레퍼퓨전 부상

Reperfusion injury
레퍼퓨전 부상
기타 이름레퍼퓨전 모욕
전문심장학 Edit this on Wikidata

레퍼시퓨전 부상은 때때로 허혈-재순환 상해(IRI) 또는 재산소성 상해로 불리며, 허혈 또는 산소 부족(무산소 또는 저산소증)의 기간 후 혈액 공급이 조직(재+관류)으로 되돌아갈 때 발생하는 조직 손상이다. 허혈성 기간 동안 혈액에서 산소와 영양소가 나오지 않으면 혈액순환의 회복이 정상기능의 회복(또는 함께)보다는 산화스트레스의 유도를 통해 염증과 산화손상을 일으키는 상태를 만든다.

레퍼시퓨전 손상은 비정상적인 뇌혈관폐쇄 상태인 뇌과다페루션증후군(때로는 "재순환증후군"이라고도 한다)과 구별된다.

메커니즘

허혈성 조직의 레퍼루션은 특히 모세혈관과 동맥의 투과성이 증가하여 조직 전체에서 확산과 유체 여과가 증가하기 때문에 미세 혈관 손상과 관련되는 경우가 많다. 활성화된 내피세포는 레퍼시퓨전 이후 더 많은 활성산소 종을 생성하지만 덜 질소산화물을 생성하며, 불균형은 이후 염증 반응을 낳는다.[1] 염증 반응은 레퍼시퓨전 손상의 일부 원인이 된다. 새로 돌아온 혈액에 의해 그 지역으로 운반되는 백혈구는 조직 손상에 대응하여 활성산소는 물론 인터루킨과 같은 염증 요인을 다수 방출한다.[2] 회복된 혈류는 세포 내 산소를 다시 유입시켜 세포단백질, DNA, 혈장막을 손상시킨다. 세포막의 손상은 차례로 더 많은 활성산소의 방출을 야기할 수 있다. 그러한 반응성 종은 또한 사멸을 켜기 위한 리독스 신호에 간접적으로 작용할 수 있다. 백혈구는 또한 작은 모세혈관의 내피와 결합하여 그들을 방해하고 더 많은 허혈로 이어질 수 있다.[2] 또 다른 가설은 일반적으로 조직에는 혈액 속에 들어 있는 종을 산화시켜 손상을 피하기 위해 자유 급진적 청소부가 들어 있다는 것이다. 허혈성 조직은 세포 손상 때문에 이 청소부들의 기능을 감소시켰을 것이다. 일단 혈류가 재확립되면, 혈액 속에 함유된 산소종은 스캐빈저들의 기능이 저하되기 때문에 허혈성 조직에 손상을 입힐 것이다.[citation needed]

레퍼시퓨전 손상은 저산소 뇌손상의 뇌졸중 생화학에서 중요한 역할을 한다. 비슷한 실패 과정이 심장마비의 역전 후 뇌 기능 장애와 관련되어 있다;[3] 이러한 과정들에 대한 통제는 현재 진행 중인 연구의 대상이다. 허혈과 레퍼루션 부상이 반복되는 것도 압박성 통증, 당뇨병성 족궤양 등 만성적 상처의 형성과 완치 실패로 이어지는 요인으로 생각된다.[4] 지속적인 압력은 혈액 공급을 제한하고 허혈증을 유발하며, 이 염증은 레퍼시퓨전 중에 발생한다. 이 과정이 반복되면서 결국 상처가 날 정도로 조직을 손상시킨다.[4]

