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MYL2

MYL2
MYL2
식별자
별칭MYL2, CMH10, MLC2, MLC-2s/v, myosin 라이트 체인 2, MFM12
외부 IDOMIM: 160781 MGI: 97272 HomoloGene: 55462 GeneCard: MYL2
직교체
종인간마우스
엔트레스

4633

17906

앙상블

ENSG00000111245

ENSMUSG00000013936

유니프로트

P10916

P51667

RefSeq(mRNA)

NM_000432

NM_010861

RefSeq(단백질)

NP_000423

위치(UCSC)Chr 12: 110.91 – 110.92MbChr 5: 122.1 – 122.11Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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미오신 규제 라이트 체인 2, 심실/심실 근육 이소성형(MLC-2)은 미오신 규제 라이트 체인(RLC)으로도 알려져 있으며, 인간에서 MYL2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6] 이 심실 RLC 등형은 골격근육(MYLPF), 평활근육(MYL12B), 심방근육(MYL7)으로 표현된 것과 구별된다.[7]

심실 미오신 라이트 체인-2(MLC-2v)는 미오신 라이트 체인 2(Myl2)의 심실심장근육 형태를 말한다. MLC-2v는 166개의 아미노산으로 구성된 19-KDA 단백질로 EF-hand Ca2+ 결합 슈퍼 패밀리에 속한다.[8] MLC-2v는 근육 두께의 필라멘트 단백질 미오신의 목/꼬리 부위와 상호 작용하여 미오신 운동성과 기능을 조절한다.[9]

구조

심실 RLC는 166개의 아미노산으로 구성된 18.8 kDa 단백질이다.[10][11] RLC와 제2심실 경량 체인인 필수 경량 체인(ELC, MYL3)은 미오신 헤드의 9nm S1-S2 레버 암에 있는 IQXXXR-XXXR 모티브에 비균등 결합되어 있지 않으며,[12] 두 알파(MYH6)와 베타(MYH7) ISO 폼이다. 두 개의 라이트 체인은 모두 EF-핸드 단백질 집단의 일원인데, 알파-헬리컬 링커로 연결된 두 개의 구상 영역에 두 개의 나선-루프-헬릭스 모티브를 가지고 있다.

함수

RLC의 N-단자 EF-핸드 영역은 칼슘/마그네슘을 활성 농도로 결합하지만,[13] 분해 속도는 박동 단위로 심장 수축도를 조절하기에는 너무 느리다.[14] 현장 유도 돌연변이 유발(D47A)를 통해 RLC의 칼슘 결합 부위를 교란시키면 고립된 피부 골격근 섬유에서 장력과 강성을 감소시켜 RLC에 대한 칼슘 결합에 의해 유도되는 정합성 변화가 기능적으로 중요하다는 것을 시사한다.[15][16]

또 다른 RLC 변조의 모드는 N-단자 영역에서 인산화 및 디아미딩에 의해 수정되는 능력에 있으며, 이로 인해 단백질이 상당히 변경된다. RLC는 최근 복제된 심장 전용 마이오신 라이트 체인 키나아제(MYLK3)에 의해 인산염화된다.[17] 연구는 RLC의 탈인산화에 있어 서브유닛 2(MYPT2, PPP1R12B)를 대상으로 하는 미오신인산효소에 대한 역할을 지지해왔다.[18] 인간 RLC는 위치 14에 아스파라긴(마우스에서는 트레오닌), 위치 15에 세린(마우스에서는 동일)이 있다. 내생성 RLC는 수정되지 않은(일반적으로 ~50%), 단독 변형된(N14 deamidation 또는 S15 phosphylation), 이중으로 수정된(N14 deamidation 및 S15 phosphylation) 단백질의 혼합물로 존재한다.[7] 탈부착과 인산화 모두 RLC의 N-단자 영역에 음전하를 기여하며, 의심할 여지 없이 C-단자 미오신 알파 헬리컬 영역과의 상호작용을 변경한다. 기능 연구는 심장 근신 크로스 브리지 운동학을 변조하는 데 있어 RLC 인산화 역할을 지지했다. RLC 인산화 작용이 등축성 심장 섬유에서 칼슘에 대한 근막 민감도를 증가시킨다는 것은 잘 알려져 있다.[19][20] 또한 RLC 인산화가 부족하면 장력 비용(등압력/A)이 감소한다는 것이 입증되었다.주어진 pCa에서의 TPase rate), 즉 RLC 인산화가 myosin의 사이클링 키네틱스를 증가시킨다는 것을 시사한다.[21] RLC 인산화 작용은 미오신 헤드의 "스윙 아웃"을 촉진하여 약한 대 강한 교차 브리지 결합을 칼슘 단위당 작용하도록 촉진할 것을 제안하였다.[22] 심장 박동에서의 RLC 인산화 관련 추가적인 통찰력은 체내 연구에서 나왔다. 비인산성 심장 RLC(TG-RLC(P-))를 발현하는 성인 생쥐는 부하에 의존하고[23] 부하에 의존하지 않는 수축성의 측정치가 현저하게 감소했다.[21] TG-RLC(P-)에서는 투출 중 심장의 탄성이 최고점에 도달하는 시간이 길어지고, 투출 용량이 감소하고, 도부타민에 대한 비등방성 반응이 무뎌졌다.[21] 또한 체내 RLC 인산화 감소가 다른 중합성 단백질, 즉 심장 미오신 결합 단백질 C와 심장 트로포닌 I의 인산화 변화를 유발한다는 것도 분명하다. 더욱이 RLC 인산화, 특히 도부타민에 대한 정상적인 비등방성 반응에 필요한 것으로 보인다.[21] 이러한 발견과 일치하여, 두 번째 체내 모델인 Cardiac Myosin light chain kinase (MYLK3) knockout (cMLCK neo/neo)은 좌심실 비대증이 생후 4~5개월까지 진행되면서 우울한 부분단축을 보였다.[24] 이러한 연구 결과를 종합하면, RLC 인산화 작용이 심장 박동에서의 심장 역학을 조절하며 정상적인 동정 반응을 이끌어내는 데 매우 중요하다는 것을 명백히 입증한다.

