폴리펩티드 항생제

Polypeptide antibiotic
폴리펩티드 항생제
약물 클래스
Bacitracin structure.svg
바시트라신, 서브틸리스균 유래 폴리펩타이드 항생제.
클래스 식별자
사용하다여러가지
ATC 코드D06A
생물학적 표적세포벽, 펩티도글리칸
화학 클래스폴리펩티드
임상 데이터
Drugs.com약물 클래스
Wikidata에서

폴리펩타이드 항생제는 비단백질 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 화학적으로 다양한 종류의 항감염 및 항종양 항생제이다.이 세분류의 예로는 악티노마이신, 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B가 있다.악티노마이신-D는 암 화학요법에서 사용되었습니다.대부분의 다른 폴리펩타이드 항생제는 전신 투여에는 너무 독성이 강하지만 얕은 상처와 [1]찰과상에 대한 방부제로 피부에 국소적으로 안전하게 투여할 수 있습니다.

악티노마이신-D는 DNA와 결합하고 RNA [2]합성을 저해함으로써 세포독성 효과를 발생시키는 것으로 알려져 있다.다른 폴리펩타이드 항생제는 박테리아 세포막을 투과시키는 작용을 하는 것으로 생각되지만, 자세한 내용은 [3]거의 알려지지 않았다.

동물 연구는 악티노마이신-D가 피부를 부식시키고, 눈과 호흡기의 점막에 자극을 주며, 구강 경로에 의해 독성이 강하다는 것을 보여주었다.또한 발암성, 돌연변이성, 배아독성 및 기형성인 [2]것으로 나타났다.다른 폴리펩타이드 항생제의 부작용으로는 주사를 놓을 때 신장과 신경 손상이 포함된다.

폴리펩타이드 항생제는 모든 살아있는 유기체에 의해 생산됩니다; 주로 박테리아에 의해 생산되며 일반적으로 천연 숙주 방어로서 기능하며, 새로운 의학적 [4]기회를 제시합니다.이러한 항생제는 박테리아 세포막의 투과성을 통해 작용하거나,[5] 중화작용은 박테리아에서 세포사멸을 일으키는 독성이다.주요 임상 용도는 국소 의약품으로 사용되지만, 성공적인 실험실 시험은 제한적이다.일반적인 폴리펩타이드 항생제는 박테리아로부터 유래한 바시트라신,[6] 즉 서브틸리스균이다.치료약으로서 유해성이 적고 독성이 낮지만, 환자의 부작용은 경미한 피부 자극과 심한 [7]경우 과민증을 포함할 수 있다.

새로운 폴리펩타이드 항생제의 개발은 보다 일반적으로 사용되는 [8]약물에 내성이 있는 환자들을 위한 대체 약물 치료법으로 사용된다.그러나 폴리펩타이드 항생제에 [9]대한 인체의 생물학적 반응과 사용의 안전을 지원하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

역사

참고 항목: 단백질 구조

1947년, 최초의 항생제 폴리펩타이드인 폴리펩타이드인 폴리믹신이 발견되었는데, 이는 Paenibacillus polymyxa [10]박테리아에 의해 생성되었다.폴리믹신의 임상적 사용은 1959년에 이루어졌으며, 그 화합물 폴리믹신 E(일반적으로 콜리스틴으로 알려져 있다)와 함께 이루어졌다.콜리스틴은 현재 식품의약국(FDA)[9]과 같은 약물 규제 기관이 시행하고 있는 약물 안전 절차를 거치지 않았다.1960년대 콜리스틴을 포함한 폴리믹신 클래스는 새로운 안전 절차로 인해 독성 성질이 발견됨에 따라 인기가 떨어졌다.콜리스틴 사용은 1980년대 후반에 정맥주사([9]IV) 방법 또는 흡입을 통해 시작되었으며, 이는 P. aeruginosa에 의해 야기된 것과 같이 다른 선택사항이 없는 세균 감염을 관리하기 위한 것이다.

폴리펩타이드 항생제는 박테리아 세포막을 목표로 하며, 구체적으로는 세포질에서 합성된 펩티도글리칸 전구체가 박테리아 [4]세포벽의 성장에 주요 기능을 하는 성분으로 운반되는 것을 막는다.이러한 억제는 세포 외피의 투과성을 증가시키고, 세포 내용물이 누출되며, 결국 세포 [11][4]사멸을 초래한다.박테리아 세포벽의 성장과 그에 따른 박테리아 복제를 억제하는 폴리펩타이드 항생제의 능력은 새로운 항균제 [11][12]개발의 주요 요인이다.