허혈-복용 부상의 급성기의 주요 원인은 산소 부족이며, 따라서 미토콘드리아 산화 인산화에 의한 세포 에너지 통화(ATP) 생성의 구속이다. 허혈 중 일반적인 에너지 결손에 의한 조직 손상은 부상이 강화되면 레퍼퓨전(산소 수치의 증가)이 뒤따른다. 미토콘드리아 복합체 I는 조직 허혈/재융해에 가장 취약한 효소로 생각되지만 손상 메커니즘은 조직마다 다르다. 예를 들어 뇌 허혈/재융해는 복합 I redox 의존적 비활성화를 통해 매개된다.[5] 산소가 부족하면 미토콘드리아 콤플렉스 1호가 자연적인 공동 인자인 플라빈 모뉴클레오티드(FMN)를 잃고 비활성 상태가 되는 상태로 이어진다는 사실이 밝혀졌다.[6] 산소가 존재할 때 효소는 유비퀴논에 의한 NADH 산화의 생리학적 반응을 촉진하여 호흡 사슬의 다운스트림 전자를 공급한다(복합체 III와 IV). 허혈증은 굴복하는 수치의 극적 증가를 이끈다.[7] 숙성된 미토콘드리아가 있으면, 숙성된 전자의 일부가 복합체 I의 FMN으로 상류로 향하도록 역전자 전달을 촉진한다.[8] 역전자 전달은 복합 I FMN의 감소, ROS의 발생 증가, 감소된 공동 인자(FMNH2)의 손실, 미토콘드리아 에너지 생산의 손상으로 이어진다.[8] 복합 I 및 I/R 부상에 의한 FMN 손실은 FMN 전구체인 리보플라빈 투여로 완화할 수 있다.[6]

장기적 허혈(60분 이상)에서는 저산산산틴이 ATP대사의 분해산물로 형성된다. 효소 크산틴 탈수소효소는 역작용하는데, 이는 산소의 이용가능성이 높아짐에 따른 크산틴 산화효소로서 작용한다. 이러한 산화 작용으로 분자 산소가 고반응성 과산화수소와 히드록실산소로 전환된다. 크산틴 산화효소는 또한 요산을 생성하는데, 요산은 산화방지제 역할을 할 수 있고 페록시니트라이트와 같은 반응성 종들의 스캐빈저 역할을 할 수 있다. 레퍼시퓨전 중에 생성되는 과도한 질소산화물은 과산화질소와 반응하여 강력한 반응성 종인 과산화질소를 생성한다. 그러한 활성산소와 활성산소 종은 세포막 지질, 단백질, 글리코사미노글리칸을 공격하여 더 큰 피해를 입힌다. 그들은 또한 리독스 신호에 의해 특정한 생물학적 과정을 시작할 수 있다.[citation needed]

레퍼시퓨전은 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.[9]

레퍼시퓨전 손상은 간 이식 수술의 주요 관심사다.[10]

치료

주요 기사: 레퍼퓨전 요법
Langendorff 기법에 따라 관류되는 격리된 쥐 심장의 좌심실의 수축기 활동에 대한 기본 기록. 심장의 수축기능 A - 허혈-재순환 후 심장의 수축기능이 크게 저하된다. 곡선 B - 장기간 허혈이 지속되기 전의 짧은 허혈성 에피소드 세트(허혈성 전제 조건)는 레퍼시퓨전 시 심장의 수축성 활성을 기능적으로 회복시켜 준다.

심장 수술의 일반적인 절차인 대동맥 교차 클램핑에 대한 연구는 추가 연구가 진행되면서 강력한 잠재적 편익을 보여주었다.[citation needed]

치료용 저체온증

흥미로운 연구 분야는 허혈성 부상을 제한하기 위한 체온 저하의 능력을 보여준다. 이 과정을 치료용 저체온증이라고 하는데, 신생아 질식사 후 생존력을 현저하게 향상시키고 뇌손상을 줄이기 위한 여러 가지 크고 고품질의 무작위 실험에 의해 보여져 정상 생존 확률이 거의 두 배가 되었다. 전체 검토는 신생아 뇌병증에 대한 저체온증 치료를 참조하십시오.[citation needed]

