시클로스포린

Ciclosporin
시클로스포린
Ciclosporin.svg
Ciclosporin-A-neutron-3D-sticks.png
임상 데이터
발음/sa'kl'sp'r'n/[1]
상호Neoral, Sandimune, Restasis 등
기타 이름시클로스포린, 시클로스포린 A,[2] 시클로스포린 A, 시클로스포린 A(CsA), 시클로스포린(USAN)
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa601207
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		구강, 정맥주사(IV), 안약
약물 클래스칼시뉴린억제제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티변수
대사간 CYP3A4
반감기 제거변수(약 24시간)
배설물담관
식별자
  • (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-에틸-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,918,테트라
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.119.569 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C62H111N11O12
몰 질량1202.635 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H])(C(=O)N[C@H]([C@H]N[C=O]N[C=O])c
  • InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-4868(19)44(29-34)66-4912(61)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 checkY
  • 키: PMATZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)
시클로스포린
식별자
기호.없음
OPM 슈퍼 패밀리94
OPM단백질1cwa

시클로스포린과 시클로스포린으로도 불리는 시클로스포린은 면역억제제로 사용되는 칼시뉴린 억제제이다.천연 제품입니다.[8]류마티스 관절염, 건선, 크론병, 네프로제 증후군,[8][9] 거부반응을 막기 위한 장기이식 시 경구 또는 정맥주사로 복용한다.각결막염 시카(안구건조증)[10]의 안약으로도 사용된다.

일반적인 부작용으로는 고혈압, 두통, 신장 문제, 머리카락 성장 증가, [9]구토가 포함됩니다.다른 심각한 부작용으로는 감염 위험 증가, 간 문제, 림프종 [9]위험 증가 등이 있다.부작용의 [9]위험을 줄이기 위해 약물의 혈중 수치를 체크해야 한다.임신 중에 사용하면 조산을 초래할 수 있지만 시클로스포린은 선천적 결함을 [11]일으키지 않는 것으로 보인다.

시클로스포린은 림프구의 [9]기능을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다.이는 시클로필린과 복합체를 형성하여 칼시뉴린의 포스파타아제 [12]활성을 차단함으로써 T림프구에 의한 염증성 사이토카인 생성을 감소시킨다.

시클로스포린은 1971년 톨리포클라디움 인플라툼균에서 분리돼 [13]1983년 의학용으로 사용됐다.그것은 세계보건기구의 필수 [14][15]의약품 목록에 있다.2019년에는 미국에서 195번째로 많이 처방된 의약품이었으며, 그 [16][17]해 200만 건 이상의 처방을 받았다.제네릭 [18]의약품으로 구입할 수 있습니다.

의료 용도

시클로스포린은 골수이식 시 이식 대 숙주 질환을 치료 및 예방하고 신장, 심장,[6][5] 간 이식 거부반응을 예방하는 것으로 나타났다.미국에서는 류마티스 관절염, 건선, 아데노바이러스 각결막염에 이은 지속성 각막염,[19][5] 쇼그렌증후군, 마이봄샘 기능 [7]이상에 의한 안구건조증 치료용 안약으로도 인정되고 있다.

이러한 징후 외에도 시클로스포린은 심각한 아토피 피부염, 기무라병, 표피강저염,[20] 만성 두드러기, 급성 전신성 유방구증 및 비감염성 [citation needed]후측 또는 중간 포도막염에도 사용된다.그것은 또한 드물기는 하지만 심각한 류마티스 관절염과 관련된 [citation needed][21]질병에도 사용된다.

시클로스포린은 또한 스테로이드로 [22]치료해도 반응하지 않는 급성 궤양성 대장염과 두드러기를 가진 사람들에게도 사용되어 왔다.

부작용

시클로스포린의 부작용은 잇몸의 비대, 머리카락의 성장 증가, 경련, 소화성 궤양, 췌장염, 발열, 구토, 설사, 혼란, 콜레스테롤 증가, 호흡곤란, 저림, 따끔거림(특히 입술), 가려움증, 고혈압, 칼륨 보유(아마도 고칼륨혈증으로 이어질 수 있음), 신장, 신장 및 욱신경을 포함할 수 있다.간 기능 [23]장애, 손가락 끝의 타는 듯한 감각, 그리고 기회성 곰팡이 및 바이러스 감염에 대한 취약성 증가.시클로스포린은 신장의 혈관수축을 유도하고 나트륨 재흡수를 증가시켜 고혈압을 일으킨다.혈압의 상승은 심혈관계 사건을 일으킬 수 있으므로 장기 치료가 필요한 사람들에게 가장 낮은 유효 용량을 [24]사용하는 것이 좋습니다.