의료용

바시트라신

Bacitracin은 세균인 Bacillus subtilis에서 유래한 폴리펩타이드 항생물질로 세포벽 [6]합성을 억제하여 세균에 대항한다.지질 화합물로부터의 인산염 제거를 억제하여 세균 세포막의 주성분인 펩티도글리칸을 미생물 [13]세포벽으로 운반하는 기능을 비활성화한다.

바시트라신은 부모에게 사용하기에는 독성이 너무 높기 때문에 임상 실습에서 주로 국소 의약품으로 사용되어 왔지만 임상 시험에서 성공적인 치료에는 한계가 있다.의사들은 바시트라신의 무독성 [14]품질 때문에 피부 이식 시술에 바시트라신을 사용할 수 있다.가성막성 대장염; 대장의 염증은 반코마이신을 [15]사용한 일반적인 항생제 치료에 대해 감염 재발과 알레르기 반응이 각각 있는 두 환자의 경우, 경구 치료로 바시트라신으로 성공적으로 치료되었다.1980년, 구강 바시트라신의 사용은 항생제 사용과 관련된 4건의 대장염과 설사를 성공적으로 치료했는데, 이는 클로스트리듐 디피실 박테리아에 의해 야기되었다.그러나 환자 중 2명은 재발했고 나머지 2명은 초기 재발 단계를 경험했다.한 재발환자는 이후 반코마이신을 [16]투여받아 성공적으로 치료되었다.바시트라신은 또한 급성 수포성 감염인 황소 임페티고에서 테스트되었으나 플라시보 [17]시험과 비교하여 성공률에 큰 차이가 없는 비효율적인 결과를 낳았다.1973년 [13][17][18]루비와 넬슨이 수행한 연구에서 병변의 새로운 발달을 계속한 환자들은 대체 약물 치료가 필요했다.그 결과 Impetigo에서의 바시트라신 처리에 대한 추가 연구와 반코마이신과 바시트라신의 비교가 필요하다.

폴리믹신류

폴리믹신은 세포벽의 [5][8]수송 메커니즘을 교란시킴으로써 박테리아에 작용하는 폴리펩타이드 항생제이다.Pseudomonas Aeruginosa 균주에 의한 심각한 감염증 치료에 폴리믹신을 사용하는 것은 드물다.독성이 적고 일반적으로 사용되는 항생제(이 경우 아미노글리코시드와 항산화도모날 페니실린)[8]에 대한 내성이 생겼을 때 사용된다.폴리믹신은 낭포성 섬유증과 같은 의사도모나스에 의한 경미한 호흡기 감염을 치료하기 위한 흡입 약물로도 배포된다.더 일반적으로, 폴리믹신은 감염된 하지궤양과 [19]같은 표피성 감염 환자를 위한 국소 의약품으로 배포된다.

콜리스틴이라고도 불리는 폴리믹신 E는 경구 [20]섭취를 통해 체계적으로 흡수될 수 있는 몇 안 되는 폴리펩타이드 항생제 중 하나이다.백혈구 수치가 낮은 백혈병 환자를 치료하는 데 사용된다.사용 시 대부분의 [21]환자에게서 깁스와 소변 내 아조타혈증의 무독성 부작용이 관찰된다.

브레오마이신

블레오마이신은 곰팡이인 스트렙토미세스 버티실러스에서 유래한 폴리펩타이드 항생제이다.그것의 작용 메커니즘은 데옥시리보핵산(DNA)의 구아닌 염기에 브레오마이신이 철 철로 산화되면서 [22]결합하는 것을 포함한다.산화는 산소가 받아들이는 전자를 기증하여 반응성 산소종을 형성합니다.활성산소 실체는 정보를 저장하는 DNA 염기를 공격하여 DNA 합성을 방해한다.블레오마이신은 표적세균의 세포벽 합성을 방해함으로써 작용하지만, 정확한 작용 메커니즘은 [22]정해지지 않았다.

블루마이신의 의학적 응용은 주로 발아종양과 호지킨 림프종에 항종양제로 사용되지만 폐독성에 [23][24]의해 사용이 제한된다.방광암세포에서 브레오마이신과 다른 약제들을 조합한 연구에서, 결과는 실험한 [25]모든 세포주에 브레오마이신이 DNA 손상을 유발했음을 보여주었다.따라서,[25] 복합 치료법으로서의 블레오마이신은 종양 치료에 선택사항이 될 수 있다.블레오마이신은 고환암에서 시스플라틴 및 에토포시드와 함께 약 90% 성공적이다.[26]브레오마이신은 또한 골수 활동 감소와 함께 골수 억제 또는 면역 억제를 유도하지 않습니다; 대체 세포독성 [27]약물과 달리 환자의 면역 반응을 억제합니다.그러나 폐독성은 환자의 약 10%에서 발생하며 [25]폐섬유화로 인한 사망사례는 약 1%에 달하기 때문에 추가 검사가 필요하다.