그러나 저체온증의 치료 효과는 신진대사와 막의 안정성에만 국한되지 않는다. 또 다른 사상의학에서는 순환이 뇌로 돌아간 후에 일어나는 부상을 예방하는 저체온증의 능력, 즉 소위 레퍼시퓨전 손상이라고 불리는 것에 초점을 맞추고 있다. 사실 허혈성 모욕을 당한 개인은 혈액순환이 회복된 후에도 계속해서 부상을 입는다. 쥐에서 뉴런은 혈류가 돌아온 후 24시간 내내 죽는 경우가 많다는 것이 밝혀졌다. 어떤 사람들은 이러한 지연 반응이 레퍼시퓨전 동안 발생하는 다양한 염증성 면역 반응에서 비롯된다고 이론화한다.[11] 이러한 염증 반응은 세포 내 압력과 압력을 유발하여 세포 손상을 초래하고 어떤 상황에서는 세포 사망을 초래한다. 저체온증은 뇌내 압력을 적당히 조절하는 데 도움이 되고, 따라서 환자의 염증성 면역 반응의 유해한 영향을 최소화하는 것으로 나타났다. 이를 넘어 레퍼시픽은 자유로운 급진적 생산도 증가시킨다. 저체온증은 또한 레퍼시퓨전 동안 환자의 치명적인 활성산소의 생산을 최소화하는 것으로 나타났다. 현재 많은 사람들은 저체온증이 뇌내 압력과 자유로운 급진적 생산을 모두 감소시키기 때문에 뇌로 가는 혈류 막힘에 따른 환자의 결과를 향상시키기 때문이라고 의심하고 있다.[12]

황화수소 처리

생쥐를 대상으로 황화수소(HS2)를 이용한 치료가 레퍼시퓨전 상해에 대한 보호 효과를 가질 수 있음을 나타내는 것으로 보이는 예비 연구도 있다.[13]

사이클로스포린

잘 알려진 면역억제 능력 외에도 경피적 관상동맥 중재(PCI) 당시 사이클로스포린을 1회 투여한 것이 <뉴잉글랜드 저널 오브 미>(The New England Journal of Me)에 게재된 레퍼시퓨전 손상 환자들에 대한 소그룹 개념 증명 연구에서 경색 크기를 40%나 줄인 것으로 밝혀졌다.2008년.[14]

사이클로스포린은 세포내 칼슘의 과다한 흐름에 의해 유도되어 다른 모공 성분과 상호작용을 하고 MPT 모공을 여는 것을 돕는 단백질인 사이클로필린 D의 작용을 억제하는 연구에서 확인되었다. 사이클로필린 D를 억제하는 것은 MPT공극의 개방을 방지하고 미토콘드리아와 세포에너지 생산을 과도한 칼슘 유입으로부터 보호하는 것으로 나타났다.[15]

단, CERCES와 CYCLE (각각 2015년 9월, 2016년 2월에 발표) 연구에서는 관류치료(PCI) 직전에 주어진 일회용 IV 투여량으로 사이클로스포린의 사용을 살펴보았다. 두 연구 모두 사이클로스포린 투여와 결과에 통계적 차이가 없다는 것을 발견했다.[16][17] 연구가 진행 중이다.

레퍼루션은 세포 내 생화학 불균형으로 이어져 세포 사망과 경색 크기를 증가시킨다. 구체적으로는 레퍼퓨전 후 처음 몇 분 동안 칼슘 과부하와 반응성 산소종의 과도한 생산은 심장 세포의 미토콘드리아 막에서 이른바 미토콘드리아 투과성 전이공(MPT 모공)을 개방하는 결과를 초래하는 일련의 생화학적 변화를 촉발시켰다.[15]

MPT 모공이 열리면 미토콘드리아로 물이 유입되어 미토콘드리아 기능장애와 붕괴가 발생한다. 붕괴와 동시에 칼슘은 다음 미토콘드리아를 압도하기 위해 방출되며, 이는 셀을 지탱하는 미토콘드리아 에너지 생산을 감소시키거나 완전히 멈추게 하는 연쇄적 사건이다. 에너지 생산이 중단되면 세포가 죽는다. 미토콘드리아를 보호하는 것은 실행 가능한 심장 보호 전략이다.[18]