심장 발육 중 표현 패턴

MLC-2v는 초기 배아 심장 발육과 기능에 필수적인 역할을 한다.[25] 심실 규격의 초기 표시 중 하나를 나타낸다.[26] 초기 개발(E7.5-8.0) 중에 MLC-2v는 심장 초승달 내에 표현된다. MLC-2v의 표현 패턴은 E8.0에서 선형 심장 튜브의 심실 세그먼트로 제한되며 성인이 될 때까지 심실 내에서 제한된다.[26][27]

인산화 사이트 및 규제 기관

최근의 연구는 심장 비틀림, 기능 및 질병에서 MLC2v 인산염의 중요한 역할을 강조하였다.[28] 심장 근육에서 임계 인산화 부위는 마우스 심장에서는 Ser14/Ser15, 인간 심장에서는 Ser15로 확인되었다.[29] MLC-2v 인산화를 담당하는 주요 키나아제는 Mylk3에 의해 인코딩된 Cardiosin Light Chain Kinase(MLCK)로 확인되었다.[29][30] 마우스에서 심장 MLCK가 손실되면 심장 MLC-2v 인산화 손실과 심장 이상이 발생한다.[24][31]

임상적 유의성

MYL2의 돌연변이는 가족성 비대성 심근증(FHC)과 관련이 있다. RLC에서 확인된 10개의 FHC 돌연변이는 E22K, A13T, N47K, P95A, F18L, R58Q, IVS6-1G>C, L103E, IVS5-2A>G, D166V이다. 최초의 3-E22K, A13T, N47K는 비정상적인 중실실폐색 유형의 비대증과 관련이 있었다.[32][33] R58Q, D166V 및 IVS5-2의 세 가지 돌연변이는 갑작스러운 심장사 또는 더 이른 나이에 나타나는 더 많은 악성 결과와 관련이 있다.[34][35][36][37] 기능 연구는 RLC의 FHC 돌연변이가 인산염과 칼슘/마그네슘 결합 능력에 영향을 미친다는 것을 보여준다.[38]

심장근육수축에 미치는 영향

MLC-2v는 교량 순환 운동과 심장 근육 수축에 중요한 역할을 한다.[39] 세르14와 세르15에서 MLC-2v 인산염은 미오신 레버 암의 경직성을 높이고 미오신 헤드 확산을 촉진하며, 이는 미오신 운동학을 모두 느리게 하고 힘에 대한 미오필라멘트 Ca2+ 감도를 미세 조정하기 위한 수단으로 듀티 사이클을 연장한다.[39]

