아라키돈산 5리포크시게나아제

Arachidonate 5-lipoxygenase
아라키돈산 5리포크시게나아제
식별자
별칭5리폭시제네아제
외부 ID진카드: [1]
직교체
종인간마우스
엔트레스

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앙상블

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유니프로트

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RefSeq(mRNA)

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RefSeq(단백질)

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위치(UCSC)n/an/a
PubMed 검색n/an/a
위키다타
인간 보기/편집
아라키돈산 5리폭시제네아제
식별자
EC 번호1.13.11.34
CAS 번호.80619-02-9
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고

ALOX5, 5-lipoxygenase, 5-LOX 또는 5-LO라고도 알려진 아라키돈산 5-lipoxygenase는 인간에서 ALOX5 유전자에 의해 인코딩되는 비heme 철분 함유 효소(EC 1.13.11.34)이다.[1] 아라키돈산염 5리포크시게네아제는 리포크시게네아제 효소 계열의 성분이다. 필수지방산(EFA) 기판을 다양한 생물학적 활성산물은 물론 백혈구 세포로 변형시킨다. ALOX5는 현재 여러 질병에 대한 제약 개입의 대상이다.

유전자

10번 염색체에서 71.9킬로바아제 쌍(kb)을 차지하는 ALOX5 유전자는 (다른 모든 인간의 리포시 유전자는 17번 염색체에 함께 군집화됨) 아미노산 673개로 구성된 성숙한 78킬로달톤(kD) ALOX5 단백질을 인코딩하는 14개의 엑손과 13개의 인트로 구성되어 있다. ALOX5의 유전자 프로모터 영역은 8개의 GC 박스를 포함하고 있지만 TATA 박스나 CAT 박스가 없어 전형적인 하우스키핑 유전자의 유전자 프로모터와 닮았다. GC박스 8개 중 5개가 나란히 배열돼 있으며, 전사인자 Sp1과 Egr-1에 의해 인식된다. 새로운 Sp1 바인딩 사이트는 주요 전사 시작 사이트(위치 – 65) 근처에 발생하며, Sp1/Egr-1 사이트를 포함한 GC가 풍부한 핵심 지역은 기초적인 5-LO 추진자 활동에 매우 중요할 수 있다.[2]

표현

염증, 알레르기 및 기타 면역 반응을 조절하는 데 주로 관여하는 세포는 중성미자, 어시노필, 기저포필, 단세포, 대식세포, 마스트세포, 덴드리트세포, B-림프모세포 등이 ALOX5를 표현한다. 혈소판, T세포, 적혈구는 ALOX5 음성이다. 피부에서는 랑게르한스 세포가 ALOX5를 강하게 표현한다. 섬유질, 부드러운 근육 세포, 내피 세포는 ALOX5의 낮은 수치를 나타낸다.[2][3] ALOX5의 상향 조정은 백혈구의 성숙 기간 동안 그리고 과립구 대식세포 군집 자극 인자로 처리된 후 생리학적 작용제로 자극하는 인간 중성미자에서 발생할 수 있다.

LOX5의 이상 발현은 체외에서뿐만 아니라 체외에서 다양한 종류의 인간 암 세포 라인에서도 나타난다. 이러한 종양과 세포 라인에는 췌장, 전립선, 결장의 암이 포함된다. ALOX5 제품, 특히 5-hydroxyeicosatraenoic acid 및 5-oxo-eicosatetraenoic acid는 ALOX5가 종양 세포 라인을 이상적으로 발현하여 ALOX5의 확산을 촉진함으로써 ALOX5가 그들에게 친악성 인자의 역할을 하며 나아가 그들의 모종양에 영향을 미친다는 것을 시사한다.[2]

배양된 인간 세포를 이용한 연구에서는 대체 스플라이싱으로 인해 ALOX5 mRNA 스플라이스 변형이 많이 발생하는 것으로 나타났다. 이 슬라이싱의 생리학적 및/또는 병리학적 결과는 아직 정의되지 않았다. 그러나 한 연구에서 인간의 뇌종양은 전체 8.6파운드 종 외에 3개의 mRNA 스플라이스 변형(2.7, 3.1, 6.4 kb)을 나타내는 것으로 나타났다. 이러한 종양의 악성성과 상관관계가 있는 변종이 풍부해 이러한 종양의 발달에 역할을 할 수 있음을 시사한다.[2]

생화학

인간 ALOX5는 분자량 ~78kDa의 아미노산 673개로 구성된 수용성 단모세포 단백질이다. 구조적으로 ALOX5는 다음을 소유한다.[3][4]

