HLA-DQ
HLA-DQ| MHC 클래스 II, DQ | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (수평자) | ||||||||||
 리간드가 달린 DQ1 바인딩 포켓 | ||||||||||
| 단백질형 | 세포표면수용체 | |||||||||
| 함수 | 면역 인식 및 항원 표시 | |||||||||
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HLA-DQ(DQ)는 항원 발현 세포에서 발견되는 세포 표면 수용체 단백질이다.형식 MHC 등급 II의 αβ 이질측정기다.α 및 β 체인은 염색체 대역 6p21.3에서 서로 인접한 두 개의 로키 HLA-DQA1과 HLA-DQB1에 의해 암호화된다.α체인과 β체인은 모두 크게 다르다.사람은 흔히 2개의 α체인 변종과 2개의 β체인 변종, 즉 DQ의 4개의 이소 형태를 생산한다.DQ loci는 HLA-DR과 유전적으로 밀접하게 연결되어 있으며, HLA-DP, HLA-A, HLA-B, HLA-C와 밀접하게 연관되어 있지 않다.
DQ의 다른 이소 형태는 T세포에 서로 다른 항원을 결합하여 제시할 수 있다.이 과정에서 T세포는 성장하도록 자극을 받고 B세포에 신호를 보내 항체를 만들 수 있다.DQ는 외국 항원(잠재적인 병원균에서 유래한 단백질)을 인식하고 제시하는 기능을 한다.그러나 DQ는 또한 아주 어린 나이부터 관용을 기르기 위해 공통의 자기 항원을 인정하고 면역체계에 그러한 항원을 제시하는 데도 관여하고 있다.
자기 단백질에 대한 내성이 상실되면 DQ는 자가면역질환에 걸릴 수 있다.HLA-DQ가 관여하는 자가면역질환은 두 가지 코엘리악 질환과 제1형 당뇨병이다.DQ는 흉선 선택 시 T-세포 수용체(TCR) 레퍼토리를 왜곡하여 자가면역성을 매개한다.[1]DQ8과 같은 위험 세로형 캐리어는 제1형 당뇨병의 1차 자가항생제인 인슐린을 결합시킬 수 있는 순환 T세포 수용체 비율이 더 높다.
DQ는 장기이식 거부와 관련된 여러 항원 중 하나이다.면역세포에 대한 가변 세포 표면 수용체로서 원래 HL-A4 항원인 이 D 항원은 사람 사이에 림프조직이 이식될 때 이식-대숙주 질환에 관여한다.DQ의 혈청학 연구는 DQ에 대한 항체가 주로 β-체인(β-chain)에 결합한다는 것을 인정했다.현재 사용되는 세로형은 HLA-DQ2, -DQ3, -DQ4, -DQ5, -DQ6, -DQ7, -DQ8, -DQ9이다.HLA-DQ1은 α체인에 대한 약한 반응으로, DQ5와 DQ6 병리학으로 대체되었다.세로타이핑은 DQ α 체인의 중요한 기여를 해결할 수 없기 때문에 시퀀스별 PCR은 현재 HLA-DQA1과 HLA-DQB1 알레르기를 결정하는 선호되는 방법이다.이것은 DQ 세로타입뿐만 아니라 DR 세로타입도 검사하여 보상할 수 있다.
구조, 기능, 유전학
함수
'HLA DQ'라는 이름은 원래 인간의 주요 조직적합성 복합체 MHC 등급 II 범주의 이식 항원을 기술하고 있으나, 이 상태는 장기이식 초기 시대의 인공물이다.
HLA DQ는 외래 항원 또는 자가 항원을 위한 세포 표면 수용체 역할을 한다.면역체계는 MHC 수용체(HLA DQ와 같은)에 의해 제시될 때 외래 병원균에 대한 항원을 조사한다.MHC Class II 항원은 항원 표시 세포(APC) (대식세포, 덴드리트세포, B-림프세포)에서 발견된다.일반적으로 이러한 APC '현재' 등급 II 수용체/항체들은 각각 고유한 TCR(Tecell receiversity) 변형을 가진 매우 많은 T세포에 적용된다.이러한 DQ/항생 복합체를 인식하는 몇 가지 TCR 변형은 CD4 양극(CD4+) T 셀에 있다.T-헬퍼 세포라고 불리는 이 T세포들은 B세포의 증폭을 촉진할 수 있으며, 이는 다시 동일한 항원의 다른 부분을 인식한다.대안으로 대식세포와 다른 거대세포들은 세포들을 세포사멸 신호에 의해 소비하며, 현재 자기항체를 나타낸다.자기 항원은 올바른 맥락에서 면역 공격이나 자기 면역으로부터 자기 조직을 보호하는 규제 T세포 집단을 형성한다.
