아교세포주유래신경영양인자

Glial cell line-derived neurotrophic factor
GDNF
GDNF.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스GDNF, ATF1, ATF2, HFB1-HSCR3, 글리아세포유래신경영양인자, ATF
외부 IDOMIM : 600837 MGI : 107430 HomoloGene : 433 GenCard : GDNF
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2668

14573

앙상블

ENSG00000168621

ENSMUSG000022144

유니프로트

P39905

P48540

RefSeq(mRNA)

NM_010275
NM_001301332
NM_001301333
NM_001301357

RefSeq(단백질)

NP_000505
NP_001177397
NP_001177398
NP_001265027
NP_954701

NP_001288261
NP_001288262
NP_001288286
NP_034405

장소(UCSC)Chr 5: 37.81 ~37.84 MbChr 15: 7.84 ~7.87 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

글루알 세포주 유래 신경영양인자(GDNF)는 인간에서 GDNF [5]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.GDNF는 많은 종류의 [6]뉴런의 생존을 강력하게 촉진하는 작은 단백질이다.GFRα 수용체, 특히 GFRα1을 통해 신호를 보낸다. 또한 1차 정자세포로 정조세포를 결정하는 역할도 한다. 즉, RET 프로토-oncogena(RET)에 의해 수용되고 SCF와의 구배를 형성하여 정조세포를 2개의 세포로 나눈다.그 결과 정자세포의 유지와 정자세포의 [7][full citation needed]형성이 있다.

GDNF 패밀리 오브 리간드(GFL)

GDNF는 [8]1991년에 발견되었으며 GDNF 패밀리 오브 리간드(GFL)의 첫 번째 멤버입니다.

기능.

GDNF는 말초신경계와 중추신경계에 걸쳐 고도로 분포되어 있다.그것은 뉴런과 다른 [9]말초세포의 발달과 성장 중에 성세포, 올리고덴드로사이트, 슈반세포, 운동뉴런, 골격근에 의해 분비될 수 있다.

GDNF 유전자는 고도로 보존된 신경영양 인자를 암호화한다.이 단백질의 재조합 형태는 배양 내 도파민 작동성 뉴런의 생존과 분화를 촉진하는 것으로 나타났으며, 축삭절개술에 의해 유도되는 운동 뉴런의 아포토시스를 예방할 수 있었다.GDNF는 211 아미노산 길이 단백질 전구체인 pro-GDNF로 [9]합성된다.전서열은 분비를 위해 단백질을 소포체로 이끈다.분비가 일어나는 동안 단백질 전구체는 황화물-황화물 결합을 통해 접히고 이합체화된다.그런 다음 골지 장치에서 포장 및 준비 중에 N-연결 글리코실화에 의해 단백질이 변형됩니다.마지막으로 단백질 전구체는 C 말단에서 단백질 분해 컨센서스 배열에 의해 단백질 분해되어 134개의 아미노산으로 [9]분해된다.pro-GDNF를 성숙한 GDNF로 단백질 분해하는 데 관여하는 단백질 분해효소에는 퓨린, PACE4, PC5A, PC5B 및 PC7이 포함된다.여러 단백질 분해 효소가 단백질 전구체를 분해할 수 있기 때문에, 4가지 다른 성숙한 형태의 GDNF가 [9]생성될 수 있다.GDNF의 단백질 분해 처리에는 단백질 분류 수용체인 SorLA가 필요하다.SorLA는 다른 GFL에는 [10]바인드하지 않습니다.단백질의 성숙한 형태는 RET(트랜스펙션 중에 재배열된) 원형유전자의 생성물에 대한 리간드이다.GDNF를 코드하는 트랜스크립트 외에 성세포 유래 영양인자로 불리는 별개의 단백질을 코드하는 2개의 추가 대체 트랜스크립트도 기술되어 있다.이 유전자의 돌연변이는 Hirschsprung의 [6]질병과 관련이 있을 수 있다.

GDNF는 수용체 티로신 [11][12]키나아제 활성화를 통해 교감 신경세포에서 MAP 키나제의 ERK-1 및 ERK-2 아이소폼과 P13K/AKT 경로를 활성화하는 능력을 가지고 있다.또한 GFRα1 [13]수용체를 통해 Src 계열 키나제를 활성화할 수 있습니다.

GDNF의 가장 두드러진 특징은 도파민[14] 작동성 및 운동 [citation needed]뉴런의 생존을 지원하는 능력이다.발달 중 운동뉴런의 아포토시스를 방지하고, 발달 중 뉴런의 전체적인 손실을 감소시키며, 축삭술로 인한 사망으로부터 세포를 구하고, 만성 변성을 [9]예방한다.

