황화 교량으로 결합된다.[7][8][9][10]Roos 등의 연구에서 C4A와 C4B 사이의 α 체인이 약간 다른 것으로 밝혀져(각각 약 9만6000, 9만4000)[9] 두 변종 사이에 실제로 구조적 차이가 있음을 입증했다.더욱이 그들은 C4 활성의 부족이 α-체인 사이의 구조적 차이에 기인할 수 있다고 주장하였다.[9]그럼에도 불구하고 Carroll과 Porter는 게놈 서열에서 인트론 역할을 하는 1500bp 지역이 있다는 것을 증명했는데, 그들은 C4 활동의 부산물인 알려진 C4d 영역이라고 믿었다.[7]캐롤 외 연구진은 나중에 HLA 등급 III 영역에 위치하며 염색체의 C2 및 인자 B와 연결된 C4 유전자의 구조와 구성을 특징으로 하는 연구 결과를 발표했다.[11]제한 매핑, 뉴클레오티드 시퀀스 분석, C4A와 C4B와의 잡종화 등의 실험을 통해 유전자는 차이가 있지만 실제로는 상당히 유사하다는 것을 알아냈다.[11]예를 들어 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorism)이 검출되어 C4A와 C4B의 등급 차이가 될 수 있었다.[11]게다가, 계급과 논쟁의 차이는 면역 복합체와 함께 C4 단백질의 성능에 영향을 미칠 것이다.[11]마지막으로, 그들은 cDNA 복제 조각을 겹쳐서 16 킬로베이스(kb)로 추정되는 C4 loci에 10 kb의 간격을 두고 인자 B locus로부터 30 kb를 정렬하는 것을 확인할 수 있었다.[10][11]

같은 해에, 4등급 III 유전자(C4A, C4B, C2, 인자 B)가 밀접하게 연결되어 있는 염색체의 98 kb 영역이 관련 연구로 확인되었으며, 이는 교차되는 것을 허용하지 않는다.[10]전기영양증에 의해 시각화된 단백질 변형을 이용하여, 네 가지 구조 유전자는 HLA-B와 HLA-D 사이에 위치하였다.[10]구체적으로는 HLA-B에 가장 가까운 C2를 사용하여 유전자 순서가 인자 B, C4B, C4A, C2에서 나온 제안 분자 지도를 검증했다.[10]또 다른 연구에서는, Law et al.는 계속해서 더 깊이 파고들었는데, 이번에는 C4A와 C4B의 특성을 비교했는데, 둘 다 인간 면역 체계의 실질적인 참가자들이다.[12]배양, 다른 pH 수준, 메틸아민 처리 등을 포함하는 방법을 통해 C4 유전자의 다양한 반응성을 생화학적으로 그려냈다.[12]구체적으로는 C4A와 C4B의 7kb 차이에도 불구하고 C4B는 훨씬 더 효율적이고 효과적으로 반응하는 것으로 나타났다.전체 혈청에서는 C4B 알레르기가 C4A 알레르기와 직접 비교하여 용혈 활동 중에 몇 배 더 높은 비율로 수행되었다.[12]생화학적으로 그들은 또한 C4A가 항체의 아미노산 사이드 체인과 아미노 그룹인 항원에서 더 꾸준히 반응하는 반면 C4B는 탄수화물 히드록실 그룹에서 더 좋은 반응을 보인다는 것을 발견했다.[12]따라서, 다양한 반응성을 분석하면서, 그들은 C4 유전자의 예외적인 다형성(polymorphism)이 생물학적 이점을 가져올 수 있다고 제안했다(즉, 감염에 따라 형성된 보다 광범위한 Ab-Ag 복합체로 활성화를 보완한다).[12]이 시점에서 C4A나 C4B의 게놈과 파생 아미노산 염기서열은 아직 결정되지 않았다.[citation needed]

