미토겐
Mitogen마이트젠은 세포가 세포분열을 시작하도록 유도하거나 분열 속도를 증가시키는 작은 생물 활성 단백질 또는 펩타이드이다.유사분열은 일반적으로 유사분열을 유도(유발)하는 것이다.마이트젠의 작용 메커니즘은 마이트젠 활성화 단백질 키나제(MAPK)를 포함한 신호 전달 경로를 유발하여 유사분열을 유도하는 것이다.
세포 주기
유사분열원은 주로 세포주기를 통해 진행의 제한에 관여하는 단백질 세트에 영향을 줌으로써 작용한다.G1 체크포인트는 유사분열원에 의해 가장 직접적으로 제어된다. 즉, 추가 세포 주기 진행은 유사분열원이 계속 필요하지 않다.세포 순환을 진전시키기 위해 더 이상 승모균이 필요하지 않은 지점을 "제한 지점"이라고 부르며 [1]통과되는 사이클린에 의존합니다.이들 중 가장 중요한 것 중 하나는 p53으로 알려진 단백질군을 생산하는 유전자인 TP53이다.그것은 Ras 경로와 결합되어 승모균의 존재에 의해 자극되지 않는 경우 사이클린 의존성 키나제인 사이클린 D1을 다운 조절한다.마이트겐이 존재하면 충분한 사이클린 D1을 제조할 수 있다.이 과정은 세포 분열을 허용하기에 충분히 세포를 자극하는 다른 사이클린을 생성하면서 계속 진행됩니다.동물들이 세포 순환을 앞당길 수 있는 내부 신호를 생성하는 동안, 외부 승모균은 [2]이러한 신호 없이도 세포 순환을 진행시킬 수 있습니다.
내인성 유사분열원
유사분열은 내인성 또는 외인성 요인일 수 있다.세포 분열을 조절하는 내인성 유사분열제 기능은 다세포 유기체의 라이프 사이클에서 정상적이고 필요한 부분이다.예를 들어 제브라피쉬에서는 심장 손상 징후에 따라 내인성 승모겐 Nrg1이 생성된다.그것이 발현될 때, 그것은 분열 속도를 증가시키고 손상된 세포들을 대체할 새로운 심장 근육 세포 층들을 생산함으로써 심장의 바깥 층들이 반응하도록 합니다.그러나 이 경로는 잠재적으로 해로울 수 있습니다: 심장 손상이 없는 상태에서 Nrg1을 발현하는 것은 심장 세포의 통제되지 않은 성장을 유발하여 커진 [3]심장을 만듭니다.혈관내피성장인자와 같은 일부 성장인자 또한 세포복제를 직접 유도함으로써 성장을 야기하는 승모균으로 직접 작용할 수 있다.대신 일부 성장 인자가 다른 유사분열원 방출을 유발하여 간접적으로 성장과 같은 유사분열 효과를 일으키는 것으로 보이므로, VEGF가 [4]가진 시험관 내 유사분열 활성의 결여에서 입증된다.다른 잘 알려진 승모판 유발 성장인자에는 혈소판 유도 성장인자(PDGF)와 표피 성장인자(EGF)가 있다.[5]
암과의 관계
유사분열원은 세포주기에 미치는 영향 때문에 암 연구에서 중요하다.암은 부분적으로 세포주기의 조절의 부족이나 실패에 의해 정의된다.이것은 보통 두 가지 기형의 조합이다: 첫째, 암세포는 유사분열물질에 대한 의존성을 잃는다.둘째, 암세포는 항미토겐에 내성이 있다.
유사분열원으로부터의 독립성
세포 순환을 지속하기 위해 내생적 또는 외부적 유사분열원을 필요로 하는 대신, 암세포는 유사분열원 없이 성장하고, 생존하고, 복제할 수 있다.암세포는 다양한 경로로 인해 외부 유사분열물질에 대한 의존성을 잃을 수 있다.
첫째, 암세포는 그들만의 유사분비물질을 생산할 수 있는데, 이것은 자가분비 자극이라는 [5]용어이다.이것은 치명적인 양성 피드백 루프를 야기할 수 있다 - 종양 세포는 그들만의 승모체를 생성하며, 이것은 더 많은 종양 세포가 복제하도록 자극하고, 그러면 훨씬 더 많은 승모체를 생산할 수 있다.예를 들어, 확인된 초기 종양 발생원 중 하나인 p28sis는 숙주 동물에서 종양 발생을 일으키는 simian 육종 바이러스로부터 발생한다고 생각해 보십시오.과학자들은 p28sis가 인간 혈소판유래성장인자(PDGF)[6]와 거의 동일한 아미노산 서열을 가지고 있다는 것을 발견했다.따라서, 유사 육종 바이러스에 의해 형성된 종양은 더 이상 세포 성장을 조절하는 PDGF의 변동에 의존하지 않고, 대신에 p28sis의 형태로 그들만의 승모체를 생산할 수 있다.충분한 p28sis 활성으로 세포는 제한 없이 증식하여 암을 유발할 수 있다.
