타이포신

Taipoxin
타이포신 하위단위 α
식별자
유기체옥시우라누스 슈켈라투스
기호?
유니프로트P00614
타이포신 소단위 β1
식별자
유기체옥시우라누스 슈켈라투스
기호?
PDB3VC0
유니프로트P00615
타이포신 소단위 β2
식별자
유기체옥시우라누스 슈켈라투스
기호?
PDB3vbz
유니프로트P0Cg57
타이포신 소단위 γ
식별자
유기체옥시우라누스 슈켈라투스
기호?
유니프로트P00616

타이포신은 강력한 미오(myo)와 신경독소로, 연안 타이판 옥시우라누스 스쿠텔라투스의 독에서 격리되거나 흔히 타이판으로도 알려져 있다.[1]다른 많은 프리 시냅스 신경독소와 마찬가지로 타이포닉은 인광 효소 A2(PLA)2 독소로, 모터 송신기 아세틸콜린의 분비를 억제/완전시켜 호흡근육(가습성)의 마비로 사망에 이르게 한다.[2]그것은 지금까지 뱀 독으로부터 격리된 가장 치명적인 신경독이다.

헤테로트리머의 분자 질량은 약 46,000달튼으로 1:1:1 α, β 및 γ 단량체로 구성된다.[3]생쥐의 치사량(LD50)은 약 1~2μg/kg(피하주사)이다.[4][1]

역사

타이포신과 다른 PLA2 독소는 소화 PLA2 효소에서 진화했다.[5]독은 여전히 효소의 가수분해 메커니즘을 일으키는2 거의 동일한 다분해 단백질 PLA 비계와 함께 기능한다.[6]그러나 엄격한 진화 선택 압력 하에서 먹이 이모빌라이제이션과 따라서 확장된 먹이 공급은 소위2 췌장 루프와 운동 뉴런 엔드 플레이트의 사전 시냅스 막과 독소 결합을 위한 돌연변이를 상실하게 된다고 생각된다.[7][8][9]

구조

타이포신은 1:1:1 비율로 α, β, γ 단량체의 3개의 서브유닛으로 이루어진 테르나리 콤플렉스로서, A, B, C 호몰로컬 서브유닛이라고도 한다.[6]이들 서브유닛은 구조물에 걸쳐 균등하게 분포하며, 이들 3개 모노머의 3차원 구조물이 함께 3α 나선형의 공유핵심, Ca2+ 결합장소 및 지방 아킬 체인이 결합하는 소수성 채널을 형성한다.[7]

α 및 β 복합체는 이황화 7개 교량으로 교차 연결된 120개의 아미노산 잔류물로 구성된다.알파 서브유닛은 매우 기초적이며(pH(I)>10) 신경독성을 보이는 유일한 단위다.β 복합체는 중성이며 두 개의 등소 형태로 분리될 수 있다.β1과 β2는 교체가 가능하지만 아미노산 구성에서는 약간 다르다.γ 단지에는 135개의 아미노산 잔류물이 포함되어 있으며, 이황화 교량 8개로 교차 연계되어 있다.그것은 복잡한 형성에 중요할 수 있는 4개의 시알산 잔류물로 인해 매우 산성이다.감마 서브유닛은 알파 콤플렉스의 보호자 역할도 하는 것으로 보여 빠른 신장 간격이나 단백질 분해능 저하를 막는다.또한 대상의 특수성을 높여주고 알파부대의 결합에 관여할 수 있다.[10]전체 콤플렉스는 pH(I)가 5인 약간 산성이지만, 낮은 pH 및/또는 높은 이온 강도에서는 서브유니트가 분리된다.

PLA2 효소와 마찬가지로 PLA2 독소는 글리세롤-인스포리피드의 sn-2 위치에서 가수 분해 지방 아킬 에스테르 결합에 의존한다2+.[7]이러한 PLA2 효소/PLA 독소는 불화교 위치 및 C-termini 길이에 따라 3가지 등급으로 분류된다.췌장 분비물, 벌 독 또는 약한 탄성 정맥의 PLA가2 I등급으로 분류되는 반면 염증성 배출물을 유발하는 보다 강력한 독성 독성 정맥의 PLA는2 II등급으로 분류되기 때문에 이러한 2등급은 PLA2/PLA의 독성을 나타낸다.그러나 대부분의 뱀 정맥은 세포독성, 근독성, 신경독성, 항응고제 활동, 저혈압 효과와 같은 하나 이상의 독성 활동을 할 수 있다.[11][12]

격리 프로세스

타이포신은 해안 타이판의 독에서 젤 여과 크로마토그래피로 정제할 수 있다.[1]이 독은 타이포신 외에도 여러 가지 다른 성분으로 구성되어 복합적인 증상을 일으킨다.[13]