구조

초기 연구들은 C4 콤플렉스에 대한 지식을 크게 확장하여 유전자와 단백질 구조를 발견하는 기반을 닦았다.C. Yu는 인간보완성분 C4A 유전자의 전체 염기서열을 성공적으로 규명하였다.[4]연구 결과 전체 게놈의 엑손은 41개였으며, 총 1744개(대형 인트론 9의 순서를 피함에도 불구하고) 잔류물이 검출되었다.[4]C4 단백질은 단일 체인 전구체로 합성되며, 이 전구체는 3개의 체인으로 프로테톨리틱 갈라짐을 겪는다(체인을 체인으로 하는 방법 순서대로 β-α-α-α-α).[4]

β 체인은 656개의 잔류물로 구성되며, exons 1-16에 의해 코드화된다.[4]β 체인의 가장 두드러진 면은 크기가 6~7킬로바스에 이르는 대형 인트론의 존재다.[4]모든 C4 유전자에 대한 첫 번째 로쿠스(C4A에 대한 코드화)와 몇 개의 C4 유전자에만 존재하는 두 번째 로쿠스(C4B에 대한 코드화)에 존재한다.[4]α 체인은 잔류물 661-1428로 구성되며, exons 16-33을 부호화한다.[4]이 체인 내에서, 엑손 23과 30으로 표시된 두 개의 갈라진 부위는 C4d 파편(티오에스터, Ch/Rg 항원, 이소형 잔류물이 위치한 곳)을 생산한다. 더욱이, 이 지역의 대부분의 다형성 부지는 군집을 형성한다.[4]γ 체인은 291개의 잔류물로 구성되어 있으며, 33-41에 인코딩된다.[4]아쉽게도 γ체인에 특별한 기능이 귀속되지는 않았다.[4]

바이슈나우 외 연구진이 완성한 연구는 C4 유전자의 유전자 발현 노력과 관련된 핵심 영역과 요인을 규명하고자 했다.[13]그들의 연구는 Sp1 결합 사이트( -59 ~ -49에 위치)가 C4의 기저 전사를 정확하게 시작하는 데 중요한 역할을 한다는 사실로 결론지었다.[13]전기이동성 시프트 측정과 DNase I 발자국 분석의 활용은 핵 인자 1, 2 E 상자(-98~-93 및 -78~ -73) 및 Sp1 결합 영역에서 C4 촉진자의 특정 DNA-단백 상관관계를 입증했다.[13]이러한 발견은 나중에 제3의 E 박스 사이트를 발견한 또 다른 광범위한 연구에서 추가되었다.[14]또한, 동일한 연구 결과는 유전자 순서 내의 두 물리적 실체가 인간 C4A와 C4B의 표현 수준에 역할을 할 수 있다고 가정했으며, 여기에는 C4 전사 및 다양한 유전적 환경(종속)에 영향을 미치는 양 또는 음의 규제 영향을 미칠 수 있는 내생적 레트로바이러스의 존재도 포함된다.유전자 모듈성분이 존재하는 t) 과거 위치 -1524.[14]

더 많은 맥락을 제공하기 위해, 후자의 연구에서 이전에 언급된 2차원 구조(C4A-C4B)는 하나 이상의 RP-C4-CYP21-TNX(RCCX) 모듈을 포함하는 1-4개의 이산 세그먼트의 4차원 구조로 업데이트되었다.[2]C4A 또는 C4B 유전자의 크기는 21kb(긴 길이, L) 또는 14.6kb(짧은 길이, S)가 될 수 있다.또한 긴 C4 유전자는 6.36kb의 전사를 부과하는 레트로바이러스 HERV-K(C4)를 9번 intron에 독특하게 포함하고 있어, 따라서 유전자의 "긴" 끈이 된다.[2][14]따라서 C4 유전자는 유전자 크기, 복사 번호, 다형성 변동의 복잡한 패턴을 가지고 있다.[2][14]Examples of these mono-, bi-, tri-, and quadri-modular structures include: L or S (monomodular with one long or short C4 gene), LL or LS or SS (bimodular with a combination of homozygous or heterozygous L or S genes), LLL or LLS or LSS (trimodular RCCX with three L or S C4 genes), LLLL (quadrimodular structure with four L or S C4 genes).[14]모든 구조 집단이 같은 비율의 외모를 가지고 있는 것은 아니며, 아마도 분리된 인종 집단 내에서 더 큰 차이를 가지고 있을 것이다.For example, the Caucasian population studied showed 69% bimodular configuration (C4A-C4B, C4A-C4A, or C4B-C4B) and 31% trimodular configuration (equally split between LLL as C4A-C4A-C4B or LSS as C4A-C4B-C4B).[14]C4 단백질 시퀀스 다형성(polymorphism)에 대해서는 총 24개의 다형성 잔류물이 검출됐다.이 중 β체인은 α체인과 α체인이 각각 18개와 1개를 생산하면서 5개로 표현됐다.이러한 다형성들은 추가로 그룹별로 분류할 수 있다: 1) 특정 위치에 있는 이소형 잔류물 4개, 2) 특정 위치에 있는 Ch/Rg 항원 결정제, 3) C5 결합 부위, 4) 비공개 알레르기가 잔류한다.[14]

