MYH6

MYH6
MYH6
Protein MYH6 PDB 2fxm.png
식별자
별칭MYH6, ASD3, CMD1EE, CMH14, MYHC, MYHCA, SSS3, 알파-MHC, 마이오신, 헤비 체인 6, 심장 근육, 알파, 마이오신 헤비 체인 6
외부 IDOMIM: 160710 MGI: 97255 HomoloGene: 124414 GeneCard: MYH6
직교체
종인간마우스
엔트레스

4624

17888

앙상블

ENSG00000197616

ENSMUSG00000040752

유니프로트

P13533

Q02566

RefSeq(mRNA)

NM_002471

NM_001164171
NM_010856

RefSeq(단백질)

NP_002462

NP_001157643
NP_034986

위치(UCSC)Cr 14: 23.38 – 23.41MbChr 14: 54.94 – 54.97Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

미오신 헤비 체인인 α 이소폼(MHC-α)은 인간에서 MYH6 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6] 이 등소형태는 심실/저속 마이오신 헤비 체인 이소형식, MYH7과 구별되며, MHC-α 이소형은 주로 인간의 심장 아트리움에서 표현되며, 인간의 심장 심실에서는 사소한 표현만 나타난다. 그것은 심장근육 두꺼운 필라멘트로 구성된 주요 단백질이며, 심장근육수축에 기능한다. MYH6의 돌연변이는 후기성 비대성 심근병증, 심방중격결손 및 병든 부비동 증후군과 관련이 있다.

구조

MHC-α는 1939년 아미노산으로 구성된 224 kDa 단백질이다.[7][8] 그 MYH6 유전자 염색체 14q12에 MYH7 유전자의 약~4kb 하류 MHC-β. MHC-α은hexameric, 비대칭 운동은 심장 근육의 굵은 필라멘트의 대부분을 형성하는 미오신 헤비 체인,의 또 다른 주된 심장 근육 isoform 인코딩이 지배적인 isoform 인간의 심장 atria,[9]으로 표현되고 작은 위치해 있다. 전 남편사람의 심장 심실로 표현되는 압착된 ISO 형태([10]7%) MHC-α는 횡방향으로 투영되는 N-단자 입상 헤드(20nm)와 코일 코일 모티브로 조광 및 멀티메이징하는 알파 헬리컬 꼬리(130nm)로 구성돼 가벼운 메로모신(LMM), 두꺼운 필라멘트 로드를 형성한다. 각 MHC-α 헤드의 9nm 알파-헬리컬 넥 부위는 심방 필수 라이트 체인(MYL4)과 심방 규제 라이트 체인(MYL7)의 두 개의 라이트 체인을 비균등하게 결합한다.[11] 약 300개의 미오신 분자가 하나의 두꺼운 필라멘트를 구성한다.[12]

함수

MHC-α 이소형은 배아 발달 중 심장 아트리움과 심장 심실 둘 다에서 풍부하게 표현된다. 출생 후, 심장 심실은 MHC-β 이소 형태를 주로 표현하고 심장 아트리움은 MHC-α 이소 형태를 주로 표현한다.[9]

심장 MHC, α 및 β의 두 개의 이소 형태는 93% 동질감을 나타낸다. MHC-α와 MHC-β는 유의하게 다른 효소 특성을 나타내며, α는 β와 같이 150-300%의 수축속도와 60-70%의 부착시간을 가진다.[11][13]

미오신 헤드에 있는 ATPase의 효소 활성으로 주기적으로 ATP를 가수분해하여 미오신 파워 스트로크를 부채질한다. 이 과정은 화학적인 에너지를 기계적인 에너지로 전환시키고, 심실내 압력과 동력을 발생시키기 위해 사구의 축소를 촉진한다. 이 프로세스에 대해 허용되는 메커니즘은 트로포미오신을 안쪽으로 밀어넣을 때 ADP-bound myosin이 액틴에 부착된 [14]다음 S1-S2 myosin 레버 암이 컨버터 도메인에서 70° 회전하고 M 라인 쪽으로 액틴 필라멘트를 구동하는 것이다.[15]

임상적 유의성

니이무라 외 연구원이 MYH6에서 확인한 최초의 돌연변이는 후기성 비대성 심근병증 환자군에서 발견되었다. 위치 795(Arg795Gln)에서 Arg to Gln 변종이 발견되었다. 이 돌연변이는 필수 라이트 체인을 결합하는 데 중요한 것으로 보이는 MHC-α의 영역에 위치했다.[16] 후속 연구들은 또한 MYH6에서 비대성 심근병증과 확장성 심근병증과 연관된 추가 돌연변이를 발견했다.[17]

