체세포변환

Somatic hypermutation

체세포 과변성(또는 SHM)은 면역체계가 클래스 전환 중에 볼 수 있는 새로운 이물질(예: 미생물)에 적응하는 세포 메커니즘이다.친화성 성숙 과정의 주요 구성요소인 SHM은 외래 요소(항원)를 인식하기 위해 사용되는 B세포 수용체를 다양화하고 면역체계가 [1]유기체의 수명 동안 새로운 위협에 대한 반응을 적응시킬 수 있도록 한다.체세포 과변성은 면역글로불린 유전자의 다양한 영역에 영향을 미치는 프로그램된 돌연변이를 포함한다.생식계 돌연변이와 달리 SHM은 유기체의 개별 면역 세포에만 영향을 미치며 돌연변이는 유기체의 [2]자손에게 전달되지 않는다.이 메커니즘은 단지 선택적이고 정확하게 표적이 되지 않기 때문에, 체세포 림프종과[3] 다른 많은 [4][5]암의 발생에 강하게 관련되어 있다.

타겟팅

면역글로불린 중쇄 가변 영역에서 V(D)J 재조합 및 체세포 과변성에 대한 간단한 개요.영역의 약어: C = 상수, D = 다이버시티, J = 결합, V = 가변, L = 빛, H = 무거운, FW = 프레임 워크, CDR = 상보성 결정 영역, N = 접합 다이버시티 시퀀스.

B세포가 항원을 인식하면, 항원은 분열(또는 증식)하도록 자극된다.증식하는 동안, B세포 수용체 [2]궤적은 게놈 전체에서 정상 돌연변이 속도보다5 최소 10-10배6 더 높은 극도로 높은 체세포 돌연변이 속도를 겪는다.변형은 주로 단일 염기 치환의 형태로 이루어지며 삽입과 삭제는 덜 흔하다.이러한 돌연변이는 주로 초가변 영역에 집중된 DNA의 "핫스팟"에서 발생합니다.이러한 영역은 상보성 결정 영역에 해당하며, 면역글로불린의 [6]항원 인식에 관여하는 부위이다.체세포 변이의 "핫스팟"은 변이되는 염기에 따라 달라집니다.G의 경우 RGYW, C의 경우 WRCY, A의 경우 WA, [7][8]T의 경우 TW.과변환 프로세스의 전체적인 결과는 오류 발생 빈도와 높은 [9]충실도 수리의 균형을 통해 달성됩니다.이 방향성 과변환은 특정 외래 [1]항원을 인식하고 결합하는 향상된 능력을 가진 면역 글로불린 수용체를 발현하는 B세포 선택을 가능하게 한다.

메커니즘

시토신
우라실

SHM의 메커니즘은 효소 활성화 유도 시티딘 탈아미나아제(AID)[10][11]에 의해 DNA에서 시토신이 유라실로 탈아미노화된다.따라서 시토신:구아닌 쌍이 우라실:구아닌 불일치로 직접 변이된다.우라실 잔류물은 일반적으로 DNA에서 발견되지 않으므로 게놈의 무결성을 유지하기 위해 대부분의 돌연변이는 고충실성 염기 절제 복구 효소에 의해 복구되어야 한다.우라실 염기는 복구 효소인 우라실-DNA 글리코실라아제에 [11]의해 제거된다.그리고 그 틈새를 메우고 [10][12]돌연변이를 만들기 위해 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소를 모집한다.

이 새로운 DNA의 합성은 종종 탈아미노화된 시토신 자체 또는 인접 염기쌍의 위치에 돌연변이를 일으키는 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합 효소를 포함한다.B세포 분열 동안 면역글로불린 가변영역 DNA는 전사되고 번역된다.빠르게 증식하는 B세포 집단에서의 돌연변이의 도입은 결국 약간 다른 수용체와 항원에 대한 다양한 특이성을 가진 수천 개의 B세포의 생산으로 절정에 달하고, 이 항원에 대한 가장 높은 친화력을 가진 B세포를 선택할 수 있다.가장 큰 친화력을 가진 B세포는 항체를 생산하는 혈장세포와 재감염 [2]시 면역반응 강화에 기여하는 장수 기억 B세포로 분화된다.

과변환 과정은 또한 유기체 자신의 세포의 '서명'에 대해 자동으로 선택되는 세포를 이용한다.이 자동 선택 프로세스의 실패는 또한 자동 면역 [13]반응의 개발로 이어질 수 있다는 가설을 가지고 있다.