또한, 동일한 연구에서 여러 조직에서 인간 보완 C4 대본의 표현이 확인되었다.C4d 탐침과 RD 탐침을 양성 대조군으로 사용하여 Northern Blot 분석을 실시한 결과 간에는 신체 전반에 걸쳐 대부분의 성화가 들어 있는 것으로 나타났다.[14]그렇더라도 부신 피질/미둘라, 갑상선, 신장에 적당한 양이 표현되었다.[14]

기능 및 메커니즘

두 개의 보폭으로 이루어진 계단식 [15]통로야인간과 다른 시스템이 외래 병원균으로부터 방어할 수 있는 보완적 방법을 제공하는 보완적 캐스케이드의 고전적 경로와 대체 경로의 구성요소 및 효소(텍스트 참조).보이지 않는 것은 강의 경로의 요소들이다.[16]참고, 이 그림에서 첨부된 글자는 소문자이지만, 텍스트의 대문자에 나타나는 것과 동일한 명칭과 동의어다.

전술한 바와 같이, C4(C4A와 C4B의 혼합물)는 세 가지 보완 경로(클래식, 대안 및 렉틴) 모두에 참여하며, 대체 경로는 "자발적으로 트리거되는" 반면, 고전적 경로와 렉틴 경로는 특정 미생물의 인식에 대응하여 도출된다.[16]세 가지 경로 모두 단백질 C3가 단백질 C3a와 C3b로 분해되는 단계에서 수렴하는데, 이 과정에서 다단백질의 리틱 경로와 고분자 결합이 형성되어 표적형 병원체의 막에서 모공 역할을 하는 막 공격 복합체(MAC)로 불리며 세포분열을 침공하게 된다.그리고 최종 용해.[16]

고전적인 경로에서, 보완 요소(이후 단백질 번호 앞에 있는 "C"로 약칭)는 세린 프로테아제인 C1s라고 불리며, 경로의 상류 계단에 의해 활성화되어 토종 부모인 ~200킬로달톤(kDa) C4 단백질의 갈라짐이 발생하며, 3개의 체인으로 구성된다.[16]: 288 C4는 단백질 분해효소에 의해 펩타이드 C4a(약 9kDa 및 아나필로톡시픽스)와 약 190kDa에서 분자량 단백질 C4b로 분해된다.[17]The cleavage of the C4 results in C4b bearing a thioester functional group [-S-C(O)-]: work in the 1980s on C3, and then on C4, indicated the presence, within the parent C3 and C4 structures, of a unique protein modification, a 15-atom (15-membered) thionolactone ring serving to connect the thiol side chain of the amino acid cysteine (Cys) in a -C지엽적인 체인으로 Ys-Gly-Glu-Glx- 시퀀스가 세 아미노산 잔류물(는 15의 남아 있는 원자들 잣대나 곁 사슬 원자)downstream이 거주한glutamine 곁 사슬(Glx, 여기)로 시작했다의 그룹 acyl.난할을[17][18], 이 독특한 thionolactone 환상 구조가 되고 새로운 C4b 단백질의 표면에 노출시켰다.[16][17][18]미생물 표면에 근접하기 때문에 방출된 C4b 단백질의 일부는 이 반응성 티오놀락톤과 함께 핵포틸 아미노산 사이드 체인 및 외국 미생물 표면의 다른 그룹들과 반응하여 약간 변형된 C4b 단백질을 원래 Glx 잔여물을 통해 세포 표면에 공동 부착하게 된다.C4.[16][17][18]