저항

다음 항목도 참조하십시오.약물 내성

폴리펩타이드 항생제는 내성을 나타낼 수 있으며, 다양한 내성 패턴이 밀접하게 관련된 박테리아 종들 사이에서 발생하며, 경우에 따라서는 같은 [28]종의 다른 변종들에 존재한다.내성의 발달은 이러한 약물의 사용에 대한 반응으로 박테리아가 돌연변이를 일으키는 결과이다. 예를 들어,[29] 박테리아 기능에 반하는 작용을 할 수 없도록 작용 부위의 차단을 통한 내성이다.이러한 내성 발생 방법은 폴리펩타이드 항생제가 그램 음성 박테리아, 즉 성장 배지의 변화 사례가 [29]외막에 변화를 일으키는 얇은 펩티도글리칸 층을 가진 박테리아에 작용하지 못하는 이유를 설명할 수 있다.

폴리펩타이드 항생제 내성은 약의 효과를 제거하여 박테리아가 생존하고 복제하며 환자에게 해를 입힐 수 있도록 합니다.그러나 [13][30]황색포도상구균에서 발견된 사례가 있지만 바시트라신과 같은 폴리펩타이드 항생제에서는 내성이 거의 발생하지 않는다.이것은 항생제로 치료할 수 있었던 일반적인 감염증 환자들에게서 발생하는 문제입니다.그 결과 감염이 어렵거나 치료가 불가능하며, 심각한 경우 심각한 장애나 [28]사망에 이를 수 있다.

독성 수준 이하의 농도로 배양 및 복제될 때 박테리아는 2차 내성을 일으키지 않는다. 즉, 환자는 항생제에 반응하지만 이후 [28]내성을 갖게 된다.이것은 폴리펩타이드 항생제가 자연에서 생존할 수 있는 능력을 인수할 수 있고, 약물과 다른 종류의 항생제의 [28]내성을 조절하기 위한 새로운 항생제의 개발을 가능하게 할 수 있다.

기존 약물에 대한 내성이 높아짐에 따라 폴리펩티드 항생제와 같은 새로운 대체 약물의 개발이 필요하다.대부분의 경우 폴리펩타이드가 내성을 극복하는 능력은 세포벽 합성을 억제하는 작용 메커니즘에서 비롯되며, 따라서 내성이 [31]생기기 전에 세균 세포의 증식을 막는다.

부작용

폴리펩타이드 항생제 사용은 경미한 부작용을 초래할 수 있으며 드문 경우 근육 [7]내 주입을 통해 주로 투여될 때 심각하고 만성적인 부작용을 일으킬 수 있다.임신 중 폴리펩타이드 항생제 사용에 대한 임상시험과 연구는 제한적이며 [32]태아에 대한 명확한 위험 결론을 도출하지 못했다.그러나 모유 수유 중 바시트라신을 국소적 또는 안과적 약물로 사용하는 것은 피부의 [7]화학 물질 흡수율이 낮기 때문에 비교적 안전한 것으로 간주됩니다.

바시트라신은 부작용이 적고 [7]독성이 상대적으로 낮다.가벼운 피부 자극, 발열, 메스꺼움 등의 부작용이 나타날 [7]수 있습니다.그러나 환자의 [33]병변에 국소 바시트라신을 여러 번 사용한 후 사망에 이를 수 있는 심각한 알레르기 반응인 아나필락시스(Anaphylaxis)의 사례가 보고되었다.관개용액으로서의 바시트라신 사용 및 코 성형 시술 후 국소적인 바시트라신 사용도 드물게 아나필락시스를 [7]발생시켰다.

폴리믹신의 사용은 신독성과 신경장애, 약물이나 독소의 체계적 사용으로 인한 신장의 손상,[7] 그리고 각각 통증, 저림 및 약함을 유발할 수 있는 신경 손상을 일으킬 수 있습니다.콜리스틴은 주로 소변 분비 감소, 혈액 내 요소 질소 농도 증가 및 급성 관상 [7]괴사를 포함한 신장 및 신경학적 영향을 미치는 높은 독성을 가진 것으로 간주된다.이는 신장 배설을 통한 콜리스틴 제거의 결과이므로 신장 기능을 모니터링해야 합니다.신경학적 영향은 아이들에게서 더 흔하게 나타나며, 약함, 무기력함, 혼란, 호흡 [7]마비를 일으킨다.