작용기전

태초에 타이포신은 신경독성일 뿐이라고 생각되었다.연구들은 아세틸콜린 방출의 증가를 보여주었는데, 이것은 사전 시냅스 활동을 나타낸다.[1]추가 실험 결과, 타이포신은 추가 투여된 아세틸콜린에 대한 반응보다 전기 자극에 대한 반응을 억제하는 것으로 나타났다.이로 인해 타이포신은 시냅스 전후의 효과가 있다는 결론이 나왔다.증가된 아세틸콜린 방출에 더하여 그것은 비석재활용을 억제한다.[14]보다 최근의 연구는 독소가 근독성 효과도 있다는 것을 보여주었다.쥐의 뒷다리에 타이포신을 주사하면 오이데마 형성과 근육 퇴화로 이어진다.[15]이 연구는 또한 α 서브유닛이 Notexin의 효력과 유사한 PLA2 효력을 산출한다는 Fohlman의 연구 결과를 뒷받침한다.[1][16]그렇더라도 생독소의 전위성은 α와 α 서브유닛의 조합에 의해서만 도달한다.[15]

비슷한 실험이 신경[17] 화합물에서 재점화되었다.주입 24시간 후 내경사는 온전한 축을 식별할 수 없을 정도로 손상되었다.이를 통해 독소와 같은 타이포신이 신경단자로부터 송신기의 고갈을 초래하고 신경단자 및 근내축자의 퇴화로 이어진다는 것을 알 수 있었다.[18]크로마핀 세포에서 타이포신은 Ca2+ 독립 메커니즘을 통해 세포에 들어가는 능력을 보여주었다.거기서 세포골격계 장벽에서 F 액틴을 분해하여 탈분극화 세포에서 카테콜아민 방출을 강화했다.이것은 경막하부 영역으로의 즉각적인 접근을 촉진하는 복실 재분배로 이어질 수 있다.[19]

더 많은 연구들이 타이포신의 잠재적 결합 파트너들을 발견했는데, 이것은 타이포신이 어떻게 신경 단자와 근육내 축사로 운반되는지에 대한 더 많은 통찰력을 줄 것이다.[20][21]

독성

타이포신이나 다른 PLA2 독소의 독성은 종종 짧은 체인 인광질이나 인광질-아날로그를 절단하는 능력으로 측정된다.[22]타이포신의 경우, 타이포신의 PLA 활성도는2 0.4mmol/min/mg으로 설정되었으며, 타이포신의 결합 상수(K)는Taipoxin 효소 영역/하위 영역 3개로 구성되므로 K = KA + KB + K와C 같을 것이다.[6]그러나 약동학 및 멤브레인 결합 특성이 더 중요하기2 때문에 PLA 활성도와 독성 사이에는 아무런 상관관계가 없었다.보다 구체적인 막 결합은 모터-네우론의 플라즈마 막에 타이포신의 축적을 초래할 것이다.[23][24][25]

치료

선택 치료는 1956년 호주 CSL Ltd가 면역된 말 혈장을 기반으로 생산한 항생물질이다.[26]대다수의 환자들은 물린 후 2시간 이내에 임상적 증거가 대개 존재하는 전신적 증세가 나타날 것이다.고정화 등 응급처치 조치를 적용하면 이런 효과가 지연될 수 있다.[13]신경독소인 타이판 독에 추가로 항응고제를 함유하고 있는데, 항생물질에 의해 그 효과도 억제된다.

유사독소

타이포신과 유사하게 PLA 영역의 하위 단위가 서로 다른 독소가 있다.

노텍신(Notexin)은 노텍사스 스크루타투스 독에서 추출한 모노머, β-붕가로톡신은 중국 밴드드크라이트(Bungarus multicincus) 독에서 추출한 헤테로디메르, 텍틸로톡신은 동파나자 텍틸리스 독에서 추출한 펜타머다.

참조

  1. ^ a b c d e Fohlman J, Eaker D, Karlsoon E, Thesleff S (September 1976). "Taipoxin, an extremely potent presynaptic neurotoxin from the venom of the australian snake taipan (Oxyuranus s. scutellatus). Isolation, characterization, quaternary structure and pharmacological properties". European Journal of Biochemistry. 68 (2): 457–69. doi:10.1111/j.1432-1033.1976.tb10833.x. PMID 976268.
  2. ^ Silva A, Hodgson WC, Isbister GK (October 2016). "Cross-Neutralisation of In Vitro Neurotoxicity of Asian and Australian Snake Neurotoxins and Venoms by Different Antivenoms". Toxins. 8 (10): 302. doi:10.3390/toxins8100302. PMC 5086662. PMID 27763543.
  3. ^ 알로몬 연구실:타이포신(pdf)
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