C4b에는 더 많은 기능이 있다.It interacts with protein C2; the same protease invoked earlier, C1s, then cleaves C2 into two parts, termed C2a and C2b, with C2b being released, and C2a remaining in association with C4b; the C4b-C2a complex of the two proteins then exhibits a further system-associated protease activity toward protein C3 (cleaving it), with subsequent release ofC4b와 C2a, 두 단백질 모두 복합체에서 나온다(여기서 C4b는 또 다른 단백질 C2를 결합하고 이러한 단계를 다시 수행할 수 있다).[16]C4b가 재생되고, 사이클이 생성되기 때문에 프로테아제 활성이 있는 C4b-C2a 콤플렉스를 C3 컨버터제라고 부른다.[16]단백질 4b는 4c와 4d로 더 쪼개질 수 있다.[19]

임상적 유의성

공통의 구조적 유전자의 모델과 그 유전자가 정신분열증 발전에 기여할 수 있는 가능성(Sekar et al. 기사에서 철저히 정의함)

다른 질병들(즉, 전신 루푸스 에리테마토스)이 연루되었지만, C4 유전자는 조현병 위험과 발달에 있어 그것이 할 수 있는 역할에 대해서도 조사되고 있다.Wu 등 연구에서는 실시간 중합효소 연쇄반응(rt-PCR)을 분석으로 활용하여 C4의 복사 번호 분산(CNV)이나 유전적 다양성을 파악했다.[20]따라서 이러한 결과를 통해 향후 예측, 플레어, 리메이크 등은 더 쉽게 판단할 수 있게 될 것이다.그 결과는 기본적으로 복사 번호 변형을 유전적 다양성에 영향을 미치는 메커니즘으로 보여준다.앞에서 논의한 바와 같이, 다양한 유전적 다양성 보완 C4에 의해 허용되는 다른 표현형들은 두 개의 이소형들 중 광범위한 혈장 C4 단백질을 포함하고 있는데, C4A와 C4B는 독특한 생리학적 기능을 가질 수 있는 여러 가지 단백질 알로형을 가지고 있다.[20]CNV는 유전적 다양성의 원천이며 유전자 환경 상호작용에 관여한다.[20]CNV(및 관련 다형성)는 양적 형질의 유전적 기초와 자가면역 및 신경생물학적 질병에 대한 다른 민감도를 이해하는데 있어 그 차이를 메우는 역할을 한다.[citation needed]

전 세계의 상당한 데이터가 수집되고 분석되어, 실제로 조현병이 염색체 팔 6의 MHC 위치의 한 지역과 강한 유전적 관계를 맺고 있다는 것을 밝혀냈다.[21][1]

국제적으로 수집된 데이터와 정보는 정신분열증의 신비를 밝혀낼 수 있다.세카르 외 연구진은 22개국 40개 코호트의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 분석한 결과 총 29,000건에 달했다.[1]그들은 C4A 표현 수준이 정신분열증과 가장 강하게 연관되어 있다고 예측하면서 1) 종단 전체에 걸쳐 2Mb에 도달하는 많은 수의 SNP, 2) C4를 중심으로 한 연관성 정점에 도달하는 두 가지 특징을 알아냈다.[1]게다가, 그들은 인간보완제 C4의 유전적 성향에서 조현병이 발생할 수 있는 메커니즘을 발견했다.[1]그림 1에서 보듯이 게놈 전체 연관 연구(GWAS) 연구에서 발견된 네 가지 일반적인 구조적 변화는 정신분열증의 높은 발생률을 가리켰다.[1]C4 유전자의 변형 패턴으로 인해 C4 단백질의 발현 수준이 높을수록 시냅스 프루닝의 원치 않는 증가(C4가 관여하는 보완 시스템의 이펙터 단백질에 의해 생성되는 효과)가 발생할 수 있다.

참고 항목

참조

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