모델

1987년 이후 체세포 과변환(SHM) 메커니즘에 대한 두 가지 주요 경쟁 분자 모델의 생존 가능성에 대한 개발은 이제 해결에 도달했으며, 특히 2000년 이후 발표된 분자 데이터는 그러하다.이 초기 단계의 데이터의 대부분은 Teng과 Papavasiliou에[10] 의해 검토되고 Di Noia와 Maul에 [14][15]의해 추가로 개요가 작성되었으며 SHM 필드 데이터는 Stele에서[16][17] 검토되고 본 [4][5][17][18][19][20][21]문서에서 추가로 개요가 작성되었습니다.

DNA탈아미노모델

이것은 DNA 기반 모델이라고 라벨이 붙을 수 있습니다.그것은 효소적으로 DNA 기질에만 집중된다.현대의 형태, 이전의 절에 기술되는 Neuberger"DNA아미노기 이탈 모델"DNApolymerase-eta AIDC-to-U를 운영하여 activation-induced cytidine 탈(AID)과short-patcherror-prone DNA수리에 기초한 lesions[10][14][15]이 모델은 부분적으로 A:T에서 체세포 돌연변이의 전영 역의 기원을 설명하고. G:C기지 pa항원 주도 면역 반응 중 생체 내 B 림프구의 SHM에서 관찰된 irs.또한 어떻게 가닥 바이어스 돌연변이가 생성될 수 있는지 논리적으로 설명하지 않는다.주요 특징은 AID 매개 C-to-U 병변 또는 ssDNA [22][23][24]닉에서 A:T 염기쌍을 대상으로 하는 DNA 중합효소-eta의 갭 메우기 오류성 DNA 수복 합성 특성에 대한 중요한 의존성이다.이 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소는 생체 [24]내 SHM과 관련된 유일한 오류 발생 가능성이 높은 중합효소이다.이러한 연구에서 종종 무시되는 것은 이 Y족 DNA 중합효소 또한 시험관내 [20]분석에서 입증되었듯이 효율적인 역전사효소라는 것이다.

역전사효소모델

아데노신
이노신
상세정보 : 라마르크증 somatic 체세포의 과변환과 생식선으로의 역전사

A에서strand-biased 돌연변이의 전체 스펙트럼의 생산 설명하려고 한다. 그 논쟁의 여지가 많은 경쟁 메커니즘은RNA/RT-based 메커니즘(선수 마커의 역전사 효소 모델 역):TG:C기초 쌍 회원 A의 돌연변이 T(A&gt의 돌연변이를 초과할 관측된다를<>을 만듭니다.T=, 그리고 G의 변이가 C의 돌연변이를 초과할 관측된다(G>>C).이것은 RNA의존성 DNA 중합효소를 통한 오류 발생 가능성이 높은 cDNA 합성을 포함하고 염기 변형 Ig 프리mRNA 템플릿을 복사하고 현재 오류가 채워진 cDNA 복사를 정상 염색체 부위로 다시 통합한다.Ig 사전 mRNA의 오류는 [21]아데노신-이노신(A-to-I) RNA[18][19] 편집과 RNA 중합효소 II 전사 신장 복합체의 조합으로 유라실 및 아바시스 부위(AID 매개 병변으로 나타남)를 전사(TS) DNA를 복제 템플릿으로 사용하여 초기 mRNA에 복사한다.따라서 이 메커니즘의 현대적 형태는 [16]역전사효소 역할을 하는 DNA 중합효소-eta에 의해 전사된 가닥의 AID C-to-U DNA 병변과 장척로 오류 발생 가능성이 높은 cDNA 합성에 결정적으로 의존한다.

1980년 이후 발표된 SHM의 모든 분자 데이터가 이 RNA/RT 기반 메커니즘을 직간접적으로 지원한다는 것을 보여주는 각 메커니즘의 찬반 증거는 스틸에서[16] 비판적으로 평가된다.최근에 정 등.[25]는 RNA(ADARs)에 작용하는 아데노신 탈아미나아제 효소가 RNA의 A-to-I와 DNA 부분을 모두 편집할 수 있음을 보여줌으로써 중요한 독립 검증을 제공했습니다.DNA는 체외 생화학적 분석에서 혼합된다.길이가 약 11뉴클레오티드인 RNA:DNA 하이브리드는 RNA 중합효소II 신장 중에 생체 내 전사 기포에서 형성되는 과도 구조이다.