  • C-단자 촉매 영역(계속 126–673)
  • 리간드 기판, Ca2+, 세포 인지질 막, 코락틴 유사 단백질(COL1) 및 디커 단백질에 대한 결합을 촉진하는 N-단자 C2 유사 도메인
  • C2와 유사한 영역 내에 있는 FLAT 도메인; 이 영역은 다른 FLAT 도메인 보유 단백질과 유사하게 ALOX5의 기질 결합 부위의 이동 뚜껑 역할을 할 수 있다.
  • ATP(Adenosine triphosphate) 결합 부위; ATP는 ALOX5의 대사 활동에 매우 중요하다.
  • 프로라인이 풍부한 지역(리소스 566–577)은 때때로 SH3 바인딩 도메인으로 불리며, 이 도메인은 Grb2와 같은 SH3 도메인을 가진 단백질에 결합을 촉진하여 효소의 조절을 티로신키나아제 수용체와 연결할 수 있다.

이 효소는 아라키돈산의 대사 작용에서 알 수 있듯이 두 가지 촉매 작용을 가지고 있다. ALOX5's dioxygenase activity adds a hydroperoxyl (i.e. HO2) residue to arachidonic acid (i.e. 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid) at carbon 5 of its 1,4 diene group (i.e. its 5Z,8Z double bonds) to form 5(S)-hydroperoxy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (i.e. 5S-HpETE).[5] The 5S-HpETE intermediate may then be released by the enzyme and rapidly reduced by cellular glutathione peroxidases to its corresponding alcohol, 5(S)-hydroxy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (i.e. 5-HETE), or, alternatively, further metabolized by ALOX5's epoxidase (also termed LTA4 synthase) activity which converts 5S-HpETE to its epoxide, 5S,6S-하이드록시-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (즉,[6] LTA4) LTA4 is then acted on by a separate, soluble enzyme, Leukotriene-A4 hydrolase, to form the dihydroxyl product, Leukotriene B4 (LTB4, i.e. 5S,12R-dihydroxy-5S,6Z,8E,10E,12R,14Z-eicosatetraenoic acid) or by either LTC4 synthase or microsomal glutathione S-transferase 2 (MGST2), which bind the sulfur of cysteine's thio (i.e. SH) residue in the tripe글루타마산염-시스틴-글리신(glycine)을 LTA4의 탄소 6에 첨가하여 LTC4(즉, 5S-하이드록시, 6R-(S-글루타티오닐)-7E,9E,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid)를 형성한다. LTC4의 글루와 글리 잔여물은 감마-글루타밀전달효소와 디펩티드를 통해 단계별로 제거하여 순차적으로 LTD4와 LTE4를 형성할 수 있다.[4][7] ALOX5의 다른 PUFA 기판은 유사한 대사 경로를 따라 유사 제품을 형성한다.

설치류에 속하는 것과 같은 인간 이하의 포유류 알록스5 효소는 적어도 일반적으로 인간의 알록스5와 유사한 구조, 분포, 활동 및 기능을 가지고 있는 것으로 보인다. 따라서 설치류에서 모델 Alox5 연구는 인간에서 ALOX5의 기능을 정의하는 데 귀중한 것으로 보인다(Lipoxygenase#Mouse lipoxygenase 참조).

규정

ALOX5는 세포질과 세포핵에 주로 존재한다. 세포 자극해서, ALOX5:a)세린 663년, 523, 및/또는 271에Mitogen-activated 단백질 kinases에 의해 phosphorylated할 수 있으며, S6인산화 효소, 단백질, b)인지질이 핵 문제의 세포막에, 아마도, 소포체로 세포막, 요리)abl은 바인딩 하는 데를 자아내는(PKA), 단백질 인산화 효소 C, Cdc2 그리고 또는Ca2+/calmodulin-dependent 단백질 인산화 효소 인산화 효소.e 이러한 막에 내장된 5-Lipoxygenase-activing 단백질(FLAP)이 제공하는 기질 지방산을 수용하여 d) 높은 대사 활동에 적합하게 된다. 이러한 사건들은 ALOX5의 세포질 및 핵분열을 형성하여 인용된 세포막으로의 번역을 촉진하는 세포독성 Ca2+ 수준의 상승과 함께 백혈구의 화학적 요인에 의해 유발되는 것과 같은 세포 자극에 의해 유도된다. 세포질 Ca에서의2+ 상승, ALOX5의 막으로의 이동, ALOX5의 PLAP와의 상호작용은 효소의 생리활성화에 매우 중요하다.[3] 세린 271과 663개의 인광은 ALOX5의 활동을 변화시키는 것으로 보이지 않는다. 세린 523 인산화(PKA에 의해 수행됨)는 효소를 완전히 무효화하고 핵 국산화도 막는다. 세포가 PKA를 활성화하게 하는 자극은 결과적으로 ALOX5 대사물의 생성을 차단할 수 있다.[4][8]

