노텍신

노텍신
노텍신(PDB: 1AE7)의 3차원 구조 개략도.
식별자
유기체	노테키스쿠르타투스
기호.	없음
CAS 번호	37223-96-4
PDB	1AE7
유니프로트	P00608
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노텍신은 뱀(Notechis scurtatus)에 의해 생성되는 독소이다.근독성, 시냅스 전, 신경독성 포스포리파아제 A2(PLA)₂^[1]입니다.지방산의 꼬리와 글리세롤의 결합을 2-위치로 ^[2]가수분해하는 효소입니다.

역사

노텍신이라는 이름은 이 독소가 호랑이 ^[3]뱀의 독에서 주요 성분으로 처음 발견됐다는 사실에서 유래했다.따라서 노텍신이라는 이름은 Notechis라는 속명과 독소라는 단어의 합성어이다.호랑이 뱀은 1861년 ^[4]빌헬름 피터스에 의해 처음 묘사되었다.독소는 100년 이상 지난 1972년 칼슨 등에 의해 ^[3][5]처음 정제되었다.이것은 노텍신에 ^[5][6]대한 더 많은 연구를 촉진시켰다.

구조.

노텍신은 단일 분자로 구성되어 있다.이 분자는 7개의 이황화물 ^[7]가교와 가교된 119개의 아미노산 잔기로 이루어진 단일 펩타이드 사슬이다.

노텍신의 결정 구조를 결정하기 위해 X선 회절을 사용하였고, 노텍신은 β가 120µ인 격자 매개변수 a = b = 74.6Ω, c = 49.0Ω인 P3121 또는 P3221 공간군에 속한다는 결론을 도출하였다.이 데이터는 2.0Ω의 분해능으로 확인되었으며 R 계수는 16.5%^[8]였다.단백질 데이터의 경우, 이 R-인자는 ^[9]보통 20%로, 노텍신의 결정 구조가 비교적 잘 정의되어 있음을 나타냅니다.

노텍신의 초분자 구조는 다른₂ PLA의 초분자 구조와 매우 유사하다.노텍신 및 많은₂ PLA는 모두 4개의 특징적인 주나선(αA, αB, αC 및 αE나선)과 2차 구조에 짧은 카르복실 말단나선을 포함한다.또한 활성 부위는 효소 특성을 논의할 때 모델 구축 연구를 사용하기 위해 다른 PLA와₂ 충분히 유사한 것으로 보인다.노텍신은 다른 주쇄 길이와 69번째 아미노산 ^[8]잔기의 구조 때문에 다른₂ PLA와 유의하게 차이가 난다.

notexin의 활성 사이트에는 His-48이 포함되어 있습니다.이 잔류물은 노텍신에도 ^[8]존재하는 Asp-99 잔류물의 카르복실산염 옥시겐과 밀접하게 접촉한다.대부분의₂ PLA의 경우 활성 부위의 벽은 소수성 잔류물로 덮여 있다.물의 산소에 있는 단일 쌍이 에스테르를 공격할 때, His-48 잔류물은 양성자 전달을 촉진하고 기질의 카르보닐 산소는 PLA의₂ ^[10]양전하 NH-group에 의해 고정되고 안정화 될 수 있다.

작용 메커니즘

노텍신은 쥐의 혈류로 들어가면 일반적으로 치명적이다.이 치명적인 효과는 호흡 근육의 신경근 접합부 사이의 전달을 시냅스 전에 차단하여 질식을 유발한 결과입니다.그것은 ^[8]또한 정맥주사 시 근독성 효과가 있는 것으로 나타났다.근독성 효과는 일반적으로 근육 ^[11]괴사를 수반한다.

노텍신의 근독성은 사골막에 노텍신이 결합하여 과수축과 과수축 파열 부위 ^[12]간 막의 결과로 근육 괴사를 일으킨 결과라고 제안되었다(Dixon et al., 1996).^[12]그러나 시냅스 전 활동은 적어도 ^[8]생쥐에게서 훨씬 더 강력하다.

노텍신은 영향을 받은 신경 말단에서 아세틸콜린의 방출을 간접적으로 감소시키거나 완전히 종료시킨다.이 아세틸콜린은 일반적으로 활동 전위를 유발하고 그에 따라 근육 수축을 일으킨다.이러한 아세틸콜린 방출 감소는 시냅스 소포의 함량 감소와 비정상적으로 큰 소포가 해당 조직에서 관찰됨에 따라 시냅스 소포의 재활용이 저하되었기 때문에 발생한 것으로 밝혀졌다.그 뒤를 이어 신경 말단의 수축과 이러한 말단에서의 소포의 ^[8]양이 감소하였다.

세포와의 상호작용의 정확한 방법은 알려지지 않았지만, 노텍신은₂ 다른 PLA와 마찬가지로 근육 세포와 운동 뉴런의 고친화성 특정 단백질 수용체 또는 저친화성 지질 도메인과 상호작용하는 것이 제안된다.노텍신과 플라즈마막의 상호작용은 ^[13]세포막의 인지질 가수분해를 일으킨다.PLA 활성₂ 없이 노텍신은 막 손상 효과도 있어 노텍신이 세포막을 손상시키는 여러 메커니즘을 가지고 있음을 시사하는 연구결과가 나왔다.