유전학
HLA-DQ(DQ)는 6p21.3 염색체의 HLA 영역에 인코딩되며, 이는 고전적으로 "D" 항원 영역으로 알려져 있었다.이 지역은 인간의 주요 MHC 등급 II 항원인 DP,-Q, -R의 하위 단위를 암호화했다.이들 단백질은 각각 기능이 조금씩 다르며 조금씩 다른 방식으로 조절된다.
DQ는 αβ-헤테로디머를 형성하기 위해 두 개의 서로 다른 서브유닛으로 구성된다.각 서브 유닛은 자체적인 "gene"(코딩 위치)에 의해 인코딩된다.DQ α 서브유닛은 HLA-DQA1 유전자에 의해 인코딩되며, DQ β 서브유닛은 HLA-DQB1 유전자에 의해 인코딩된다.두 지역 모두 인구에서 가변적이다(지역 진화 참조).
DQ 이소 폼 탐지
인간 모집단에서 DQ는 가변성이 매우 높으며, 알파 체인보다 β 서브 유닛이 더 많다.이 변형은 HLA DQ 유전자에 의해 암호화되며 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 결과물이다.일부 SNP는 아미노산 염기서열에서 변화가 없다.다른 것들은 단백질이 세포 표면으로 처리될 때 제거되는 부위의 변화를 초래하고, 다른 것들은 단백질의 비기능적인 부위의 변화를 초래하며, 어떤 변화들은 생산되는 DQ 이소폼의 기능 변화를 초래한다.이소 형태는 일반적으로 그들이 결합하고 T세포에 나타내는 펩타이드에서 변화한다.DQ의 등소형 변동의 대부분은 이러한 '기능적' 영역 내에 있다.
세로타이핑.DQ에 대해 제기된 항체는 대부분의 경우 β-부분단위, 이러한 기능 영역을 인식하는 경향이 있다.결과적으로, 이러한 항체는 세로타입으로 알려진 유사한 DQβ 단백질의 인식에 기초하여 다른 종류의 DQ를 구별할 수 있다.
세로타입의 예는 DQ2이다.
- 다음 알레일의 유전자 제품을 포함하는 HLA-DQB1*02 유전자 제품을 인식하십시오.
- HLA-DQB1*02:01
- HLA-DQB1*02:02:02
- HLA-DQB1*02:03
때때로 DQ2 항체는 DQB1*03:03과 같은 다른 유전자 제품을 인식하여 세로타입 오류를 발생시킨다.이러한 모호한 세로티핑은 유전자 염기서열 분석이나 SSP-PCR만큼 신뢰할 수 없다.
DQ2 이소폼은 동일한 항체에 의해 인식되며, 모든 DQB1*02는 기능적으로 유사하지만, 다른 α 서브유닛을 결합할 수 있고 이러한 αβ 이소폼 변형은 다른 펩타이드 세트를 결합시킬 수 있다.이러한 구속력의 차이는 자가면역질환의 이해를 돕는 중요한 특징이다.
처음 확인된 DQ는 DQw1 ~ DQw3이었다.DQw1(DQ1)은 DQA1*01 알레일의 알파 체인을 인식했다.이 그룹은 나중에 베타 체인 인식에 의해 DQ5와 DQ6로 분할되었다.DQ3는 넓은 항원 세로형으로 알려져 있는데, 그들은 넓은 항원군을 인식하기 때문이다.그러나 이러한 넓은 항원 인식 때문에 그들의 특수성과 유용성은 다소 바람직하지 못하다.