스틸과 린들리는 [26]Jheng 등의 데이터가 시사하는 바에 대한 예비 분석을 공식 논문으로 제출하였다.정 외 [25]연구진 데이터는 모든 SHM 및 암 하이퍼머테이션 데이터 [4][5][16][21]세트에서 관찰된 A:T 염기쌍에서 강력한 A>>T 가닥 바이어스 돌연변이 시그니처를 생성하기 위해 RNA 부분을 먼저 편집한 후 역전사하고 통합해야 한다는 것을 강하게 시사한다.RNA에서 DNA 부분의 편집(A-to-I):생체 내 DNA 하이브리드는 그러한 직접적인 DNA 수정은 생체 [4][5][16][21]내 SHM 또는 암 데이터 세트에서는 관찰되지 않는 가닥 편견을 초래하기 때문에 A>>T 가닥 편견을 설명할 수 없다.이와 관련하여 로빈 린들리는 최근 암 게놈 단백질 코드 유전자의 Ig-SHM 유사 가닥 바이어스 돌연변이도 "코돈 맥락"에 있다는 것을 발견했다.린들리는 체세포 돌연변이가 [27][28]질병과 관련된 체세포 조직에서 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 표적적이라는 것을 강조하기 위해 이 과정을 표적 체세포 돌연변이(TSM)라고 명명했다.TSM 프로세스는 전사된 영역의 DNA 및 RNA 탈아미나아제들이 DNA의 [27][28]코돈 판독 프레임에 의해 돌연변이 유발 작용으로 유도되는 "프레임 내 DNA 판독기"를 의미합니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b Janeway, C.A.; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, M.J. (2005). Immunobiology (6th ed.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. ^ a b c Oprea, M.(1999) 항체 레퍼토리와 병원체 인식:2008-09-06년 Wayback Machine에서의 아카이브 Germanline 다양성과 체세포 변이의 역할(합성) 리즈 대학교.
  3. ^ Odegard V.H.; Schatz D.G. (2006). "Targeting of somatic hypermutation". Nat. Rev. Immunol. 6 (8): 573–583. doi:10.1038/nri1896. PMID 16868548. S2CID 6477436.
  4. ^ a b c d Steele, E.J.; Lindley, R.A. (2010). "Somatic mutation patterns in non-lymphoid cancers resemble the strand biased somatic hypermutation spectra of antibody genes" (PDF). DNA Repair. 9 (6): 600–603. doi:10.1016/j.dnarep.2010.03.007. PMID 20418189.
  5. ^ a b c d Lindley, R.A.; Steele, E.J. (2013). "Critical analysis of strand-biased somatic mutation signatures in TP53 versus Ig genes, in genome -wide data and the etiology of cancer". ISRN Genomics. 2013 Article ID 921418: 18 pages.
  6. ^ Li, Z.; Wool, C.J.; Iglesias-Ussel; M.D., Ronai, D.; Scharff, M.D. (2004). "The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination". Genes & Development. 18 (1): 1–11. doi:10.1101/gad.1161904. PMID 14724175.{{cite journal}}: CS1 maint: 여러 이름: 작성자 목록(링크)
  7. ^ Dunn-Walters, DK; Dogan, A; Boursier, L; MacDonald, CM; Spencer, J (1998). "Base-specific sequences that bias somatic hypermutation deduced by analysis of out of frame genes". J. Immunol. 160: 2360–64.
  8. ^ Spencer, J; Dunn-Walters, DK (2005). "Hypermutation at A-T base pairs: The A nucleotide replacement spectrum is affected by adjacent nucleotides and there is no reverse complementarity of sequences around A and T nucleotides". J. Immunol. 175 (8): 5170–77. doi:10.4049/jimmunol.175.8.5170. PMID 16210621.
  9. ^ Liu, M.; Schatz, D.G. (2009). "Balancing AID and DNA repair during somatic hypermutation". Trends in Immunology. 30 (4): 173–181. doi:10.1016/j.it.2009.01.007. PMID 19303358.
  10. ^ a b c d Teng, G.; Papavasiliou, F.N. (2007). "Immunoglobulin Somatic Hypermutation". Annu. Rev. Genet. 41: 107–120. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID 17576170.
  11. ^ a b Larson, E.D.; Maizels, N. (2004). "Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID". Genome Biol. 5 (3): 211. doi:10.1186/gb-2004-5-3-211. PMC 395756. PMID 15003109.
  12. ^ Bachl, J.; Ertongur, I.; Jungnickel, B. (2006). "Involvement of Rad18 in somatic hypermutation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (32): 12081–86. Bibcode:2006PNAS..10312081B. doi:10.1073/pnas.0605146103. PMC 1567700. PMID 16873544.
  13. ^ Metzger, T.C. (2011). "Control of Central and Peripheral Tolerance by Aire". Immunological Reviews. 241 (1): 89–103. doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01008.x. PMC 3093413. PMID 21488892.
  14. ^ a b Di Noia, J. M.; Neuberger, M. S. (2007). "Molecular mechanisms of somatic hypermutation". Annu. Rev. Biochem. 76: 1–22. doi:10.1146/annurev.biochem.76.061705.090740. PMID 17328676.