ALOX5는 활성화 외에도 생물학적으로 활성산물을 형성하기 위해 막인산화물(인산화물 참조)의 sn2 위치와의 에스테르 연결에서 일반적으로 결합되는 다불포화지방산(PUFA) 기질에 접근해야 한다. 이것은 다량의 인광 효소 A2(PLA)2 효소에 의해 달성된다. 특히 PLA2 효소(CPLA2; Phosphollipase A2#Cytosolic Phospholipase A2 참조)의 세포설 PLA2 세트(즉, cPLAs)2는 염증 세포에서 PUFA의 자극 유발 방출의 많은 예를 매개한다. 예를 들어, 화학적 요인은 인간 중성미자를 자극하여 cPLA,2 특히 α 이소포름(cPLAα)2을2+ 유발하여 세포막의 정상적인 거주지에서 세포막으로 이동하게 한다. 이 화학적 요인 자극은 동시에 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPK)의 활성화를 유발하며, 이 키나제는 ser-505에 인산염화하여 cPLAα의 활동을 자극한다(다른 세포 유형은 다른 세린 잔류물에 인산염화시키는 다른 키나제를 사용하여 이 또는 다른 cPLA 이소폼을 활성화할 수 있다). 이 두 가지 이벤트는 cPLA가 막인산인산화물질에 에스테르화된 PUFA를 PLAP에 방출하여 ALOX5에 전달하여 신진대사를 할 수 있게 한다.[9][10]

다른 요인들은 체외 ALOX5 활동을 조절하는 것으로 알려져 있지만 세포 자극 중 생리학적 활성화에 완전히 통합되지 않았다. ALOX5는 F 액틴 결합 단백질인 코액틴과 유사한 단백질과 결합한다. 에 체외 연구의 중심, 이 단백질 바인딩 Chaperone(단백질)이나 비계, 이에 따라서 효소의 불활성화 물질 대사 활동을 촉진하기를 피한 행동으로 ALOX5 안정을 위해, 인지질과 주위성 칼슘의 수치의 것과 같은 상황에 따라, 이 바인딩 또한 hydroperox의 상대적인 수준을 개정하고 있다.y ALOX5에 의해 제조된 제품 대 에폭시드(아래 아라키돈산 섹션 참조)[3][4] ALOX5를 막에 결합하는 것뿐만 아니라 FLAP와의 상호작용도 마찬가지로 효소가 에폭시드 제품의 생산을 선호하면서 수산화 대 에폭시드 생산의 상대적 수준을 변경하게 한다.[4] The presence of certain diacylglycerols such as 1-oleoyl-2-acetylglycerol, 1-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol, and 1-O-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol, and 1,2-dioctanoyl-sn-glycerol but not 1-steroyl-2-arachidonyl-sn-glyerol increase the catalytic activity of ALOX5 in vitro.[4]

기질, 대사물 및 대사물 활동

ALOX5는 다양한 오메가-3와 오메가-6 PUFA를 다양하고 때로는 반대되는 생물학적 활동을 가진 광범위한 제품에 대사한다. 이러한 기질들의 목록은 주요 대사물 및 대사물 활동과 함께 다음과 같다.

아라키돈산

ALOX5는 오메가-6 지방산인 아라키돈산(AA, 5Z,8Z,11Z,15Z-eicosatatraenoic acid, 5-HpETE)을 5-hydroperoxyeicosetraenoic acid, 5-HpETE)에 대사하여 생리학적으로 중요한 제품으로 빠르게 전환한다. Ubiquitous cellular glutathione peroxidases (GPXs) reduce 5-HpETE to 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE); 5-HETE may be further metabolized by 5-Hydroxyeicosanoid dehydrogenase (5-HEDH) to 5-oxo-eicosatetraenoic acid (5-oxo-ETE). Alternatively, the intrinsic activity of ALOX5 may convert 5-HpETE to its 5,6 epoxide, leukotriene A4 LTA4, which is then either rapidly converted to leukotriene B4 (LTB4) by Leukotriene-A4 hydrolase (LTA4H) or to leukotriene C4 (LTC4) by LTC4 synthase (LTC4S); LTC4 exits its cells of origin through the MRP1 transporter (ABCC1) and is rapidly conv셀 표면 부착 감마-글루타밀전달효소 및 디펩타이드아제 효소에 의해 LTD4에 이어 LTE4)에 삽입. 또 다른 경로에서, ALOX5는 AA를 Lexin A4(LxA4) 및 LxB4에 대사하기 위해 두 번째 Lipoxygenase 효소인 ALOX15와 직렬로 작용할 수 있다(전문화된 친분해 매개체#Liboxins 참조).[3][11][12][13] GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 및 세포 표면 펩티다제는 다른 PUFA의 ALOX5 유래 대사물에도 유사하게 작용할 수 있다.