대부분의 현대적 타이핑의 경우 DQ4 - DQ9 세트가 사용된다.
| 디큐 | 디큐 | 디큐 | 프리크 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 세로타입 | 시스이소폼 | 서브타입 | A1 | B1 | %[2] | 등수를 매기다 | ||
| DQ2 | α5-β2 | 2.5 | 05:01♣ | 02:01 | 13. | 16 | 두 번째 | |
| α2-β2 | 2.2 | 02:01 | 02:02 | 11. | 08 | 3번째 | ||
| α3-β2 | 2.3 | 03:02♠ | 02:02 | 0. | 08 | |||
| DQ4 | α3-β4 | 4.3 | 03:01 | 04:02 | 0. | 03 | ||
| 03:02♠ | 04:02 | 0. | 11 | |||||
| α4-β4 | 4.4 | 04:01 | 04:02 | 2. | 26 | |||
| DQ5 | α1-β5.1 | 5.1 | 01:01 | 05:01 | 10. | 85 | 5일 | |
| 01:02 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:03 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 05:01 | 0. | 71 | |||||
| α1-β5.2 | 5.2 | 01:02 | 05:02 | 1. | 20 | |||
| 01:03 | 05:02 | 0. | 05 | |||||
| α1-β5.3 | 5.3 | 01:04 | 05:03 | 2. | 03 | |||
| α1-β5.4 | 5.4 | 01:02 | 05:04 | 0. | 08 | |||
| DQ6 | α1-β6.1 | 6.1 | 01:03 | 06:01 | 0. | 66 | ||
| α1-β6.2 | 6.2 | 01:02 | 06:02 | 14. | 27 | 첫 번째 | ||
| 01:03 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| α1-β6.3 | 6.3 | 01:02 | 06:03 | 0. | 27 | |||
| 01:03 | 06:03 | 5. | 66 | 8일 | ||||
| α1-β6.4 | 6.4 | 01:02 | 06:04 | 3. | 40 | 10일 | ||
| α1-β6.9 | 6.9 | 01:02 | 06:09 | 0. | 71 | |||
| DQ7 | α2-β7 | 7.2 | 02:01 | 03:01 | 0. | 05 | ||
| α3-β7 | 7.3 | 03:01 | 03:01 | 0. | 16 | |||
| 03:03♠ | 03:01 | 6. | 45 | 7일 | ||||
| 03:01 | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| 03:02♠ | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| α4-β7 | 7.4 | 04:01 | 03:01 | 0. | 03 | |||
| α5-β7 | 7.5 | 05:05♣ | 03:01 | 11. | 06 | 4일 | ||
| α6-β7 | 7.6 | 06:01 | 03:01 | 0. | 11 | |||
| DQ8 | α3-β8 | 8.1 | 03:01 | 03:02 | 9. | 62 | 6일 | |
| 03:02♠ | 03:02 | 0. | 93 | |||||
| DQ9 | α2-β9 | 9.2 | 02:01 | 03:03 | 3. | 66 | 9일 | |
| α3-β9 | 9.3 | 03:02 | 03:03 | 0. | 79 | |||
| ♠DQA1*03:02 & *03:03 미해결; DQB1*05:01 & *05:05 , 및 일부 *03:03은 happlotype으로 확인 가능 | ||||||||
유전자 타이핑.검출 능력이 98%인 DQ2(*02:01)를 제외하고 세로타이핑은 상대적 정확도에 단점이 있다.또한 많은 HLA 연구의 경우, 유전자 타이핑이 세로타입에 비해 훨씬 큰 이점을 제공하지 못하지만, DQ의 경우 세로타입으로 제공할 수 없는 HLA-DQB1과 HLA-DQA1의 정확한 식별이 필요하다.