둘째, 암세포는 유사분열물질에 대한 세포 표면 수용체를 변이시킬 수 있다.유사분열성 수용체에서 발견되는 단백질 키나아제 도메인은 종종 암세포에서 과활성화되어 외부 유사분열원이 없는 경우에도 활성화된다.또한 일부 암은 세포 표면에서 승모세포 수용체의 과잉 생산과 관련이 있다.이 돌연변이를 통해 세포는 비정상적으로 낮은 수준의 승모균에 의해 분열하도록 자극된다.그러한 예 중 하나는 마이트젠 EGF에 반응하는 수용체 티로신 키나제인 HER2이다.HER2의 과발현은 유방암의 [7]15-30%에서 흔하며, 매우 낮은 농도의 EGF에도 세포주기가 진행될 수 있다.이러한 세포에서 키나아제 활성의 과잉 발현은 그들의 증식을 돕는다.이러한 암의 키나아제 활성화가 성장 인자와 에스트라디올 [8]모두에 노출되는 것과 관련이 있기 때문에 호르몬 의존성 유방암으로 알려져 있다.
셋째, 승모판 신호 전달의 하류 효과 인자는 종종 암세포에서 돌연변이를 일으킨다.인간의 중요한 승모세포 신호 경로는 Ras-Raf-MAPK 경로이다.유사원성 시그널링은 일반적으로 GTPase인 Ras를 활성화하고, Ras는 MAPK 경로의 나머지 부분을 활성화하며, 궁극적으로 세포 주기 진행을 자극하는 단백질을 발현한다.전부는 아니더라도 대부분의 암은 Ras-Raf-MAPK 경로에 돌연변이가 있을 수 있으며, 가장 일반적으로 [5]Ras에서 그러하다.이러한 돌연변이는 유사분열원의 존재에 관계없이 경로를 구성적으로 활성화할 수 있게 한다.
항미토겐 내성
세포 증식은 종종 외부 유사분열원뿐만 아니라 G1 이후의 세포 주기 진행을 억제하는 항미토겐에 의해서도 조절된다.정상 세포에서는 DNA 손상의 결과로서 세포의 복제와 분열을 막는 항유도 신호 전달이 이루어집니다.항미토겐에 내성이 있는 종양 세포는 어떤 항미토겐 메커니즘에 의해 예방되어야 할 때 세포 주기가 앞으로 나아가도록 한다.항미토겐에 대한 이러한 저항성은 단순히 양성 마이트겐에 의한 과잉 자극에서 발생할 수 있다.다른 경우 종양세포는 항유도 경로의 일부에서 기능상실 돌연변이를 가지고 있다.예를 들어 잘 알려진 반미토겐 형질전환성장인자(TGF-γ)를 생각해 보자.TGF-γ는 세포 표면 수용체에 결합하고 Smad 유전자 조절단백질을 활성화함으로써 작용한다.그리고 나서 스마드 단백질은 p15의 증가를 유발하며, 이것은 사이클린 D1을 억제하고 세포 주기 진행을 막는다.많은 암에서 Smad 단백질에 기능 상실이 있어 전체 항유도원 [5]경로를 부정한다.
다중 돌연변이 필요
암이 증식하기 위해서는 한 가지뿐 아니라 여러 개의 승모세포 돌연변이가 필요하다.일반적으로 서로 다른 서브시스템(종양유전자 및 종양억제유전자)의 다중 돌연변이가 암을 유발하는 데 가장 효과적이다.예를 들어 종양유전자 Ras를 과활성화하는 돌연변이와 종양억제제 pRb를 불활성화하는 돌연변이는 어느 단백질보다 [5]종양유전성이 훨씬 높다.종양 세포는 또한 과증식 스트레스 반응에 저항성이 있다.정상 세포는 세포사망이나 노화를 유발함으로써 승모세포 신호 경로의 과도한 자극에 반응하는 아포토시스 단백질을 가지고 있다.이것은 일반적으로 단일 종양 유발 돌연변이로 인한 암 발병을 예방한다.종양 세포에서는 일반적으로 아포토시스 단백질을 억제하는 또 다른 돌연변이가 존재하여 과증식 스트레스 [5]반응을 억제한다.