MYH6의 돌연변이는 심방중격 결함을 유발한다.[18] 한 가지 근본적인 돌연변이는 일레820Asn의 오식 치환으로, 규제 광 사슬과 알파-묘신 헤비 체인의 연관성을 변화시킨다. MYH6는 심방형 심방중격 결함의 지배적인 성관계 질환 유전자로 밝혀졌다.[19] 추가 연구에서는 1개의 비센스 돌연변이, 1개의 스플리싱 부위 돌연변이, 7개의 비동기 부호화 돌연변이를 포함한 심방정격 결함 외에 MYH6 돌연변이와 광범위한 일련의 심장 기형 사이의 연관성을 밝혀냈다.[20]

MYH6는 또한 병든 부비동 증후군에 대한 감수성 유전자로 확인되었다. Arg721Trp의 오감 돌연변이는 운송업자에게 50%의 평생 위험을 주는 것으로 확인되었다.[21] MHC-α의 1개 잔류물이 제거되는 MYH6의 인프레임 3bp 삭제 돌연변이는 MHC-α와 myosin 결합 단백질-C의 결합력을 향상시키고 정상적인 사크레 기능과 심방전도 속도를 교란시킨다.[22]

돌연변이 R403Q로 인한 심근병증

비대성심근병증(HCM)은 패탈벽의 비대화, 분열된 심장근육세포, 심근 내 섬유화 증가 등 일부 특징적인 이상이 있는 심장질환이다. 가족성 HCM 사례의 대부분은 403번째 위치에서 아미노산 하나를 아르기닌에서 글루타민으로 변환하는 베타묘신 헤비 체인의 돌연변이와 연관되어 있다.[23] 환자들의 절반 이상이 R403Q로 인해 HCM 때문에 40세까지 사망한다.[23] R403Q 돌연변이는 베타묘신 헤비 체인을 방해하여 심장 근육의 기능을 크게 방해한다.[24] 특히, 영향을 받은 근육 세포는 수축 속도가 느리고, 액틴 활성 ATPase 비율이 저하되었으며, 강성이 증가하였다.[24]

R403Q 돌연변이의 원인이 구상성 미오신 머리의 인코딩 영역 내에 있기 때문에, 미오신 헤드 구조의 변경은 액틴과 강하게 상호작용하고 안정적인 크로스 브릿지를 형성하는 능력을 크게 약화시킨다.[24] HCM의 개발은 다면적이지만 R403Q 돌연변이는 가장 영향력 있는 위험요인 중 하나이다. HCM을 발생시키는 수백 개의 병원성 돌연변이 중 미오신 헤비 체인 유전자의 R403Q 돌연변이가 절반 이상에 존재한다.[23][24] HCM은 그렇게 쇠약해지는 질병이기 때문에, HCM의 원인 중 일부를 치료하기 위한 가능한 치료적 접근방법에 대한 조사 또는 최소한 이 질환에 걸린 사람들에게 완화적 치료를 제공하는 것은 극히 중요하다.

HCM 치료로 myh6 녹다운

HCM은 자가우월성 질환으로 기존 치료법은 효과가 없다.[25] 유전자 치료는 현재 가능한 치료 옵션으로 조사되고 있다. myh6 유전자는 유전자 치료의 가능한 대상이다.[25] 돌연변이 Mhy6 유전자를 침묵시키기 위해 siRNA를 운반하는 아데노 관련 벡터에 감염되어 R403Q myosin의 발현을 억제하여 HCM 개발을 6개월 연기했다. 기능하지 않는 미오신 단백질이 없다면 심장은 더 효율적으로 기능했고 이것은 보상 메커니즘으로서 근세포 비대증의 발달을 막는다. HCM이 없을 뿐만 아니라 녹다운된 생쥐에서 섬유증과 근세포 분열도 크게 줄어들었다.[25] 이를 위해 제안된 메커니즘은 α-myosin 체인에 대한 β-myosin 체인의 보다 정규화된 비율의 표현이다.[24] 이것은 근디브릴의 적절한 조립을 가능하게 하고 따라서, 보다 조직적인 사리를 가능하게 한다.[24] 연구에 참여한 모든 쥐들은 11개월 후에 HCM이 개발되었고 유전자 치료는 일시적으로만 치료된다는 것을 알게 되었다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000197616 - 앙상블, 2017년 5월
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추가 읽기

외부 링크