이러한 신경 집단은 파킨슨병과 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 인해 사망한다.GDNF는 또한 신장 발달과 정자 형성을 조절하고 알코올 [15]소비에 강력하고 빠른 부정적(개선) 효과를 줍니다.GDNF는 또한 벌지 [16]부분에 상주하는 모낭줄기세포(BSC)를 타겟으로 하여 모낭 형성과 피부 상처 치유를 촉진한다.

구조.

GDNF는 TGF 베타 [11]2와 유사한 구조를 가지고 있으며, GDNF는 GFRα1 수용체와 상호작용하는 두 개의 손가락 모양의 구조를 가지고 있다.프로지디엔에프(GDNF) 분비 중에 발생하는 N-연결 글리코실화는 손가락 모양의 구조 중 하나의 선단에서 일어난다.성숙한 GDNF의 C 말단은 Ret 및 GFRα1 수용체와의 결합에 중요한 역할을 한다.C 말단은 Cys131, Cy133, Cys68 및 Cys72 사이의 상호작용에서 [9]루프를 형성합니다.

상호 작용

글루알[9][17] 세포주 유래 신경영양 인자는 GFRA1 및 GDNF 패밀리 수용체 알파1과 상호작용하는 것으로 나타났다.GDNF와 다른 GFL의 활성은 RET 수용체 티로신 키나제에 의해 매개된다.수용체가 GDNF 활성을 조절하기 위해서는 GDNF도 GFRα1에 [11]결합해야 합니다.RET 시그널링의 강도와 지속시간은 마찬가지로 지질 뗏목이나 인지파아제에 [12]의한 절단 등 세포막의 구획과 상호작용함으로써 GFRα1의 GPI 앵커에 의해 감시될 수 있다.RET가 결여된 세포에서는 일부 GDNF 패밀리 리간드 구성원은 신경세포 접착 분자(NCAM)를 통해 활성화되는 능력을 가지고 있다.GDNF는 GFRα1 GPI-anchor를 통해 NCAM과 결합할 수 있다.GDNF와 NCAM 사이의 연관성은 세포질 단백질 티로신 키나아제 Fyn과 FAK의 [18]활성화를 초래한다.

치료제로서의 가능성

GDNF는 파킨슨병의 치료제로 연구되어 왔지만, 초기 연구는 큰 [8][19]효과를 보여주지 못했다.비타민 D는 GDNF [20]발현을 유도한다.

2012년 브리스톨 대학은 파킨슨병 환자에 대한 5년간의 임상시험을 시작했다.이 임상시험에서는 의사들이 손상된 세포에 [21]직접 도달할 수 있도록 41명의 참가자의 두개골에 각각 항구를 도입했다.참가자의 절반이 GDNF의 정기적인 주입과 나머지 절반의 위약 주입을 무작위로 받은 이중맹검 시험 결과는 활성 치료 그룹과 위약을 받은 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이를 보여주지는 않았지만 손상된 뇌세포에 [22]대한 영향은 확인했다.이 재판은 파킨슨병 영국으로부터 자금 지원을 받았으며, 그의 설립자 톰 아이작스는 참여자 [23]중 한 명이었다.