블레오마이신 사용은 메스꺼움, 구토, 거식증 및 발열에서 치명적인 폐 독성에 이르는 부작용을 유발하여 사망에 이르게 [25][34]한다.더 일반적으로, 피부 반응은 홍반이나 홍반, 어두운 반점이 있는 과색소 침착, 그리고 소포의 [24]존재나 형성을 포함한다.투여 직후, 블레오마이신은 또한 발열과 저혈압, 저혈압을 일으킬 수 있다.단, 주요 제한인자 또는 브레오마이신 사용은 폐독성이다.DNA에서 구아닌 염기에 결합하는 작용 메커니즘으로 인해 발생하는 산화환원반응을 통해 생성되는 활성산소 종으로, 이는 막 [24]안정성을 감소시킨다.이러한 산화제는 폐 염증을 유발하고 폐포 상피 세포를 손상시킬 수 있으며, 결과적으로 빠른 근섬유아세포 성장을 자극하는 사이토카인과 성장 인자의 방출; 섬유아세포와 평활근 세포 사이의 세포, 그리고 세포가 이동, 증식, 분화하는 병리학적 세포외 기질의 분비를 야기할 수 있다.e, 섬유증으로 [24]이어집니다.

장래의 연구

폴리펩타이드 항생제에 대한 여러 연구 논문에도 불구하고, 그들의 정확한 작용 메커니즘과 독성 및 효과의 정도에 대한 이해는 여전히 알려지지 않았다.[7]대부분의 조사에서는 그것들이 용해 세포막을 통해 작용한다고 결론지지만, 그것들이 독립적으로 작용하는지 아니면 다른 요인들과 함께 작용하는지 여부는 [32][35]결정되지 않았다.

저독성과 유해성에 대한 증거는 제한적이며, 폴리펩타이드 항생제의 안전한 사용을 다루기 위한 추가 연구가 필요합니다.콜리스틴은 미국 식품의약국(FDA)과 같은 기관이 의약품 안전 절차 요건을 도입하기 전에 개발되었다.따라서 체내 약물의 움직임과 항생제 폴리펩타이드에 대한 신체의 생물학적 반응에 대한 임상시험과 연구는 현재 정해진 [9]기준에 따라 확립되지 않았다.

폴리믹신에 대한 최적의 투여량이 연구되었지만, 연구의 설계 한계와 수행된 [36]임상 시험의 불충분한 양으로 인해 야기된 최종 결론을 도출했다.단, 폴리믹신을 다른 치료제와의 병용 치료제로 사용하는 것은 추가 연구를 위한 옵션이며 항생제의 [36]대체 약물 치료법으로 비교적 안전하다고 간주됩니다.

브레오마이신에 대한 연구 분야에는 [37]사례의 약 10%에서 발생하는 독성을 기록하는 것이 포함된다.폐독성은 나이와 복용량에 의해 영향을 받으며, 70세 이상 환자 및 복용량이 많은 환자에서 더 일반적으로 발병한다.그러나, 이 설정 연령은 확실하지 않고 독성은 예측할 수 없다. 때때로 낮은 누적 선량의 어린 환자에게서 발생하므로, 향후 연구는 효능을 극대화하고 독성 영향을 [37]최소화하는 것을 목표로 한다.암 환자에게서 관찰되는 다른 일반적인 증후군이 시각적으로 유사한 [38][39]X선을 생성하기 때문에, 블레오마이신에 의한 폐독성 환자의 확인에 대한 조사 또한 불완전하다.

향후 연구는 대체 약물 치료법으로서 폴리펩티드 항생제 개발을 통해 항균제에 대한 내성이 증가하는 것을 목표로 한다.이러한 개발은 독성 [31]영향을 줄이면서 폴리펩타이드 항생제의 다양성을 확대하고 기능을 최적화하는 것을 포함한다.

대부분의 경우 항생제 폴리펩타이드가 내성이 생기는 박테리아의 도전을 극복하는 능력은 세포벽 합성의 억제와 그에 따른 세균 세포 [31]복제를 통해 얻어진다.하지만, 이것이 번식하는 동안 박테리아에 대항하는 작용을 하는 반면, 미생물은 일반적으로 복제 밖에 존재한다.따라서 새로운 도전을 생성하고 폴리펩타이드 항생제 작용 메커니즘과 그것들을 [40]조작하는 방법에 대한 잠재적인 미래 연구의 영역을 제공한다.

레퍼런스

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