바보르박탐

Vaborbactam
바보르박탐
Vaborbactam.svg
임상자료
경로:
행정		IV
ATC 코드
  • 없음
식별자
  • {(3R,6S)-2-히드록시-3-[2-(thiophen-2-yl)아세타미도]--
    1,2-옥사보리난-6-yl}아세트산
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
ECHA InfoCard100.235.136 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C12H16BNO5S
어금질량297.13 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • B1([C@H](CC[C@H](O1)CC(=O)O)NC(=O)CC2=CC=CS2)o
  • InChI=1S/C12H16BNO5S/c15-11(7-9-2-1-5-20-9)14-10-4-3-8(6-12(16)17)19-13(10)18/h1-2,5,8,10,18H,3-4,6-7H2,(H,14,15)(H,16,17)/t8-,10-/m0/s1
  • 키:IOOWNWLVCUEX-WPRPVWTQSA-N

바보르박탐(INN)[1]은 더메디컬 컴퍼니 자회사인 렘펙스제약이 발견한 비β-락탐 β-락타마제 억제제다.항생제 자체로는 효과적이지 않지만, 그렇지 않으면 분해될 β-락타마제 효소를 억제하여 기존 항생제에 대한 효소를 회복시킨다.적절한 항생제와 결합하면 그램 음성 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다.[2]null

미국에서는 복합약 meropenem/vaborbactam(바보메레)이 복잡한 요로감염과 열원염에 대해 식품의약품안전청으로부터 승인을 받는다.[3]null

생화학

바보르박탐은 세린 β-락타마제 억제제로 KPC(Klebsiella hurmoniae carbapenemase, KPC) 등 세린 β-락타마제 친화력이 높은 붕산 β-락타마제 억제제다.[4]Vaborbactam은 다양한 β-락타마제를 억제하여 KPC-2 카바페네마제에 대해 69nM K를i 보이고 CTX-M-15 및 SHV-12에 대해서도 억제 상수가 더 낮다.보론산은 세린 카바베네마아제의 활성 부위 세린과 같은 알코올과 역방향으로 공밸런트 결합을 형성하는 능력이 특이하다.이 특성은 그들이 세린 카바페네마아제-카바페네마제-염분 락탐 가수분해의 전환 상태 아날로그로 기능할 수 있게 하여 이러한 효소를 억제한다.[2]null

카르바페네마제는 기판 내 락탐 링을 가수분해하는 데 사용하는 메커니즘에 따라 크게 두 가지 범주로 나눌 수 있다.메탈로-β-락타마아제는 활성 부위에 결합 아연 이온을 함유하고 있어 EDTA와 같은 킬레이트화 물질에 의해 억제되는 반면 세린 카바페네마제는 기질의 가수분해에 참여하는 활성 사이트 세린을 특징으로 한다.[5]세린 카바페네마제-카바페네마제-카타민화 가수분해제는 프로테아제-카타민화 펩타이드 가수분해 메커니즘과 유사한 3단계 메커니즘을 사용하여 사면전환 상태를 진행한다.[5][6]null

이들의 작용 메커니즘을 고려할 때 내생성 세린 하이드롤레이스의 억제를 통해 초래되는 오프타깃 효과의 가능성은 보론산 β-락타마제 억제제의 개발에 있어 명백한 가능한 우려사항이며, 사실 보르테조미브와 같은 보론산은 이전에 다양한 인간 양성자의 억제제로 조사되거나 개발되어 왔다.eases.[2] 그러나 Vaborbactam은 시험한 모든 인간 세린 하이드롤에 대해 IC50 >> 1 mM을 갖는 매우 구체적인 β-락타마제 억제제다.[2]높은 시험관내 특수성과 일관되게, 바보박탐은 위약과 치료 그룹 모두에서 유사한 부작용들을 관찰하면서 인체 1상 임상 실험에서 양호한 안전 프로파일을 보였다.[7]헤커 외 연구진은 이러한 특수성은 선형 분자에 대한 인간 보호제의 높은 친화력에서 기인한다고 주장한다. 따라서 붕소 이성애세포가 그들에게 0의 영향을 미칠 것으로 예상된다.null

참조

  1. ^ "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 75" (PDF). World Health Organization. pp. 161–2. Archived from the original (PDF) on February 2, 2017.
  2. ^ a b c d Hecker SJ, Reddy KR, Totrov M, Hirst GC, Lomovskaya O, Griffith DC, et al. (May 2015). "Discovery of a Cyclic Boronic Acid β-Lactamase Inhibitor (RPX7009) with Utility vs Class A Serine Carbapenemases". Journal of Medicinal Chemistry. 58 (9): 3682–92. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00127. PMID 25782055.
  3. ^ "FDA approves new antibacterial drug" (Press release). Food and Drug Administration. August 29, 2017.
  4. ^ Burgos RM, Biagi MJ, Rodvold KA, Danziger LH (October 2018). "Pharmacokinetic evaluation of meropenem and vaborbactam for the treatment of urinary tract infection". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 14 (10): 1007–1021. doi:10.1080/17425255.2018.1511702. PMID 30106599. S2CID 52006261.
  5. ^ a b Queenan AM, Bush K (July 2007). "Carbapenemases: the versatile beta-lactamases". Clinical Microbiology Reviews. 20 (3): 440–58, table of contents. doi:10.1128/CMR.00001-07. PMC 1932750. PMID 17630334.
  6. ^ Lamotte-Brasseur J, Knox J, Kelly JA, Charlier P, Fonzé E, Dideberg O, Frére JM (December 1994). "The structures and catalytic mechanisms of active-site serine beta-lactamases". Biotechnology & Genetic Engineering Reviews. 12 (1): 189–230. doi:10.1080/02648725.1994.10647912. PMID 7727028.
  7. ^ Griffith DC, Loutit JS, Morgan EE, Durso S, Dudley MN (October 2016). "Phase 1 Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of the β-Lactamase Inhibitor Vaborbactam (RPX7009) in Healthy Adult Subjects". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 60 (10): 6326–32. doi:10.1128/AAC.00568-16. PMC 5038296. PMID 27527080.