LTB4, 5-HETE 및 5-oxoETE는 백혈구 화학적 요인으로 선천적인 면역 반응에 기여할 수 있다. 즉, 그들은 미생물 침입, 조직 손상 및 이물질의 부지에 순환하는 혈액 중성미자와 단세포들을 모집하고 추가로 활성화한다. 그러나 과도하게 생산될 경우 광범위한 병리학적 염증 반응에 기여할 수 있다(5-HETE 및 LTB4 참조). 5-Oxo-ETE는 특히 강력한 화학적 요인과 어시노필 기반 알레르기 반응 및 질병에 기여할 수 있다(5-oxo-eicosatraenoic acid 참조).[4][14] 이러한 대사물은 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장과 같은 특정 암의 진행에도 기여할 수 있다. ALOX5는 이러한 암들 중 일부에서 과압될 수 있다; 5-Oxo-ETE와 그보다 덜한 정도까지 5-HETE는 이러한 암에서 파생된 인간 세포 라인을 증식하도록 자극한다; 그리고 이러한 인간 세포 라인에서 ALOX5의 약리학적 억제는 사멸에 들어가 그들을 죽게 한다.[14][15][16][17][18] ALOX5와 그 대사물 LTB4 수용체뿐만 아니라 이 대사물의 BLT1 수용체와 BLT2 수용체도 배양에서 다양한 종류의 인간 암세포 세포 라인의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다.[19][20]

LTC4, LTD4 및 LTE4는 이러한 기도에 수축하고 이러한 기도의 염증, 미세혈관 투과성 및 점액 분비를 촉진함으로써 천식과 같은 알레르기 기도의 반응, 특정 비알레르기성 과민성 기도의 반응 및 기관지 폐쇄와 관련된 기타 폐질환에 기여한다. 또한 이러한 기도는 다양한 a에 기여한다.비염, 결막염, 두드러기 등을 수반하는 일레르기 및 비알레르기 반응(LTC4, LTD4, LTE4 참조).[3] 이러한 펩타이드-류코트리엔의 일부는 배양된 인간 유방암과 만성 림프구 백혈병 세포 라인의 성장을 촉진하는 것으로 보여져 ALOX5가 이러한 질병의 진행에 기여할 수 있음을 시사한다.[19]

LxA4와 LxB4는 다불포화지방산 대사물의 프로-리볼빙 중재자 등급의 일원이다. 그것들은 염증 반응에서 ALOX5에서 유래한 화학적 요인보다 늦게 형성되며, 예를 들어, 염증 반응에서 백혈구 순환의 조직 내 진입을 억제하고 백혈구의 친염증 작용을 억제하며, 백혈구가 염증 부위에서 빠져나가도록 촉진하고 흥분시킴으로써 이러한 반응을 제한하거나 해소하는 것으로 생각된다.백혈구 세포사멸(pro-compose apoptosis)이다.[11]

메아드산

메아드산(즉, 5Z,8Z,11Z-eicosatrieno acid)은 그것의 15번째와 16번째 탄소 사이에 이중 결합이 아닌 단일 결합을 가진 것을 제외하고는 AA와 동일하다. ALOX5 metabolizes mead acid to 3-series (i.e. containing 3 double bonds) analogs of its 4-series AA metabolites viz., 5(S)-hydroxy-6E,8Z,11Z-eicosatrienoic acid (5-HETrE), 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoic acid (5-oxo-ETrE), LTA3, and LTC3; since LTA3 inhibits LTA hydrolase, mead acid metabolizing cells produce relatively little LTB3 and are blocked from은 아라키돈산을 LTB4에 대사한다. 한편, 5-oxo-ETRE는 5-oxo-ETE만큼이나 거의 eosinophil 화학요인만큼 강력하며, 따라서 생리학적 및 병리적 알레르기 반응의 발전에 기여할 수 있다.[12] 추정컨대, 4계열 대사물에 대한 아라키돈산을 대사할 때 ALOX5를 따르는 동일한 대사 경로는 이러한 제품을 형성하기 위해 메이드산에 작용한다.