  15. ^ a b Maul, R. W.; Gearhart, P. J. (2010). AID and Somatic Hypermutation. Adv. Immunol. Advances in Immunology. Vol. 105. pp. 159–191. doi:10.1016/S0065-2776(10)05006-6. ISBN 9780123813022. PMC 2954419. PMID 20510733.
  16. ^ a b c d e Steele, E.J. (2016). "Somatic hypermutation in immunity and cancer: Critical analysis of strand-biased and codon-context mutation signatures". DNA Repair. 45: 1–24. doi:10.1016/j.dnarep.2016.07.001. PMID 27449479.
  17. ^ a b Steele, E.J.; Pollard, J.W. (1987). "Hypothesis : Somatic Hypermutation by gene conversion via the error prone DNA-to-RNA-to-DNA information loop". Mol. Immunol. 24 (6): 667–673. doi:10.1016/j.dnarep.2016.07.001. PMID 2443841.
  18. ^ a b Steele, E.J.; Lindley, R.A.; Wen, J; Weiler, G.F. (2006). "Computational analyses show A-to-G mutations correlate with nascent mRNA hairpins at somatic hypermutation hotspots". DNA Repair. 5 (11): 1346–1363. doi:10.1016/j.dnarep.2006.06.002. PMID 16884961.
  19. ^ a b Steele, E.J.; Franklin, A; Blanden, R.V. (2004). "Genesis of the strand biased signature in somatic hypermutation of rearranged immunoglobulin variable genes". Immunol. Cell Biol. 82 (2): 208–218. doi:10.1046/j.0818-9641.2004.01224.x. PMID 15061776. S2CID 23764779.
  20. ^ a b Franklin, A.; Milburn, P. J.; Blanden, R.V.; Steele, E. J. (2004). "Human DNA polymerase-eta an A-T mutator in somatic hypermutation of rearranged immunoglobulin genes, is a reverse transcriptase". Immunol. Cell Biol. 82 (2): 219–225. doi:10.1046/j.0818-9641.2004.01221.x. PMID 15061777. S2CID 24370183.
  21. ^ a b c d Steele, E.J. (2009). "Mechanism of somatic hypermutation: Critical analysis of strand biased mutation signatures at A:T and G:C base pairs". Mol. Immunol. 46 (3): 305–320. doi:10.1016/j.molimm.2008.10.021. PMID 19062097.
  22. ^ Zeng, X; Winter, D.B.; Kasmer, C; Kraemer, K.H.; Lehmann, A.R.; Gearhart, P.J. (2001). "DNA polymerase-eta is an A-T mutator in somatic hypermutation of immunoglobulin variable genes". Nat. Immunol. 2 (6): 537–541. doi:10.1038/88740. PMID 11376341. S2CID 6213513.
  23. ^ Wilson, T.M.; Vaisman, A; Martomo, S.A.; Sullivan, P; Lan, L.; Hanaoka, F.; Yasui, A.; Woodgate, R.; Gearhart, P.J. (2005). "MSH2-MSH6 stimulates DNA polymerase eta, suggesting a role for A:T mutations in antibody genes". J. Exp. Med. 201 (4): 637–645. doi:10.1084/jem.20042066. PMC 2213055. PMID 15710654.
  24. ^ a b Delbos, F; Aoufouchi, S; Faili, A; Weill, J-C; Reynaud, C-A (2007). "DNA polymerase-eta is the sole contributor of A/T modifications during immunoglobulin gene hypermutation in the mouse". J. Exp. Med. 204 (2007): 17–23. doi:10.1084/jem.20062131. PMC 2118439. PMID 17190840.
  25. ^ a b Zheng, Yuxuan; Lorenzo, Claire; Beal, Peter A. (27 January 2017). "DNA editing in DNA/RNA hybrids by adenosine deaminases that act on RNA". Nucleic Acids Research. 45 (6): 3369–337. doi:10.1093/nar/gkx050. PMC 5389660. PMID 28132026.
  26. ^ Steele, E.J.; Lindley, R.A. (2017). "RNA DNA Hybrids and SHM". DNA Repair. April 15, 2017: 1–6. doi:10.1016/j.dnarep.2017.04.004. PMID 28482199.
  27. ^ a b Lindley, R.A. (2013). "The importance of codon context for understanding the Ig-like somatic hypermutation strand-biased patterns in TP53 mutations in breast cancer". Cancer Genet. 206 (6): 222–226. doi:10.1016/j.cancergen.2013.05.016. PMID 23880211.
  28. ^ a b Lindley, R.A.; Humbert, P; Larmer, C; Akmeemana, E.H.; Pendlebury, C.R.R. (2016). "Association between Targeted Somatic Mutation (TSM) signatures and HGS-OvCa progression". Cancer Med. 5 (9): 2629–2640. doi:10.1002/cam4.825. PMC 5055158. PMID 27485054.

외부 링크