세포막은 이온 투과성이 되어 세포외 매체로부터 Ca의 유입을²⁺ 일으킨다.근육 세포에서 Ca의²⁺ 유입은 근필라멘트의 과수축을 유발하여 혈장막에 ^[12][13]기계적 손상을 일으킬 수 있다.미토콘드리아는 Ca를 흡수하여²⁺ 결국 미토콘드리아 기능을 감소시킨다.Cytosol의 높은²⁺ Ca 농도는 Ca 의존성 단백질 분해효소, 칼페인 ^[15]및 내인성²⁺ Ca 의존성 포스포리파아제₂ A를 활성화한다²⁺.Calpains는 세포의 세포골격 성분을 분해하고 Ca의존성²⁺ 포스포리파아제₂ A는 세포막을 가수분해하여 세포 분해와 Ca의²⁺ 더 큰 유입을 초래한다.어느 시점에서 손상은 돌이킬 수 없고 세포의 괴사가 일어난다.^[12][13]

신경 세포에서 칼슘의 유입은 바로 방출되는 시냅스 소포와 시냅스 ^[13][16]소포의 예비 풀을 방출시킨다.연구에 따르면 노텍신으로 치료한 후 뉴런은 시냅스 소포의 수를 크게 줄였다.이러한 결과는 노텍신이 Ca2+ ^[13][16][17]유입의 결과로 인한 세포외전증 외에 새로운 시냅스 소포의 세포내증을 억제하는 것으로 보인다.근육 세포에서와 같이, 신경 세포로의 Ca2+ 유입은 또한 미토콘드리아 기능 저하와 칼슘과 내인성²⁺ Ca 의존성₂ PLA의 활성화를 이끈다.이것은 근육 ^[13]세포에서와 같은 구조적 손상으로 이어진다.

실험연구는 또한 노텍신이 생쥐에게 신독성 영향을 미친다는 것을 보여주었다.연구에 따르면^[18] 용량에 따라 24시간 이내에 신관 손상과 사구체 손상이 있었다.

면역 반응

노텍신의 신진대사에 대해서는 많이 알려져 있지 않다.하지만, 연구는 독소가 특정 ^[19][20][21]항체에 의해 비효율적으로 만들어질 수 있다는 것을 보여주었다.어떤 연구에서, 쥐들은 노텍신, 독소의 유사한 동질 형태와 같은 기원의 다른 독에 내성을 갖게 된다.이것은 생쥐를 비탈산화 노텍신에 노출시킴으로써 수행되었다.노텍신펩타이드 사슬의 C-말단 부분이 이들 항체의 결합 부위이며, 따라서 항원 도메인 부위인 것으로 ^[19]알려져 있다.또 다른 연구는 노텍신의 효과를 차단할 수 있는 항원 중 적어도 일부는 교차 중화 ^[20]작용에 의해 이러한 작용을 한다는 것을 보여주었다.특정 항체는 또한 다른 노텍신 동소 형태에 대해 다른 친화력을 갖는 것으로 나타났다.이러한 다른 동질 형태는 서로 다른 지리적 ^[21]위치를 가진 뱀에서 발생합니다.따라서 노텍신 항체가 반드시 동일한 친화성을 가진 모든 노텍신 이소형식에 결합하는 것은 아니다.

증상

노텍신은 물린 부위의 통증을 유발하고, 침이 많이 고이고, 약해지고, 졸음이 오고, 호흡곤란, 혈압 저하, 입술, 후두, 혀, 안면 근육의 마비가 뒤따른다.시야 흐림, 안검하수증, 두통, 경련 등도 발생할 ^[22][23]수 있습니다.

독성

인간의 노텍신 반응에 대한 연구는 없었지만 독소와 함께 주사하면 근육 손상과 미오글로빈뇨가 ^[12]뒤따를 것으로 알려져 있다.호랑이 뱀이 호주에서 뱀에 물린 주요 원인 중 하나이며 ^[24]뱀에 물린 것으로 인한 사망 원인으로는 두 번째로 많은 것으로 나타났다.

설치류에서 노텍신의 독성 효과에 대한 몇 가지 결과가 ^[23][25]보고되었다.쥐솔레우스 근육에 순수 독소 1~2μg을 주입하면 근육 ^[25]섬유가 모두 파괴된다.마우스에서 LD는₅₀ 피하 도포 시 0.214mg/kg, 정맥 ^[23][25]도포 시 0.04mg/kg이다.또한 노텍신 주사 후 생쥐 신장과 디지토리움 롱투스(EDL) 근육의 기능적 및 형태학적 특성에 대한 연구가 있었다.주입 후 3일 후 섬유질이 완전히 파괴되어 기능 용량이 손실되었습니다.열흘이 지나자 근육은 완전히 재생성 ^[26]섬유로 구성되었다.

치료

시중에 판매되고 있는 노텍신 항독제는 없습니다.잠재적으로 ^[27]효과가 있을 수 있는 두 가지 일반적인 뱀 항독소가 있습니다.뱀 항독소의 노텍신 효능에 대한 연구는 없다.

레퍼런스