에이코사펜타에노산

ALOX5 metabolizes the omega-3 fatty acid, Eicosapentaenoic acid (EPA, i.e. 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eiosapentaenoic acid), to 5-hydroperoxy-eicosapentaenoic acid which is then converted to 5-series products that are structurally analogous to their arachidonic acid counterparts viz., 5-hydroxy-eicosapentaenoic acid (5-HEPE), 5-oxo-eiocosapentaenoic acid (5-oxo-HEP), LTB5, LTC5, LTD5, LTE5.[4][21] 추정컨대, 4계열 대사물에 대한 아라키돈산을 대사할 때 ALOX5를 따르는 동일한 대사 경로는 마찬가지로 EPA에 작용하여 5계열 제품을 형성한다. ALOX5 also cooperates with other lipoxygenase, cyclooxygenase, or cytochrome P450 enzymes in serial metabolic pathways to metabolize EPA to Resolvins of the E series (see Specialized pro-resolving mediators#EPA-derived resolvins for further details on this metabolism) viz., resolvin E1 (RvE1) and RvE2.[22][23]

5-HEPE, 5-oxo-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 및 LTE5는 일반적으로 아라키돈산 유래 세포보다 세포와 조직을 자극하는 데 덜 강력하다. 이들의 생산은 아라키돈산 유래 세포의 생산 감소와 관련되기 때문에, 그들은 간접적으로 염증 및 친알레르기 활동을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 아라크디돈산-아라크돈-아라크돈-아라크돈-아라크돈[4][21] RvE1과 ReV2는 염증 및 기타 반응의 해소에 기여하는 전문 프로-리졸브 매개체다.[23]

도코사헥사에노산

ALOX5는 ALOX15와 직렬로 작용하여 오메가3 지방산인 도코사헥사노산(DHA, 즉 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사노산)을 D 시리즈 레졸빈에 대사시킨다(특화 프로-리볼링 매개체# 참조).이 신진대사에 대한 자세한 내용은 DHA에서 파생된 Resolvins).[23][24]

The D series resolvins (i.e. RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5, and AT-RVD6) are specialized pro-resolving mediators that contribute to the resolution of inflammation, promote tissue healing, and reduce the perception of inflammation-based pain (see resolvins).[23][24]

유전자이전 연구

알록스5 유전자를 삭제하거나 과대포장하는 모형 동물 시스템에 대한 연구는 겉보기에는 역설적인 결과를 낳았다. 예를 들어 쥐의 경우, 알록스5 과다압박은 일부 유형에 의해 야기되는 손상을 감소시키지만 다른 유형의 침습적 병원균에 의해 야기되는 손상을 증가시킬 수 있다. 이는 알록스5 효소에 의해 만들어진 대사물들의 배열의 반영일 수 있으며, 이들 중 일부는 친염증 화학요인 및 항염증 특화 프로-복원 매개체와 같은 반대 활동을 가지고 있다. 알록스5 및 추정컨대 인간 ALOX5 기능은 형성되는 신진대사물의 유형, 이러한 물질에 반응하는 특정 조직, 관찰이 이루어지는 시간(예: 초기 대 지연) 및 기타 다양한 요인에 따라 크게 달라질 수 있다.

알록스5 유전자 녹아웃 생쥐는 클렉시엘라 진폐증, 보렐리아 버그도페리, 파라코키디오이드 브라실리엔시스 등에 의한 실험 감염의 발달과 병리학적 합병증에 더 취약하다.[8][25] 세슘 천공 유도 패혈증 모델에서 ALOX5 유전자 녹아웃 생쥐는 중성미자 수가 감소하고 복막에 축적된 박테리아의 수가 증가했다.[26] 반면, ALOX5 유전자 녹아웃 생쥐는 브루셀라 유산소 감염에[27] 대한 저항력이 강화되고 병리학적으로 약화되었으며, 적어도 급성기에는 트라이파노소마 크루지 감염이 나타난다.[28] 나아가 알록스5 null 생쥐는 호흡기세포융합바이러스병, 라임병, 톡소플라즈마 곤디이병, 각막손상 등의 실험모델에서 염증성분 악화, 염증 관련 반응 해결 실패, 생존 감소 등을 보이고 있다. 이러한 연구들은 알록스5가 아마도 선천적 면역체계를 동원하는 화학적 요인과 같은 대사물을 생성함으로써 보호기능을 제공할 수 있음을 보여준다. 그러나 염증 억제 역시 적어도 특정 설치류 염증 기반 모델 시스템에서 항염증 전문 프로-복원 매개체(SPMs) 생산에 기여함으로써 알록스5의 기능인 것으로 보인다. 이러한 유전자 연구는 ALOX5가 화학적 요인 및 그들이 만드는 데 기여하는 SPM과 함께 인간에서 유사한 항염증 및 항염증 기능을 수행할 수 있도록 허용한다.[22][29]

알록스5 유전자 녹아웃 생쥐는 자신의 폐에 직접 이식된 루이스 폐암 세포의 폐종양 부피와 간 전이가 증가하는 것을 보여준다; 이 결과는 쥐 알록스5가 암세포 성장을 촉진하는 특정 대사물과 인간 알록스5를 연관시킨 많은 체외 연구와는 다르다. 그리고 아마도 그것의 대사물들 중 일부는 암세포의 성장을 억제한다. 이 모델에 대한 연구는 알록스5가 하나 이상의 대사물을 통해 작용하는 것으로서, 이식 부위에 발암 억제 CD4+T 도우미 세포와 CD8+T 세포독성 T 세포를 모집함으로써 루이스 암의 성장과 진행을 감소시킨다는 것을 제시하고 있다.[30] 인간 체외 연구와 생쥐 연구 사이의 이러한 현저한 차이는 종 차이, 체외 대 체내 차이 또는 ALOX5/Alox5의 함수에서 암세포 유형 차이를 반영할 수 있다.