이소폼 기능성은 αβ 조성에 따라 달라진다.대부분의 연구는 DQA1과 DQB1 유전자를 유발하는 질병 사이의 염색체 연관성을 보여준다.따라서 DQB1만큼 중요한 것은 DQA1, α, 성분이다.그 예로는 DQ2, DQ2가 쿠엘리악 질환과 제1형 당뇨병을 매개하지만 α5 서브유닛이 존재하는 경우에만 해당된다.이 하위 단위는 DQA1*05:01 또는 DQA1*05:05로 인코딩할 수 있다.DQ2 인코딩 β-체인 유전자가 α5 서브유닛 ISO형태와 같은 염색체에 있을 때, 이 염색체를 가진 개인은 이 두 가지 질병에 걸릴 위험이 훨씬 더 높다.DQA1과 DQB1 알레르기가 이런 방식으로 연결되면 그들은 하플로타형을 형성한다.DQA1*05:01-DQB1*02:01 happlotype을 DQ2.5 happlotype이라고 하며, αβ²를5 산출하는 DQ는 DQ2.5의 "cis-happlotype" 또는 "cis-chromosomal" 이소형이다.
이러한 잠재적 조합을 감지하기 위해 SSP-PCR(시퀀스 특정 프라이머 중합효소 체인 반응)이라는 기술을 사용한다.이 기술은, 아프리카의 몇몇 지역 외에, 우리는 전세계 모든 DQ 논쟁의 압도적 다수를 알고 있기 때문에 효과가 있다.프라이머는 알려진 DQ에 특수하므로, 제품이 보이면 유전자 모티브가 존재한다는 것을 의미한다.이것은 거의 100% 정확한 DQA1과 DQB1 알레르기의 타이핑을 초래한다.
'어떤 ISO 형식이 기능적으로 고유하고 어떤 ISO 형식이 다른 ISO 형식과 기능적으로 동의어인지 어떻게 알 수 있는가?'IMGT/HLA 데이터베이스는 또한 다양한 알레르기에 대한 선형을 제공하며, 이러한 선형은 가변 영역과 보존 영역을 보여준다.서로 다른 리간드 결합(MMDB 등)이 있는 이러한 가변 부위의 구조를 검사함으로써 어떤 잔류물이 펩타이드와 밀접하게 접촉하는지, 그리고 원위적인 사이드 체인을 가지는지를 확인할 수 있다.10개 이상의 앵스트롬에서 벗어난 이러한 변화는 일반적으로 펩타이드 결합에 영향을 미치지 않는다.NCBI에서 HLA-DQ8/insulin 펩타이드의 구조는 Cn3D 또는 Rasmol로 볼 수 있다.Cn3D에서는 펩타이드 강조표시 후 펩타이드의 앙스트롬 3개 이상 내에서 아미노산을 선택할 수 있다.펩타이드에 가까운 사이드 체인을 식별하고 IMGT/HLA 데이터베이스에서 시퀀스 정렬을 검사할 수 있다.누구나 소프트웨어와 시퀀스를 다운로드할 수 있다.재미있게 보내!
ISOform pairing의 이질성 영향
DQ는 MHC 등급 II 항원 표시 수용체로서 DQ 헤테로디메이터인 알파(DQA1유전자제품)와 베타(DQB1유전자제품) 두 가지 단백질 서브유닛을 포함하는 다이머 역할을 한다.이 수용체들은 모성 염색체와 부성 염색체로부터 한 세트의 다른 두 DQ 하플로타형의 알파+베타 세트로 만들어질 수 있다.한 사람이 한 부모로부터 -A-B-를, 다른 부모로부터 -a-b-를 운반하는 경우, 그 사람은 2개의 알파 이소폼(A와 a)과 2개의 베타 이소폼(B와 b)을 만든다.이것은 4개의 약간 다른 수용체 이질체(또는 더 단순하게, DQ 이소형)를 생성할 수 있다.두 개의 ISO 형식이 시스-하플로타입 페어링(AB 및 ab)에 있고, 2개는 트랜스-하플로타입 페어링(AB 및 aB)에 있다.그러한 사람은 이러한 유전자의 이중 이질형이며, DQ가 가장 인기 있는 상황이다.한 사람이 하플라타입 -A-B-와 -A-B-를 가지고 있으면 DQ(AB와 AB) 2개만 만들 수 있지만, 하플라타입 -A-B-와 -A-B-를 가지고 있으면 DQ ISOform AB, 즉 이중 호모조테를 만들 수 있다.코엘리악 질환의 경우 특정 동형체 및 질병의 위험성이 더 높고 글루텐 민감성 장염과 관련된 T세포 림프종과 같은 코엘리악 질환의 특정 합병증이 있다.