2008년 뉴잉글랜드 의학 저널의 사설은 사이클로스포린이 미토콘드리아를 보호함으로써 레퍼시픽 손상을 개선시키는 치료제가 될 수 있는지를 결정하기 위한 더 많은 연구를 요구했다.[18] 이를 위해, 2011년에 원래의 2008 NEJM 연구에 참여한 연구자들은 유럽 전역의 센터에 있는 1000명의 심근경색 환자의 레퍼시퓨전 손상에 대한 임상 3상 연구를 시작했다. 그 연구 결과는 2015년에 발표되었고 "내부적인 치클로스포린은 위약에 걸린 것보다 더 나은 임상 결과를 초래하지 않았고 1년 동안 좌심실 역 리모델링을 막지 못했다"[16]고 밝혔다. MPT 모공 개방을 통한 미토콘드리아 파괴의 동일한 과정은 외상성 뇌 손상을 훨씬 더 악화시키는 것과 관련이 있다.[19] 치클로스포린은 현재 유럽에서 외상성 뇌손상 시 뉴런 세포 손상을 개선시킬 수 있는 능력을 결정하기 위한 임상 연구 중이다.

TRO40303

TRO40303은 허혈-재융 후 MPT 모공을 억제하고 경색 크기를 줄이는 것으로 나타난 새로운 심장보호성 화합물이다. 트로포스사가 개발한 것으로 현재 임상 1상이다.[20]

줄기세포 치료법

최근의 연구는 중피 줄기세포가 심장 및 신장 레퍼루션 부상에 이로운 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다.[21][22]

과산화 분해효소

과산화디푸타제는 과산화 음이온을 물과 과산화수소로 변환시키는 효과적인 산화방지 효소다. 최근의 연구는 허혈성 뇌졸중 이후 레퍼시픽 부상 전 임상 모델에 상당한 치료 효과를 보이고 있다.[23][24]

메트포르민

2009년 심혈관계 약리학 저널에 발표된 일련의 연구는 메트포민이 미토콘드리아 복합체 I의 억제와 MPT 모공 및 랫드에서의 개방에 의해 심장 레퍼퓨전 손상을 예방할 수 있다는 것을 시사한다.[25][26]

리보플라빈

뇌 허혈/재융성의 신생아 체내 모델에서는 미토콘드리아 복합체 I의 불활성화를 방지하는 리보플라빈, FMN 전구체의 투여로 조직 부상이 완화될 수 있다.[6][27]

카나비노이드

관한 연구 2012년에 출판된 나타나는 것은phytocannabinoid Tetrahydrocannabivarin(THCV),Δ8-Tetrahydrocannabivarin(Δ8-THCV)과 그 대사 물질 11-OH-Δ8-THCV의 합성 아날로그 카나비노이드 CB2 수용체를 통해 산화 스트레스와 염증 반응 감소에 의해 조직 감소 간 ischaemia/reperfusion 상해를 방지하기 i.nju간 손상 방지 효과가 있는 ry와 염증 CB2 수용체 길항제 전처리는 Δ-THCV의8 보호 효과를 감쇠시켰으며, CB1 길항제에서는 이를 강화하는 경향이 있었다.[28]

앞서 2011년에 발표된 연구에서는 칸나비디올(Cannabiidol, CBD)도 산화 및 질화 스트레스의 염증 신호와 반응을 완화시켜 간 허혈/재융부상을 막아 세포 사망과 조직 손상을 방지하지만 고전 CB1 수용체와 CB2 수용체와는 무관하다는 사실을 밝혀냈다.[29]

필수 최대 절전 모드에서의 레퍼시퓨전 보호

다람쥐와 같은 필수 동면기는 세포 에너지 공급을 위해 탄수화물 대사에서 지질 대사로 전환되는 동면기에 간·심장·소장의 허혈·재순환(I/R) 손상에 대한 저항력을 보인다.[30][31][32] 이 대사 스위치는 혐기성 대사와 I/R 부상 후 예후가 좋지 않고 다기관 기능 상실(MOF)의 전령인 젖산염의 형성을 제한한다. 또한 지질대사의 증가는 케톤체를 생성하며 과산화지질 증식 활성 수용체(PARs)를 활성화하는데, 두 가지 모두 I/R 부상에 대한 보호 효과가 있는 것으로 나타났다.[33]

참고 항목

참조

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