임상적 유의성

염증

연구는 ALOX5가 광범위한 급성(예: 병원체 침입, 외상, 화상[염증#Causes] 참조)에 대한 염증 반응의 상승에 기여함으로써 선천적인 면역력에 기여하는 데 관여하고 있으나, ALOX5는 류마티스 관절염과 같은 과다하고 만성적인 염증 반응의 발달과 진행에도 기여하고 있다.아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 자가면역 질환이다(염증#장애 참조). 이러한 이중 기능은 아마도 ALOX5의 형성 능력을 반영할 것이다: a) 강력한 화학적 인자, LTB4 및 또한 아마도 약한 화학적 요인인 5S-HETE를 반영한다. 이 인자는 순환 백혈구 및 조직 대식세포와 덴드리트 세포와 b) 리판신과 SPM의 분해 서브 패밀리와 같은 염증 유발 세포를 유인하고 다른 방법으로 활성화하는 역할을 한다.s는 전체 염증 반응뿐만 아니라 이러한 세포들을 억제하는 경향이 있다.[8][31][32]

알레르기

ALOX5는 알레르기 및 알레르기 염증 반응과 알레르기 비염, 결막염, 천식, 발진, 습진 등의 질환의 발생 및 진행에 기여한다(알러지#사인 및 증상 참조). 이 활동 a)LTC4, LTD4, LTE4하는, 없으면 아마 5-oxo-ETE에게는 화학 주성의 요소가 이 조직과 b)LTB4 조금도 동요 혈관 투과성 계약 기도 평활근을 촉진시키의 형성과, 세포 타입 그러한 반응 홍보, 호산성의 활성을 반영한다.[8][14]5-Oxo-ETE고, 보다 적은 extent,. 또한 5S-HETE는 또 다른 친알레르기 중재자인 혈소판 활성화 요인과 시너지 작용을 하여 어시노필을 자극하고 다른 방법으로 활성화시킨다.[14][33][34][35]

과민반응

ALOX5는 아스피린 유도 천식, NSAID 과민성 반응, NSAID 유도 무알레르기성 비염, NSAID 유도 비알레르기성 결막염, NSAID 유도 혈관부종 또는 NSAID 유도 요염과 같은 호흡기와 피부의 비알레르기성 반응에 기여한다. 또한 호흡기의 과민성 반응에 기여할 수 있다. 차가운 공기와 아마도 심지어 알코올 음료에 대한 시스템. 이러한 병리학적 반응은 알레르기 반응을 촉진하는 것과 동일한 ALOX5 형성 대사물을 수반할 가능성이 높다.[13][8][36]

ALOX5 금지 약물

주요 기사: 아라키돈산 5리포크시겐아제 억제제

위에서 인용한 조직, 동물 모델, 동물 및 인간의 유전 연구는 광범위한 질병에 ALOX5를 포함하고 있다: a) 병원균, 외상, 화상 및 기타 형태의 조직 손상에 대한 과도한 염증 반응[염증#Causes 참조]; b) 류머티스 관절염, 아테롬성 동맥경화, 염증성 장 질환과 같은 만성 염증 조건.아세, 자가면역질환, 알츠하이머병(염증#장애서 참조), c) 알레르기 및 알레르기 염증 반응(알레르기 비염, 결막염, 천식, 발진, 습진 등 알레르기 및 알레르기 염증 반응, d) NSAID에 의한 급성 비알레르기 반응(천식, 비염, 결막염, 혈관부종, 두드러기 등), e) 특정 통증의 진행전립선과 췌장과 같은 ers 그러나 이러한 질병을 치료하기 위해 ALOX5를 억제하는 약의 임상적 사용은 통제된 출시 준비물인 질류톤 CR과 함께 질류톤만으로 성공을 거두었다.