호모조끼와 이중 동모조끼
DQ loci에 있는 동형체들은 질병의 위험을 바꿀 수 있다.예를 들어 생쥐의 경우, DQ형b Ia happlotype이 2개인 생쥐는 베타 알레르기에 대해서만 이질형인 생쥐에 비해 치명적인 질병으로 진행될αb 가능성이 높다αb(MHCβb IA/IA, IA/IAβbm12)인간에게 있어서, 셀리악성 질환 DQ2.5/DQ2 동질성 질환은 DQ2.5/DQX 개인에 비해 셀리악성 질환에 걸릴 확률이 몇 배 더 높다.[3]DQ2/DQ2 동질성은 질병의 심각한 합병증으로 인해 위험성이 높아진다.[4]위험 연관성에 대한 설명은 다음을 참조하십시오.토크:HLA-DQ#ISOform 페어링 확장 시 이질성의 영향
전합형질병의 질병
문헌에는 트랜디소폼이 관련성이 있는지 여부에 대한 논란이 있다.최근 코엘리악 질환에 대한 유전자 연구 결과 DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 유전자 제품은 DQ8과 DQ2.5를 생성하는 하플로타입과 연관되지 않은 질병을 설명하며, 트랜스이소폼이 질병에 관여할 수 있음을 강력히 시사한다.그러나, 이 예에서, 트랜스제품은 DQ2.5에 의해 생산된 알려진 시스-이소포름과 거의 동일하다고 알려져 있다. 일부 하플로타입은 질병과 연관되어 있지만 다른 특정한 하플로타입과 중립적인 연관성을 보인다는 다른 증거가 있다.현재 시스 페어링에 대한 상대적 ISOform 주파수의 편향은 알려져 있지 않지만, 일부 트랜스이소폼이 발생하는 것으로 알려져 있다.참고 항목:대화:HLA-DQ#ISOform 페어링의 이질성 효과 확장
DQ 자가면역 기능
HLA D(-P,-Q,-R) 유전자는 MHC(Major Histocomatic complex) 유전자 계열의 구성원으로 다른 포유류 종에서 아날로그를 가지고 있다.생쥐에서 IA로 알려진 MHC 로쿠스는 인간 HLA DQ와 동일하다. DQ에 의해 매개되는 인간에게 발생하는 몇 가지 자가면역질환도 생쥐에서 유도될 수 있고 IA를 통해 매개된다.마이스테니아 그라비스는 그러한 질병의 한 예다.[5]자가항생에 대한 특정 부위의 연계는 이성질 인간의 복잡한 변화로 인해 인간에게 더욱 어렵지만, DQ형식과 관련된 T세포 자극의 미묘한 차이가 관찰되고 있다.[6]이러한 연구들은 잠재적으로 자기 항원체 표시의 작은 변화나 증가는 자가면역성을 초래할 수 있음을 나타낸다.이것은 DR이나 DQ와 연계가 있는 경우가 많지만 연계가 약한 경우가 많은 이유를 설명할 수 있다.
지역 진화
| 알려진 | HLA-DQ | 잠재력 | |
|---|---|---|---|
| 로커스: | A1 | B1 | 조합 |
| 알레르스 | 33 | 78 | 2475 |
| 하위 단위: | α | β | 등성형식 |
| 성숙한 체인 | 24 | 58 | 1392 |
| 접촉 변형* | ~9 | 40 | 360 |
| 백인(미국) | |||
| 접촉 변종(CV) | 7 | 12 | 84 |
| CV-하플로타입체 | 30 | ||
| *부품은 DQ2.5 또는 DQ8의 펩타이드 9HAR 내에서 다양함 | |||
많은 HLA DQ는 일부 지역에서 잠재적으로 10만 년대의 긍정적인 선택을 받았다.사람들이 이사하면서 그들은 happlotype을 잃는 경향이 있었고 그 과정에서 다양성을 잃는 경향이 있었다.반면에, 새로운 원위치에 도착하자마자, 선택은 처음에 도착의 다양성을 선호했을 알려지지 않은 선택적 힘을 제공할 것이다.알 수 없는 과정에 의해, 남아메리카 원주민 인구(파람과 오타, 1996년, 왓킨스 1995년)에서 보았던 것처럼 급속한 진화가 일어나며, 새로운 대립이 빠르게 나타난다.이러한 과정은 새로운 환경에서 긍정적으로 선택함으로써 즉각적인 이익을 얻을 수 있지만, 이러한 새로운 알레르기는 선택적 관점에서도 '슬로피(sloppy)'가 될 수 있으며, 선택이 변경될 경우 부작용이 발생할 수 있다.왼쪽 표는 글로벌 수준의 절대적인 다양성이 지역 수준의 상대적 다양성으로 어떻게 전환되는지 보여준다.
