주변기기에 대한 내성
Peripheral tolerance말초 내성은 중추 내성에 이어 면역 내성의 두 번째 분기다.그것은 면역 말초에서 일어난다 (T와 B 세포가 일차 림프기관에서 나온 후).그 주된 목적은 중심 내성을 벗어난 자기반응성 T와 B 세포가 [1]자가면역질환을 일으키지 않도록 하는 것이다.말초 내성은 [2]무해한 음식 항원과 알레르겐에 대한 면역 반응도 막아준다.
흉선에서 자가반응성 T세포의 결실은 60~70%의 효율에 불과하며, 순진한 T세포 레퍼토리는 저유효성 자가반응성 T세포의 상당 부분을 포함한다.이 세포들은 자가면역 반응을 일으킬 수 있고, 그들의 활성화를 [3]막기 위한 말초 내성의 메커니즘이 몇 가지 있다.말초내성의 항원특이적 메커니즘은 클론결실, 조절T세포(Tregs)로의 전환 또는 아너지의 [4][3]유도에 의한 T세포의 정지상태에서의 T세포의 지속성, 항원에 대한 무지 및 이펙터T세포의 직접 불활성화를 포함한다.또한 흉선 T세포 발달 중에 생성되는 트레그는 [5]말초에서 기존 림프구의 이펙터 기능을 더욱 억제한다.수상 세포(DCs)는 흉선에서 자가 반응성 T세포의 음성 선택에 참여하지만, 또한 [6]여러 메커니즘을 통해 말초 면역 내성을 매개한다.
특정 항원의 중심 또는 말초 내성에 대한 의존성은 유기체 [7]내에서의 풍부함에 따라 결정된다.B세포 말초 내성은 훨씬 덜 연구되었고 T세포 도움에 대한 B세포 의존성에 의해 크게 조정된다.
말초 내성을 매개하는 셀
조절 T세포
트레그는 면역 억제의 중심 매개체이며 말초 내성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.Treg 표현형과 기능의 주요 조절자는 Foxp3이다.음성 선택 시 흉선에서 천연 트레그(nTregs)가 생성된다.nTregs의 TCR은 자가펩타이드에 대한 높은 친화력을 나타내며, 유도 트레그(iTreg)는 TGF-β 및 IL-2의 존재 하에서 항원 인식 후 기존의 순진한 도우미 T세포에서 발달한다. iTregs는 내장에서 농축되어 미생물 및 무해 식품 [8]항원에 대한 내성을 확립한다.Tregs는 기원에 관계없이 여러 가지 다른 메커니즘을 사용하여 자가면역 반응을 억제합니다.여기에는 환경에서의 IL-2 고갈, 항염증성 사이토카인 IL-10, TGF-β 및 IL-35[9] 분비, 이펙터 세포의 아포토시스 유도 등이 포함된다.CTLA-4는 Tregs에 존재하는 표면분자로 TCR 항원 [5]인식 후 T세포의 CD28 매개 늑골 자극을 방지할 수 있다.
공차 DC
DC는 적응 면역 반응의 시작을 담당하는 주요 세포 집단이다.이들은 MHCII에 짧은 펩타이드를 나타내며, 이는 특정 TCR에 의해 인식된다.DC는 인지위험 또는 병원체 관련 분자패턴을 가진 항원과 마주친 후 염증성 사이토카인의 분비를 시작하여 늑장자극분자 CD80 및 CD86을 발현하고 림프절로 이동하여 순진한 T세포를 활성화한다.[1] 다만, 미성숙한 DC(iDC)는, CD4와 CD8의 양쪽 모두의 허용치를 유도할 수 있습니다.iDCs의 면역원성 잠재력은 늑장 자극 분자의 발현이 낮고 MHCII의 수준이 낮기 때문에 약하다. iDCs는 말초 조직에서 생리적으로 발생하는 외래 항원과 아포토시스 세포의 내구증 및 식세포증을 수행한다.항원부하 iDC는 림프절로 이동하여 IL-10, TGF-β를 분비하고 늑골 자극 없이 순진한 T세포에 항원을 제시한다.T세포가 항원을 인식하면 항원은 아네르기 상태로 변하며, 고갈되거나 Treg로 [10]전환된다. iDC는 림프절에 상주하는 DC보다 더 강력한 Treg 유도제이다.[6]BTLA는 DCs 매개 Treg [11]전환에 중요한 분자이다.공차성 DC는 FasL과 TRAIL을 발현하여 반응하는 T세포의 아포토시스를 직접 유도한다.그들은 또한 T세포 증식을 막기 위해 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO)를 생산한다.레티노산은 또한 [12]iTreg 분화를 지원하기 위해 분비된다.그럼에도 불구하고 (예를 들어 감염 중) 성숙하면 DC는 대부분 내성 기능을 [10]상실한다.
LNSC
수지상 세포 외에도 항원 특이적 T 세포 내성을 유도할 수 있는 추가 세포군이 확인되었다.이들은 주로 림프절 간질세포(LNSC)의 구성원이다.LNSC는 일반적으로 gp38(PDPN)과 CD31 표면 [13]마커의 발현에 따라 여러 하위 모집단으로 나뉜다.그 중 섬유아세포와 림프내피세포(LEC)만이 말초 내성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.이 두 집단 모두 MHCI [14][15]분자에 내인성 항원을 제시함으로써 CD8 T 세포 내성을 유도할 수 있다.LNSC는 자가면역조절기의 발현을 결여하고 자가항체 생성은 전사인자 Deaf1에 의존합니다.LEC는 PD-L1을 발현시켜 CD8 T세포에 PD-1을 결합시켜 자기반응을 [16]제한한다.LNSC는 DC에서 [17]얻은 펩타이드-MHCII 복합체의 제시로 CD4 T 세포 내성을 유도할 수 있다.한편 LEC는 자가항원 저장소로 기능할 수 있으며 자가항원을 DC로 운반하여 자가펩타이드-MHCII 표시를 CD4 T 세포로 유도할 수 있다.장간막림프절(mLN)에서 LNSC는 TGF-β의 분비에 의해 직접 또는 mLN-거주 DC를 [16]임프린트함으로써 간접적으로 Tregs를 유도할 수 있다.