질류톤은 알레르기 천식의 예방과 만성 치료로 미국에서 승인을 받고 있으며, NSAID에 의한 비알레르기성 폐, 코, 결막 반응과 같은 만성 비알레르기성 반응과 운동성 천식을 치료하는데도 사용된다. 질류톤은 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선 등의 치료를 위한 임상시험에서 몇 가지 유익한 효과를 보여 왔다.[8][37] 질류톤은 현재 여드름 로저니스(모데르산염증성 안면 여드름) 치료를 위한 2단계 연구와 만성 골수성 백혈병 치료를 위한 이마티닙과 결합한 1단계 연구(임상시험#phases 참조)[38][39]를 진행 중이다. Zyleuton과 Zileuton CR은 환자의 2%에서 간 효소의 상승을 유발한다. 따라서 이 두 약은 정상의 3배가 넘는 간질환이나 지속적인 간 효소 고도를 가진 환자들에게 억제된다. 간기능은 이러한 약물 중 하나를 개시하기 전에 평가해야 하며, 첫 3개월 동안 매월, 첫 1년 남은 기간 동안 2-3개월마다 평가해야 하며, 이후 주기적으로 평가해야 한다. 또한 질류톤은 다소 불리한 약리학적 프로파일을 가지고 있다(질류톤#연락 및 경고 참조).[38] 이러한 결함을 감안하여 ALOX5를 대상으로 하는 다른 약품들은 연구 중에 있다.

플라보콕시드는 바아칼린과 카테킨을 포함한 정제 식물에서 파생된 바이오플라보노이드를 독점적으로 혼합한 것이다. 체외 및 동물 모델에서 COX-1, COX-2, ALOX5를 억제한다. 플라보콕시드는 2004년부터 미국에서 의료식품으로 사용 승인을 받았으며, 500mg의 알약에 포함된 만성 골관절염에 대한 처방전으로도 상용명 림브렐(Limbrel)으로 사용 가능하다. 그러나 임상시험에서 혈청 간 효소 상승은 정상치의 3배 이상 상승은 1~2%에 불과했지만 플라보옥시드 치료 환자의 최대 10%에서 발생했다. 그러나 출시 이후 플라보옥시드에 의한 임상적으로 명백한 급성 간 손상에 대한 보고가 여러 차례 있었다.[40]

세틸레우톤(MK-0633)은 천식, 만성폐쇄성폐질환, 아테롬성경화증(각각 NCT00404313, NCT418613, NCT00421278)의 치료를 위한 2단계 임상시험을 완료했다.[38][41] PF-4191834는[42] 천식 치료를 위한 2단계 연구를 완료했다(NCT00723021).[38]

약초 성 요한의 원단을 구성하는 활성 성분인 하이퍼포린은 ALOX5를 억제하는 데 있어 미세극 농도에서 활발하다.[43] 자연적으로 발생하는 알칼로이드 인디루빈의 파생물질인 인디루빈-3'-모노시메는 셀이 없는 다양한 모델 시스템과 셀 기반 모델 시스템에서 효과적인 선택적 ALOX5 억제제로도 설명된다.[44] 또한, 강황의 성분인 커큐민은 효소의 체외 연구에 의해 정의된 5-LO 억제제다.[45]

보즈웰리아 세라타(인도 프랑켄센스)에서 발견된 생체활성 보웰산 중 하나인 아세틸-케토-베타-보스웰릭산(AKBA)이 5리폭시제네제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 보스웰리아는 뇌종양에 대해 조사된 환자의 뇌 부종을 감소시키며, 5-Lipoxygenase 억제 때문이라고 여겨진다.[46][47]

오직 하나의 ALOX5 억제약만이 인간의 질병을 치료하는데 유용한 것으로 입증된 반면, ALOX5 개시 경로에서 다운스트림 작용을 하는 다른 약들은 임상적으로 사용되고 있다. Montelukast, Zafirukast, Pranlukast는 LTC4, LTD4, LTE4의 작용을 매개하는 데 기여하는 Cystein Raekotrien 수용체 1의 수용체 길항제다. 이러한 약물은 알레르기성 및 비알레르기성 천식 및 비염성 질환의[3] 예방 및 만성 치료로 일반적으로 사용되며, 아데노톤실라비대증으로 인한 후천성 소아 수면무호흡증 치료에 유용할 수 있다(후천성 비염증#다이어트 및 외상 유발 근병증 참조).[48]

그러나 현재까지 LTB4 합성억제제(즉, ALOX5 또는 LTA4 하이드롤라아제의 차단제)나 LTB4 수용체 억제제(BLT1 및 BLT2)는 모두 효과적인 항염증제인 것으로 판명되지 않았다. 또한 LTC4, LTD4 및 LTE4 합성(즉, ALOX5 억제제)의 차단제뿐만 아니라 LTC4 및 LTD4 수용체 길항제들의 차단제는 특히 기도폐색 환자들의 경우 영구 천식에 대한 단일 약물치료로서 코르티코스테로이드보다 열등한 것으로 입증되었다. 코르티코스테로이드에 첨가된 두 번째 약물로, 백혈병 억제제는 천식 치료에 있어서 베타2-아드레날린 작용제보다 열등해 보인다.[49]