신장 이식 후 시클로스포린 사용은 혈액 내 요산 수치 증가 및 경우에 따라서는 [25]통풍과 관련이 있다.이는 사구체 여과율이 [citation needed]감소하여 요산이 유지되기 때문입니다.대안으로 아자티오플린을 사용하는 것은 통풍 [medical citation needed]관절염의 발생률을 감소시키는 것으로 나타났다.

시클로스포린은 IARC 그룹 1 발암물질(인간의 [26]발암성 증거가 충분히 있음)로 등재되어 있으며, 특히 편평상피부암과 비호지킨 림프종을 [27]유발한다.

약리학

작용 메커니즘

시클로스포린의 주효과는 T세포의 활성을 낮추는 것이다. 시클로스포린은 칼시뉴린-포스파타아제 경로에서 칼시뉴린을 억제하고 미토콘드리아 투과성 전이 기공이 열리지 않도록 함으로써 T세포의 활성을 감소시킨다.시클로스포린은 림프구, 특히 T세포의 세포단백질 시클로필린과 결합한다.이 시클로스포린-시클로필린 복합체는 일반적으로 인터류킨 2의 전사를 활성화시키는 역할을 하는 칼시뉴린을 억제한다.T세포에서 T세포 수용체의 활성화는 일반적으로 칼시뉴린을 활성화하기 위해 칼모듈린을 통해 작용하는 세포 내 칼슘을 증가시킨다.그리고 나서 칼시뉴린은 T세포 핵으로 이동하여 IL-2 및 관련된 사이토카인에 [12]대한 유전자의 전사를 증가시키는 전사 인자 NF-AT(활성화된 T세포의 핵 인자)를 탈인산화시킨다.시클로스포린은 NF-AT의 탈인화를 방지함으로써 이펙터 T세포의 기능 [28][29][30][31]저하로 이어지며, 세포 정적 [medical citation needed]활동에 영향을 미치지 않는다.

시클로스포린은 또한 미토콘드리아 투과성 전이공(MPTP)[29][32]의 일부를 구성하는 사이클로필린 D 단백질과 결합하여 MPTP 개방을 방지한다.MPTP는 심장 근육 세포의 미토콘드리아 막에서 발견됩니다.MPTP 개방은 미토콘드리아 내막 투과성의 급격한 변화를 의미하며, 양성자와 최대 1.5kDa 크기의 이온 및 용질이 내막을 통과할 수 있도록 한다.이러한 투과성의 변화는 세포사망으로 이어지는 [33][34]세포재앙으로 간주된다.그러나 짧은 미토콘드리아 투과성 천이 모공 개구부는 건강한 미토콘드리아 항상성을 [35]유지하는데 필수적인 생리학적 역할을 한다.

약동학

시클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 고리형 펩타이드로 자연에서는 거의 볼 수 없는 단일 D-아미노산을 포함하고 있다.대부분의 펩타이드와 달리 시클로스포린은 리보솜에 [36]의해 합성되지 않는다.

시클로스포린은 섭취 후 인간과 동물에서 대사량이 높다.시클로스포린 B, C, D, E, H 및 [37]L을 포함하는 대사물은 시클로스포린의 면역 억제제 활성의 10% 미만을 가지며 높은 신장 [38]독성과 관련이 있다.개별 시클로스포린 대사물은 분리되고 특징지어졌지만 광범위하게 [medical citation needed]연구된 것으로 보이지는 않는다.

생합성

시클로스포린 생합성Bmt = 부테닐-메틸-트레오닌, 아부 = L-α-아미노낙산, 사르 = 사르코신

시클로스포린은 비리보솜펩티드합성효소인 시클로스포린합성효소에 [39]의해 합성된다.이 효소는 아데닐화 도메인, 티올레이션 도메인, 응축 도메인 및 N-메틸전달효소 도메인을 포함한다.아데닐화 도메인은 기질 인식 및 활성화를 담당하며, 티올레이션 도메인은 아데닐화 아미노산을 포스포판테인에 공유 결합하고, 축합 도메인은 펩타이드 사슬을 연장시킨다.시클로스포린 합성효소 기질은 L-발린,[40] L-류신, L-알라닌, 글리신, 2-아미노낙산, 4-메틸트레오닌 및 생합성공정 개시 아미노산인 D-알라닌을 포함한다.아데닐화 도메인에서 시클로스포린 합성효소는 아실아데닐화 아미노산을 생성하고 티오에스테르 결합을 통해 아미노산을 포스포판테인에 공유 결합한다.아미노산 기질 중 일부는 S-아데노실메티오닌에 의해 N-메틸화된다.사이클화 단계는 효소로부터 [41]사이클로스포린을 방출합니다.D-Ala 및 부테닐-메틸-L-트레오닌(Bmt)과 같은 아미노산은 시클로스포린 합성효소가 다른 효소의 작용을 필요로 함을 나타낸다.알라닌 라세마아제에 의한 L-Ala의 D-Ala로의 라세미화는 피리독살 인산염 의존적이다.부테닐-메틸-L-트레오닌의 형성은 아세트산염/말론산염을 [42]원료로 하는 Bmt 폴리케티드 합성효소에 의해 이루어진다.