면역학에서 사용
림프구는 유사분열이나 항원에 의해 활성화되면 유사분열로 들어갈 수 있다.B세포는 면역글로불린과 일치하는 항원을 만나면 특이하게 분열할 수 있다.T세포는 유사분열로 인해 면역력을 향상시키기 위해 숙주 유기체를 수정하는 물질인 림프카인의 생산을 담당하는 작은 림프구를 생성한다.반면 B세포는 분열하여 유사분열원에 의해 자극되면 플라즈마 세포를 생성하는데, 유사분열은 면역글로불린, 즉 [9]항체를 생성한다.승모균은 림프구를 자극하여 면역 기능을 평가하기 위해 종종 사용된다.임상 실험 의학에서 가장 일반적으로 사용되는 승모균은 다음과 같습니다.
| 이름. | T세포에 작용한다고? | B세포에 작용한다고? |
| 피토헤마글루티닌(PHA) | 네. | 아니요. |
| 콘카나발린A(conA) | 네. | 아니요. |
| 리포다당류(LPS) | 아니요. | 네. |
| 포케위드 마이트겐(PWM) | 네[10] | 네. |
그램 음성균의 리포다당 독소는 흉선비의존성입니다.그들은 항원 특이성에 관계없이 B세포를 직접 활성화시킬 수 있다.플라즈마 세포는 말단적으로 분화되기 때문에 유사분열을 겪을 수 없다.메모리 B 세포는 증식하여 더 많은 메모리 세포 또는 혈장 B 세포를 생성할 수 있습니다.이것이 마이트젠이 작동하는 방식입니다. 즉, 메모리 B세포의 유사분열을 유도하여 분열시키고 일부는 [citation needed]혈장세포가 됩니다.
기타 용도
미토겐활성단백질인산화효소(MAPK) 경로는 COX-2 [11]효소와 같은 효소를 유도할 수 있다.MAPK 경로는 또한 PTGS2의 [12]조절에 역할을 할 수 있다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ 보머 외"세포 주기의 미토겐 자극 단계 전체에 걸쳐 세포골격 무결성이 필요하며 사이클린 DI의 앵커리지 의존적 발현을 매개한다."1996년 1월, 세포의 분자생물학, 제7권, 페이지 101-111.
- ^ 포이저 등"주머니 단백질 활성이 없는 상태에서 세포 주기 진행을 위한 미토겐 요구량"2005년 12월, 암세포, 제8권, 455-466페이지
- ^ 젬벌링 등"Nrg1은 제브라피쉬의 내인성 심장 재생 프로그램을 위한 부상 유발 심근세포 마이트젠입니다." 2015년 4월 1일, eLifeSciences.[1]
- ^ 렁 등"혈관내피증식인자는 분비된 혈관원성 마이토겐이다." 1989년 12월 8일, 사이언스, 제246, 페이지 1306-1309.
- ^ a b c d e f Morgan, David (2007)."세포 주기: 제어의 원리"뉴사이언스 프레스
- ^ 워터필드, M., 스크레이스, G., 휘틀, N. 등혈소판유래증식인자는 유사육종바이러스의 추정변환단백질 p28sis와 구조적으로 관련이 있다.네이처 304, 35~39(1983) doi:10.1038/304035a0
- ^ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R(2012)."유방암의 HER2 수용체: 병태생리학, 임상적 사용 및 치료의 새로운 발전"화학요법 연구 및 실천.2012: 743193
- ^ 산텐 등"유방암에서 마이트젠 활성화 단백질(MAP) 인산화효소의 역할"2002년 2월 스테로이드 생화학 및 분자생물학 저널, 제80권, 239-256페이지
- ^ Barret, James (1980). Basic Immunology and its Medical Application (2 ed.). St.Louis: The C.V. Mosby Company. pp. 52–3. ISBN 978-0-8016-0495-9.
- ^ Assenmacher, Mario; Avraham, Hava Karsenty; Avraham, Shalom; Bala, Shukal, eds. (2005), "Pokeweed Mitogen", Encyclopedic Reference of Immunotoxicology, Springer, p. 509, doi:10.1007/3-540-27806-0_1183, ISBN 978-3-540-27806-1
- ^ Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). "Induction of COX-2 enzyme and down-regulation of COX-1 expression by lipopolysaccharide (LPS) control prostaglandin E2 production in astrocytes". Journal of Biological Chemistry. 287 (9): 6454–68. doi:10.1074/jbc.M111.327874. PMC 3307308. PMID 22219191.
- ^ Casciani, V; Marinoni, E (2008). "Opposite effect of phorbol ester PMA on PTGS2 and PGDH mRNA expression in human chorion trophoblast cells". Reproductive Sciences. 15 (1): 40–50. doi:10.1177/1933719107309647. PMID 18212353. S2CID 10706385.