인간유전학

ALOX5는 (예: 백혈병, 5-oxo-ETE)를 촉진할 수 있는 PUFA 대사물의 형성에 기여하지만, 또한 (리박신, 레졸빈) 질병을 억제하는 대사물에도 기여한다. 결과적으로, 유전자 변형으로 인한 ALOX5의 발현이나 활성의 특정 이상은 검사된 특정 유형의 반응을 조절하는 데 있어 상충되는 신진대사물이 가지는 상대적 역할에 따라 염증을 촉진하거나 억제할 수 있다. 나아가 현재까지 연구된 ALOX5 관련 조직 반응은 ALOX5의 표현이나 기능의 이상 결과에 영향을 미칠 수 있는 여러 유전적, 환경적, 발달적 변수에 의해 영향을 받는다. 결과적으로, ALOX5 유전자의 이상은 연구된 모집단과 개인에 따라 달라질 수 있다.

알레르기천식

인간 ALOX5 유전자의 업스트림 프로모터는 일반적으로 Sp1 전사 인자를 결합하는 5개의 GGCCG 반복을 가지고 있으며, 따라서 ALOX5의 유전자의 전사를 증가시킨다. 터키 앙카라의 천식환자 624명을 대상으로 한 연구에서 이 5개의 반복촉진자 지역의 동질 변종이 심한 천식에 걸릴 가능성이 훨씬 더 높았다. 이러한 변형은 ALOX5의 감소된 수준뿐만 아니라 Eosinophils에서 LTC4의 생산 감소와 관련이 있다.[50] 이러한 데이터는 ALOX5가 천식의 심각성을 낮추는 데 기여할 수 있음을 시사하며, PUFA를 전문화된 친분해 매개체에 대사시킴으로써 가능하다.[51] Single nucleotide polymorphism differences in the genes that promote ALOX5 activity (i.e. 5-lipoxygenase-activating protein), metabolize the initial product of ALOX5, 5S-HpETE, to LTB4 (i.e. Leukotriene-A4 hydrolase), or are the cellular receptors responsible for mediating the cellular responses to the down-stream ALOX products LTC4 and LTD4 (i.e. CYSLTR1 및 CYSLTR2)은 단일 모집단 연구에서 천식의 존재와 관련이 있다. 이러한 연구들은 유전적 변형이 알레르기 천식에 대한 전반적인 민감도에서 비교적 사소한 것일지라도 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다.[50]

NSAID 유도 비알레르기 반응

아스피린과 다른 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 NSAID-배제성 질환(N-ERD)을 유발할 수 있다. 이것들은 최근에 고전적인 면역 메커니즘에 의해 야기되지 않고 ALOX5: 1) NSAIDs-배출 호흡기 질환(NERD), 즉 기관지 기도의 장애 증상, 호흡곤란 및/또는 p에서 NSAID 섭취 직후 발생하는 코막힘/강하와 관련이 있는 5개 그룹 3으로 분류되었다.atients with a history of asthma and/or rhinosinusitis; 2) NSAIDs-exacerbated cutaneous disease (NECD), i.e. wheal responses and/or angioedema responses occurring shortly after NSAID ingestion in patients with a history of chronic urticaria; and 3) NSAIDs-induced urticaria/angioedema (NIUA) (i.e. wheals and/or angioedema symptoms occurring shortly 만성 두드러기의 이력이 없는 환자에게 NSAID를 섭취한 후.[52] The genetic polymorphism Single-nucleotide polymorphism (SNP) variant in the ALOX5 gene, ALOX5-1708 G>A is associated with NSAID-induced asthma in Korean patients and three SNP ALOX5 variants, rs4948672,[53] rs1565096,[54] and rs7894352,[55] are associated with NSAID-induced cutaneous reactions in Spanish patients.[33]

아테롬성 동맥경화증

470종의 과목에서(비 라틴 아메리카계 백인들, S5.1%, 라틴 아메리카인, 29.6%;또는 아시아 태평양 열도 주민들의, 7.7&아프리카계 미국인, 5.3%, 그리고 기타, 2.3%)긍정적으로 죽상 동맥 경화증의 수수함과 관련이 있는 ALOX5 유전자 프로모터의 우세한 5동시에 두 변주 DVD의 Bearers 반복 Sp1구속력을 모티프(GGGCCGG), 경동맥에 의해 판단된다.tima–미디어 두께 측정. 변형된 주장에는 다섯 개의 탠덤 모티브에 대한 Sp1 모티브의 삭제(1개 또는 2개) 또는 추가(1개, 2개 또는 3개)가 포함되었다.[56]

참고 항목

아라키돈산 5리포크시겐아제 억제제

참조

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