성인심장 비틀림, 기능 및 질병에 미치는 영향

MLC2v 인산화 수준과 그 키나아제인 심장 MLCK의 경사는 심내막(저인산화)에서 에피카듐(고인산화)에 이르는 인간 심장 전체에 존재하는 것으로 나타났다.[40] 심내막 대 심외막 근위축의 상대적 공간적 지향으로 인한 심장의 비틀림에 영향을 미치는 경사의 존재가 제안되었다.[40] 이를 뒷받침하는 최근의 연구는 MLC-2v 인산화가 좌심실 비틀림을 조절하는 데 매우 중요하다는 것을 보여주었다.[31][39] MLC-2v 인산염(Ser14/15)의 차이에 따른 미오신 순환 운동학 및 수축기 특성의 변화는 심장의 비틀림과 근경련 변형역학을 제어하기 위한 심외막 및 심내막 근력 장력 발달과 회복에 영향을 미친다.[31][39]

많은 인간 연구가 인간 확장 심장병증과 심부전의 병원체에서 MLC-2v 인산염의 상실을 가져왔다.[29][41][42][43][44] 특정 MLC-2v 및 MLCK 돌연변이에 기초한 희귀한 형태의 가족성 비대 심근증(FHC)을 가지고 있는 환자들에서도 MLC-2v 탈인산화가 보고되었다.[16][40][45]

동물학

MLC-2v는 미오신과의 상호작용을 통해 심장근육수축 조절에 핵심적인 역할을 한다.[28] 생쥐에서 MLC-2v의 상실은 사커 조립체의 초구조적 결함과 관련이 있으며, 방출 분율이 감소된 심근증 및 심부전을 유발하여 E12.5에서 배아적 치사율을 초래한다.[25] 보다 최근에, MLC-2를 암호화하는 제브라피쉬 텔테일 하트(telm225)의 돌연변이는 배아 제브라피쉬 심장의 두꺼운 필라멘트 안정화와 수축성을 위해 심장 MLC-2가 필요하다는 것을 입증했다.[46]

병원체 발생에서 Myl2 돌연변이의 역할은 많은 마우스 모델의 생성을 통해 결정되었다.[39][47][48] 인간 MLC-2v R58Q 돌연변이를 지나치게 압박하는 유전자이전 생쥐는 FHC와 연관된 MLC-2v 인산염의 감소를 심장에 유도하는 것으로 나타났다.[47] 이 생쥐들은 나이가 들면서 진행된 발작성 기능 장애를 포함한 FHC의 특징을 보여주었다.[47] 마찬가지로, 또 다른 FHC 관련 MLC-2v 돌연변이(D166V)의 심장 과압은 마우스 심장에서 MLC-2v 인산화의 손실을 초래한다.[48] 이러한 발견 외에도 생쥐의 MLC-2v 탈인산화는 확장된 심근증을 연상시키는 특징과 관련된 심장의 확장 및 기능 장애를 초래하여 심부전과 조기 사망으로 이어진다.[18][31][39] 이러한 연구들은 전체적으로 성인 심장 기능에서 MLC-2v 인산염의 역할을 강조한다. 또한 이러한 연구는 비틀림 결함은 MLC-2v 인산염의 손실로 인한 확장된 심근증의 초기 징후일 수 있음을 시사한다.[39] MLC-2v는 또한 비대증과 관련된 심장 스트레스에 중요한 역할을 한다.[31][39] 소설 MLC2v Ser14Ala/Ser15Ala kockin mouse 모델에서 MLC2v(Ser14/Ser15) 인산화의 완전한 상실로 인해 압력 과부하 유도 비대증에 대한 악화 및 미분(동심원과는 반대로 기질)[39] 반응이 나타났다. 또한 심장 MLCK가 부족한 생쥐는 압력 과부하와 수영으로 인한 비대증에 모두 반응하여 심부전을 보이고 조기사망을 경험한다.[31] 이러한 발견과 일관되게, 심장에 특화된 유전자 변형 마우스 모델은 과도한 압력을 가하는 심장 MLCK는 압력 과부하로 인한 심장 비대증에 대한 반응을 감쇠시켰다.[31] 또한, 심장에 특화된 유전자 변형 마우스 모델에서 골격 근신 라이트 체인 키나아제에서는 트레드밀 운동이나 이소프로테레놀에 의해 유도된 심장 비대증에 대한 반응도 감쇠되었다.[49] 이러한 연구는 심장병리학적 스트레스 설정에서 MLC-2v 인산화 증가의 치료 가능성을 더욱 강조한다.

메모들

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추가 읽기

외부 링크

  • PDBe-KB에서 UniProt: P10916(Myosin Regulatory Light Chain 2, 심실/심실 근육 ISOform)에 대한 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요.