유전자 클러스터

현재 사이클로스포린의 대량 생산에 사용되는 Tolypocladium inplatum은 12-gene 클러스터로 배열된 생합성 유전자를 가지고 있다.이들 12개의 유전자 중 SimA(Q09164)는 사이클로스포린 합성효소, SimB(CAA02484.1)는 알라닌 라세마아제,[43] SimG(ATQ39432.1과 유사)는 폴리케티드 합성효소이다.이 유전자들은 활성 역트랜스포존과 [44]연관되어 있다.이러한 배열은 GenBank 및 기타 데이터베이스에서는 주석이 부족하지만, Cyclosporin을 생산하는 Beaveria felina(또는 Ampichorda ~)[45]에 대해 90%의 유사한 배열이 발견될 수 있다.SimB는 낮은 특이성 [46]덕분에 서로 다르지만 겹치는 기능을 가진 두 개의 평행선을 같은 유기체에 가지고 있다.

역사

1970년 스위스 바젤의 산도즈(현 노바티스) 직원들이 노르웨이와 미국 위스콘신에서 채취한 토양 샘플에서 새로운 균주를 분리했다.두 변종 모두 사이클로스포린이라고 불리는 천연 제품군을 생산했다.항진균 활성을 가진 두 개의 관련 성분이 이러한 곰팡이에서 추출물에서 분리되었다.노르웨이 품종인 Tolypocladium inplatum Gams는 나중에 [47]시클로스포린의 대규모 발효에 사용되었다.

천연물 시클로스포린의 면역억제 효과는 1972년[48] 1월 31일 하르트만 F가 설계하고 시행한 면역억제에 대한 선별시험에서 발견되었다. Sandoz의 [49][47]Stéhelin.시클로스포린의 화학 구조는 1976년에 [50][51]Sandoz에서도 확인되었습니다.장기 거부반응을 예방하는 약물 후보 시클로스포린의 성공은 R.Y. Calne과 [52]캠브리지 대학의 동료들에 의한 신장 이식, 피츠버그 대학 병원의 Thomas Starzl에 의한 간 이식에서 나타났다.1980년 3월 9일 첫 환자는 28세 [53]여성이었다.미국에서는 [54][55][56][57]1983년 미국 식품의약국(FDA)이 시클로스포린을 임상용으로 승인했다.

사회와 문화

이름.

이 천연물은 독일어를 하는 과학자들에 의해 시클로스포린이라는 이름이 붙여졌고, 영어로 번역하면 시클로스포린이라는 이름을[47] 얻었다.약물에 [58]대한 국제 비특허명(INN) 지침에 따라 y를 i로 대체하여 약물에 대한 IN을 ciclosporin으로 [citation needed]표기했다.

Ciclosporin은 INN 및 British Approved Name(BAN; 영국 승인명)이며, cyclosporin은 미국 입양명(USAN)이며, cyclosporin은 이전의 [citation needed]BAN입니다.

이용 가능한 폼

시클로스포린은 물에 매우 낮은 용해도를 나타내며, 그 결과 경구 투여 및 주입을 위한 현탁 및 유화 형태의 약물이 개발되었습니다.Ciclosporin은 원래 Sandoz(현 노바티스)에 의해 Sandimune라는 브랜드명으로 출시되었으며, 부드러운 젤라틴 캡슐, 경구용액, 정맥 투여용 제제로 판매되고 있습니다.이것들은 모두 비수성 [6]조성물입니다.새로운 마이크로 에멀전,[59] 경구 투여 제제인 Neoral은 [5]용액 및 부드러운 젤라틴 캡슐로 사용할 수 있습니다.Neoral 조성물은 [medical citation needed]물과 접촉하는 미세 유전을 형성하도록 설계되었습니다.

일반 시클로스포린 제제는 Cicloral(Sandoz/Hexal), Gengraf(Abbott), Dexcel Pharma(Dexcel Pharma) 등 다양한 상표명으로 판매되고 있습니다.2002년부터 각결막염 시카(안구건조증)로 인한 염증을 치료하기 위한 시클로스포린의 국소 에멀젼이 레스타시스라는 [7]상표명으로 판매되고 있다.Ikervis는 농도 [60]0.1%의 유사한 제제이다.흡입 시클로스포린 제제는 임상 개발 중이며 프로필렌 글리콜 및 리포좀 [61][62]분산 용액을 포함한다.