T세포 말초 내성의 고유 메커니즘
대부분의 자기반응성 T세포 클론은 중심내성 메커니즘에 의해 흉선에서 삭제되지만 저친화성 자기반응성 T세포는 지속적으로 면역주위로 [7]빠져나간다.따라서 자가반응 및 유지되지 않은 T세포 응답을 방지하기 위한 추가 메커니즘이 존재합니다.
정지
순진한 T세포가 흉선을 빠져나갈 때, 그들은 정지 상태에 있다.이것은 그들이 세포주기의 G0단계에 있고 신진대사, 전사, 번역활동이 낮다는 것을 의미한다.정지상태는 강장신호 후 순진한 T세포 활성화를 막을 수 있다.항원 노출과 늑골 자극 후, 순진한 T 세포는 정지 출구라고 불리는 과정을 시작하는데, 이것은 증식과 이펙터 [18]분화를 초래한다.
무지
자가반응성 T세포는 자가항원 인식 후 면역반응을 일으키지 못할 수 있다.무지의 본질적인 메커니즘은 항원에 대한 TCR의 친화력이 T세포 활성화를 유도하기에 너무 낮을 때이다.외인성 메커니즘도 있습니다.일반적으로 낮은 수치로 존재하는 항원은 T세포를 충분히 [1]자극하지 못한다.면역체계에 의한 무지를 보증하는 특수한 메커니즘이 소위 면역 [4]특권기관에서 발달했다.항원의 풍부함과 해부학적 위치는 T세포 무지의 가장 중요한 요인이다.염증적인 맥락에서 T세포는 무지를 덮어쓰고 자가면역질환을 [3]유발할 수 있다.
아네르기
아너지는 자기 항원 [19]인식에 의해 유도되는 기능적 무반응 상태이다.T세포가 항원제시세포(신호 1)에 MHC분자를 결합하면 T세포는 제시된 항원에 반응하지 않을 수 있다(신호 2)공동 자극 분자는 급성 염증의 맥락에서 사이토카인(신호 3)에 의해 상향 조절된다.소염성 사이토카인이 없으면 항원 제시 세포 표면에 공동 자극 분자가 발현되지 않기 때문에 T세포와 [4]APC 사이에 MHC-TCR 상호작용이 있으면 아너지가 발생한다.TCR 자극은 NFAT를 핵으로 전위시킨다.Costimulation이 없는 경우 T세포에는 MAPK 시그널링이 없고 전사인자 AP-1의 핵내 전위가 손상된다.T세포에서 이러한 전사 인자의 불균형은 아네르기 [20]상태를 형성하는데 관여하는 여러 유전자의 발현을 초래한다.아네르기성 T세포는 이펙터 사이토카인 생산을 억제하는 오래 지속되는 후생유전자 프로그래밍을 보여준다.무에너지는 가역적이며 T세포는 항원이 [3]없을 때 기능적 반응을 회복할 수 있다.
페리페럴 삭제
공자극결손항원에 대한 T세포 응답 후 T세포의 소수집단이 아너지를 발생시켜 상당수의 T세포가 아포토시스에 의해 급속히 소실된다.이러한 세포 사멸은 내인성 친아포토시스 가족 BIM에 의해 중재될 수 있습니다.프로아포토시스 BIM과 항아포토시스 매개체 BCL-2 사이의 균형에 따라 허용 T세포의 [3]최종 운명이 결정됩니다.또한 Fas/FasL 또는 TRAIL/[12]TRAILR 상호작용의 세포독성 활성에 의해 매개되는 외인성 결실 메커니즘도 있다.
면역 특권 기관
잠재적으로 자기반응성 T세포는 면역특권부위에서는 활성화되지 않으며, 면역특권부위에서는 항원이 비감시되지 않은 부위에서 항원이 발현된다.예를 들어, 이것은 테스트에서 발생할 수 있습니다.해부학적 장벽은 항원으로부터 림프구를 분리할 수 있으며, 예를 들어 중추신경계(혈중뇌 장벽)가 있습니다.순진한 T세포는 말초조직에 많이 존재하지 않지만 주로 순환과 림프조직에 머무른다.
일부 항원은 면역 반응을 일으키기엔 너무 낮은 농도에 있다 – 역치 이하의 자극은 T세포의 아포토시스를 초래할 것이다.
이러한 부위는 눈의 전실, 고환, 태반과 태아, 그리고 중추신경계를 포함한다.이러한 영역은 여러 메커니즘에 의해 보호됩니다. Fas-리간드 발현은 아포토시스를 유도하는 림프구, 항염증성 사이토카인(TGF-베타 및 인터류킨 10 포함) 및 혈액 조직 장벽에 Fas를 내피 세포 사이의 긴밀한 결합으로 결합합니다.
태반에서 IDO는 트립토판을 분해하여 림프구 증식을 억제하는 "트립토판 사막" 미세 환경을 만듭니다.
스플릿 톨러런스
면역의 많은 경로는 상호의존적이기 때문에 모두 허용될 필요는 없다.예를 들어 허용T 셀은 자동반응B 셀을 활성화하지 않습니다.CD4 T 셀로부터의 도움 없이는 B 셀은 [1]활성화되지 않습니다.
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