아프리카 환각제 이보가인을 투여하면 알칼로이드의 항중독 [24]효과의 배후에 있는 메커니즘인 복측피질부위의 GDNF 발현이 현저하게 증가한다.이 화합물의 비정신성 유사체 설치류 모델은 이보가인에 [25]대해 잘 문서화된 환각 유발 또는 심장 독성 효과 없이 GDNF 발현을 촉진할 수 있음을 보여준다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000168621 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000022144 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F (May 1993). "GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons". Science. 260 (5111): 1130–2. Bibcode:1993Sci...260.1130L. doi:10.1126/science.8493557. PMID 8493557.
  6. ^ a b "Entrez Gene: GDNF glial cell derived neurotrophic factor".
  7. ^ 스콧 F.길버트
  8. ^ a b Vastag B (August 2010). "Biotechnology: Crossing the barrier". Nature. 466 (7309): 916–8. doi:10.1038/466916a. PMID 20725015.
  9. ^ a b c d e f g Cintrón-Colón AF, Almeida-Alves G, Boynton AM, Spitsbergen JM (October 2020). "GDNF synthesis, signaling, and retrograde transport in motor neurons". Cell and Tissue Research. 382 (1): 47–56. doi:10.1007/s00441-020-03287-6. PMC 7529617. PMID 32897420.
  10. ^ Glerup S, Lume M, Olsen D, Nyengaard JR, Vaegter CB, Gustafsen C, et al. (January 2013). "SorLA controls neurotrophic activity by sorting of GDNF and its receptors GFRα1 and RET". Cell Reports. 3 (1): 186–99. doi:10.1016/j.celrep.2012.12.011. PMID 23333276.
  11. ^ a b c Kotzbauer PT, Lampe PA, Heuckeroth RO, Golden JP, Creedon DJ, Johnson EM, Milbrandt J (December 1996). "Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor". Nature. 384 (6608): 467–70. Bibcode:1996Natur.384..467K. doi:10.1038/384467a0. PMID 8945474. S2CID 4238843.
  12. ^ a b Ibáñez CF, Andressoo JO (January 2017). "Biology of GDNF and its receptors - Relevance for disorders of the central nervous system". Neurobiology of Disease. 97 (Pt B): 80–89. doi:10.1016/j.nbd.2016.01.021. PMID 26829643. S2CID 17588722.
  13. ^ Airaksinen MS, Saarma M (May 2002). "The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value". Nature Reviews. Neuroscience. 3 (5): 383–94. doi:10.1038/nrn812. PMID 11988777. S2CID 2480120.
  14. ^ Oo TF, Kholodilov N, Burke RE (June 2003). "Regulation of natural cell death in dopaminergic neurons of the substantia nigra by striatal glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo". The Journal of Neuroscience. 23 (12): 5141–8. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-12-05141.2003. PMC 6741204. PMID 12832538.
  15. ^ Carnicella S, Kharazia V, Jeanblanc J, Janak PH, Ron D (June 2008). "GDNF is a fast-acting potent inhibitor of alcohol consumption and relapse". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (23): 8114–9. Bibcode:2008PNAS..105.8114C. doi:10.1073/pnas.0711755105. PMC 2423415. PMID 18541917.
  16. ^ Lisse TS, Sharma M, Vishlaghi N, Pullagura SR, Braun RE (Jun 2020). "GDNF promotes hair formation and cutaneous wound healing by targeting bulge stem cells". NPJ Regenerative Medicine. 5 (13): 13. doi:10.1038/s41536-020-0098-z. PMC 7293257. PMID 32566252.
  17. ^ Cik M, Masure S, Lesage AS, Van Der Linden I, Van Gompel P, Pangalos MN, et al. (September 2000). "Binding of GDNF and neurturin to human GDNF family receptor alpha 1 and 2. Influence of cRET and cooperative interactions". The Journal of Biological Chemistry. 275 (36): 27505–12. doi:10.1074/jbc.M000306200. PMID 10829012.
  18. ^ Paratcha G, Ledda F, Ibáñez CF (June 2003). "The neural cell adhesion molecule NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands". Cell. 113 (7): 867–79. doi:10.1016/s0092-8674(03)00435-5. PMID 12837245.
  19. ^ "Intermittent Bilateral Intraputamenal Treatment with GDNF". The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research Parkinson's Disease.
  20. ^ Eserian JK (July 2013). "Vitamin D as an effective treatment approach for drug abuse and addiction". Journal of Medical Hypotheses and Ideas. 7 (2): 35–39. doi:10.1016/j.jmhi.2013.02.001. Vitamin D is a potent inducer of endogenous GDNF. The most prominent feature of GDNF is its ability to support the survival of dopaminergic neurons.
  21. ^ "The radical drug trial hoping for a miracle Parkinson's cure". BBC News. Retrieved 10 March 2019.
  22. ^ "GDNF clinical trial offers hope of restoring brain cells damaged in Parkinson's". Parkinsons UK. 27 February 2019. Retrieved 10 March 2019.
  23. ^ "Pioneering trial offers hope for restoring brain cells damaged in Parkinson's". University of Bristol. 2019-02-19.
  24. ^ He DY, McGough NN, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip ML, Phamluong K, et al. (January 2005). "Glial cell line-derived neurotrophic factor mediates the desirable actions of the anti-addiction drug ibogaine against alcohol consumption". The Journal of Neuroscience. 25 (3): 619–28. doi:10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC 1193648. PMID 15659598.
  25. ^ Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, Pell AJ, Hurley ZQ, Ehinger Y, et al. (January 2021). "A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential". Nature. 589 (7842): 474–479. Bibcode:2021Natur.589..474C. doi:10.1038/s41586-020-3008-z. PMC 7874389. PMID 33299186.

추가 정보

외부 링크