조사.

신경 보호

Ciclosporin은 현재 유럽에서 신경세포 손상 및 외상성 뇌손상의 재관류 손상(단계 III)을 개선하는 능력을 결정하기 위해 II/II(적응형) 임상 연구를 진행 중이다.이 다중 센터 연구는 NeuroVive Pharma와 유럽 뇌 손상 컨소시엄이 NeuroVive의 NeuroSTAT라고 불리는 시클로스포린 제제를 사용하여 조직하고 있습니다.이 제제는 크레모포와 [63]에탄올 대신 지질 유제 염기를 사용한다.NeuroSTAT는 내가 연구한 단계에서 Sandimune과 비교되었고 생물적으로 동등한 것으로 밝혀졌다.본 연구에서 NeuroSTAT는 크레모포 및 에탄올 기반 [64]제품에서 발견된 아나필락시 및 과민성 반응을 나타내지 않았다.

시클로스포린은 외상성 뇌손상과 같은 조건에서 가능한 신경보호제로 조사되었고,[65] 부상과 관련된 뇌손상을 줄이기 위해 동물 실험을 통해 증명되었다.시클로스포린은 미토콘드리아 투과성 전이공의 형성을 차단하는데, 이는 머리 손상과 신경변성 질환과 관련된 많은 손상을 야기하는 것으로 밝혀졌다.시클로스포린의 신경보호 성질은 1990년대 초 두 연구자(에스킬 엘메르와 우치노 히로유키)가 세포이식 실험을 하던 중 처음 발견됐다.의도하지 않은 발견은 사이클로스포린 A가 혈액-뇌 [66]장벽을 넘을 때 강한 신경 보호 작용을 한다는 것이었다.MPT 모공을 통해 미토콘드리아가 파괴되는 것과 같은 과정은 외상성 뇌 손상을 훨씬 [67]더 악화시키는 것과 관련이 있다.

심장병

시클로스포린은 심장 비대증[29][68](세포 부피의 증가)을 치료하기 위해 실험적으로 사용되어 왔다.

미토콘드리아 투과성 전이공(MPTP)의 부적절한 개방은 심근경색[30] 후(심장발작) 및 미토콘드리아 DNA 중합효소 돌연변이 발생 [29]시 허혈[29](조직으로의 혈류 제한) 및 재관류[29] 손상(혈류 후 손상)에서 나타난다.심장은 수축성 순환 [32]속도를 증가시키기 위해 세포2+
 내 Ca를 증가시킴으로써 질병 상태를 보상하려고 시도합니다.구성적으로 높은 미토콘드리아2+
 Ca 농도는 부적절한 MPTP 개방을 야기하여 심장 기능 범위의 감소를 초래하고,[32][30] 문제를 보상하기 위한 시도로 심장 비대증을 초래한다.

시클로스포린 A는 심장근세포에 많은 방식으로 영향을 줌으로써 심장비대를 감소시키는 것으로 나타났다.시클로스포린 A는 MPTP의 개방을 차단하기 위해 시클로필린 D와 결합하고, 따라서 프로그램된 세포사를 [29][32][69]일으킬 수 있는 단백질 시토크롬 C의 방출을 감소시킨다.CypD는 게이트 역할을 하는 MPTP 내의 단백질로, 시클로스포린 A에 의해 결합하면 MPTP의 부적절한 개방량을 감소시켜 연골내2+
 [32]Ca를 감소시킨다.심내2+
 연골내 Ca가 감소하면 [32]원래 심장반응에서 발생한 심장비대증이 반전됩니다.시토크롬C의 방출 감소는 부상과 질병 [29]중 세포사 감소의 원인이 되었다.시클로스포린 A는 또한 포스파타아제 칼시뉴린 경로(14)[29][30][70]를 억제한다.이 경로의 억제는 심근비대를 [30][68][70]감소시키는 것으로 나타났다.

수의학에서의 사용

그 약은 [71]개들의 아토피 피부염을 치료하기 위해 미국에서 승인되었다.인간 형태의 약과는 달리, 개에게 사용되는 낮은 용량들은 그 약이 면역 조절제 역할을 하고 인간보다 부작용이 적다는 것을 의미한다.이 제품을 사용하는 이점은 상태를 통제하기 위한 동시 치료의 필요성을 줄이는 것입니다.Merck의 일부인 Intervet사가 제조한 Optimmune이라고 불리는 개용 안약으로 구입할 수 있습니다.피지선염(피지선에 대한 면역반응), 펨피거스폴리아세우스(자성수포성 피부질환), 염증성 장질환, 항문후루쿨루스(항문염증질환), 근력증(신경근육질환)[71][72] 등의 치료에도 사용된다.

레퍼런스

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