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이질 DQ 조합 및 질병
| DQ2.5 | DQ8 | DQ2.5/8 | |
|---|---|---|---|
| 스웨덴 | 15.9 | 18.7 | 5.9 |
| 잘리스코 | 11.4 | 22.8 | 5.2 |
| 잉글랜드 | 12.4 | 16.8 | 4.2 |
| 카자흐어 | 13.1 | 11 | 2.9 |
| 위구르 | 12.6 | 11.4 | 2.9 |
| 핀란드 | 9 | 15.7 | 2.8 |
| 폴란드 | 10.7 | 9.9 | 2.1 |
DQ2.5/DQ8 이형체
이 표현형의 분포는 주로 동양 또는 중앙아시아 출신 민족과 서아시아 또는 중앙아시아 출신 민족 간의 혼합의 결과물이다.무작위 짝짓기에 의한 가장 높은 주파수는 스웨덴에서 예상되지만, 높은 수준의 포켓은 멕시코에서도 발생하며, 중앙아시아에서는 더 큰 범위의 위험이 존재한다.
이단체에서 증가하는 것으로 보이는 질병은 셀리악 질환과 제1형 당뇨병이다.새로운 증거는[timeframe?] 헤테로게토스 (불분명한 타입 1/타입 2 당뇨병을 포함한다)에서 늦게 발병하는 타입 1 당뇨병에 대한 위험 증가를 보여주고 있다.셀리악성 질환 환자의 95%는 DQ2나 DQ8에 긍정적이다.[7]
참조
- ^ Rubio García, Arcadio; Paterou, Athina; Lee, Mercede; Sławiński, Hubert; Ferreira, Ricardo; Landry, Laurie G.; Trzupek, Dominik; Teyton, Luc; Szypowska, Agnieszka; Wicker, Linda S.; Nakayama, Maki (2021-09-06). "HLA class II mediates type 1 diabetes risk by anti-insulin repertoire selection". bioRxiv: 2021.09.06.458974. doi:10.1101/2021.09.06.458974.
- ^ Klitz W, Maiers M, Spellman S, et al. (October 2003). "New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans". Tissue Antigens. 62 (4): 296–307. doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
- ^ Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007). "HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease". Scand. J. Gastroenterol. 42 (1): 48–53. doi:10.1080/00365520600789859. PMID 17190762. S2CID 7675714.
- ^ Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007). "Survival in refractory coeliac disease and enteropathy‐associated T‐cell lymphoma: retrospective evaluation of single‐centre experience". Gut. 56 (10): 1373–8. doi:10.1136/gut.2006.114512. PMC 2000250. PMID 17470479.
- ^ Atassi MZ, Oshima M, Deitiker P (2001). "n the initial trigger of myasthenia gravis and suppression of the disease by antibodies against the MHC peptide region involved in the presentation of a pathogenic T-cell epitope". Crit Rev Immunol. 21 (1–3): 1–27. doi:10.1615/CritRevImmunol.v21.i1-3.10. PMID 11642597.
- ^ Deitiker PR, Oshima M, Smith RG, Mosier DR, Atassi MZ (2006). "Subtle differences in HLA DQ haplotype-associated presentation of AChR alpha-chain peptides may suffice to mediate myasthenia gravis". Autoimmunity. 39 (4): 277–288. doi:10.1080/08916930600738581. PMID 16891216. S2CID 23462117.
- ^ Fasano, Alessio (2011). "Dr". Physiol Rev. 91.
