이노시톨산소효소

Inositol oxygenase
미오이노시톨산소효소
Mouse miox.png
2HUO에서 생성된 생쥐 myo-inositol 산소효소 단량체의 구조로, 2차 구조 요소에 의해 색상이 지정된다.
식별자
기호MIOX
Alt. 기호ALDRL6
엔씨비유전자55586
HGNC14522
오밈606774
PDB2IBN
RefSeqNM_017584
유니프로트Q9UGB7
기타자료
로커스22번 씨 q

흔히 myo-inositol 산소효소(MIOX)라고도 불리는 이노시톨 산소효소는 myo-inositol을 글루쿠론산으로 산화시키는 비heme di-iron 효소다.[1]이 효소는 Fe(II)/Fe(III) 조정 부위에서 독특한 4전자의 전달을 채용하며, 묘-이노시톨의 직접 결합을 통해 반응이 진행되며, 이후 이원자 산소에 의한 철 중심부의 공격이 이어진다.이 효소는 인간에게[2] 있어서 이노시톨의 카타볼리즘에 대해 알려진 유일한 통로의 일부분이며 주로 신장에서 발현된다.[3][4]최근 MIOX에 대한 의학 연구는 당뇨병, 비만, 급성 신장 손상과 같은 대사 및 신장 질환에서 MIOX의 역할을 이해하는 데 초점을 맞추고 있다.산업 중심 엔지니어링 노력은 이종 숙주에서 글루카산을 생산하기 위해 MIOX 활동 개선에 초점을 맞추고 있다.

구조

생쥐 MIOX 효소의 활성 부위는 조정된 아미노산과 함께 다이철 활성 부지를 강조한다.Fe 원자는 myo-inositol의 C1과 C6의 옥시겐에 결합한다.Lys 127은 C1 탄소로부터 수소 원자의 추상화를 촉진하는 것을 돕는다.

미오이노시톨산소효소는 용액과 결정 모두 단수 33kDa 단백질이다.[5]이 효소는 촉매 활성 부지에 고유한 4전자 전달 메커니즘을 가능하게 하는 Fe(II)/Fe(III) 원자 쌍을 가지고 있다.최근의 결정화 연구는 2006년에 쥐 MIOX의 구조를 설명했고, 2008년에는 인간 MIOX가[6] 그 뒤를 이었다.

마우스 MIOX의 전체적인 구조는 주로 나선형으로 5개의 알파 헬리컬이 단백질의 핵심을 이루고 있다.[5]다른 다이철 산소와 마찬가지로 철 조정 센터도 형성되는 과산화질소 및 과격반응 매개체로부터 세포를 보호하기 위해 단백질 깊숙이 매장되어 있다.[7]두 철의 중심은 myo-inositol 기질과의 콤플렉스에서 볼 수 있듯이 다양한 아미노산과 물 분자에 의해 조정된다.인간 MIOX 구조는 마우스 MIOX 구조물에 밀접하게 겹쳐져 구조 정렬을 통해 86% 시퀀스 아이덴티티를 공유하지만 활성 부지를 둘러싼 잔류물의 일부 차이는 있다.[6]인간 효소는 8개의 알파 나선과 작은 반병렬 2줄 베타 시트가 특징이다.[6]

MIOX 단백질 접히는 리보뉴클레오티드 환원효소와 수용성 메탄 모노옥시제네제를 포함한 다른 비-heme di-ron 산소효소로부터 분리된다.[8]대신 MIOX는 보존도가 높은 금속 결합 전략과 철제 센터에 4개의 히스 리간드가 존재한다는 점에서 HD-도메인 슈퍼패밀리의 단백질과 밀접하게 닮았다.[5]

메커니즘

MIOX는 D묘이노시톨뿐만 아니라 이노시톨의 덜 풍부한 지로 이소체를 기판으로 받아들일 수 있다.[9]일련의 결정화, 분광학, 밀도 기능성 이론 실험에서 묘-이노시톨의 산화를 위한 putative mechanism(오른쪽 표시)이 밝혀졌다.[10][11][12]기질이 묘-이노시톨의 O1 원자를 통해 가장 가능성이 높은 MIOX의 Fe(II)/Fe(III) di-iron 중심부에 직접 결합되는지를 결정하기 위해 ENDOR 분광법을 사용했다.[7]마우스 MIOX에서 이 결합 과정은 알라닌 돌연변이 D85A와 K127A가 기질을 회전시킬 수 없어 근위부 아미노산 잔류물에 의존하는 것으로 나타났다.[5]이 결합 단계는 myo-inositol을 이원자 산소에 의한 철의 중앙 공격과 myo-inositol 수소 원자의 추상화를 수반하는 촉매 단계보다 먼저 배치한다.

과산화수소 Fe(III)/Fe(III) 종은 이원자 산소가 Fe 원자 중 하나에 있는 조정 리간드로 물을 대체하면서 형성된다.다음으로 myo-inositol의 C1에서 나온 수소 원자를 추상화하여 산소 래디컬의 공격을 받을 수 있는 래디컬을 생성한다.D-글루쿠론산 방출은 네 번째 단계에서 달성된다.

생물학적 함수

묘이노시톨은 과일과 야채에서 섭취하여 세포로 활발하게 운반하거나 대신 포도당에서 직접 합성할 수 있다.[13]신장에서 MIOX는 myo-inositol을 glucuronic acid로 변환하여 glucuronate-xylulose pathway로 진입하여 xyulose-5-phosphate로 변환할 수 있다.[13]이 제품은 인산염 오솔길로 쉽게 들어갈 수 있다.따라서 MIOX는 이노시톨의 전환과 카타볼리즘을 가능하게 하여 NADPH와 다른 펜토오스 당분을 발생시킨다.

질병 관련성.

묘이노시톨은 인슐린 작용을 포함한 많은 세포 과정에서 2차 전달자 역할을 하는 이노시톨 인산염과 인산화물질의 성분이다.신장에 배타적인 발현 때문에 당뇨병과 비만과 같은 대사성 질환에 대한 묘-이노시톨 수치와 MIOX 활동 모두의 잠재적 역할을 이해하는 데 연구가 집중되어 왔다.MIOX의 고갈과 이노시톨, 자일리톨 등 폴리올의 축적이 당뇨병과 관련된 합병증의 원인이 되는 요인으로 꼽혀 왔다.[14]또한, 최근의 한 연구는 MIOX가 삼투성, 포도당 수치, 산화 스트레스에 의해 심하게 조절되는 전사로 당뇨병 상태에서는 상향 조절된다는 것을 보여주었다.[15]이 상향 조정은 신장에 간상해를 일으키는 반응성 산화종의 형성과 관련이 있다.[15]

급성 신장 손상의 잠재적 바이오마커로서 MIOX 표현을 평가하는 데도 관심이 있다.MIOX 표현은 특히 급성 신장 손상이 발생한 24시간 이내에 중환자 동물 혈청 및 혈장에서 증가하는 것으로 나타났다.[16]MIOX 표현의 면역 분석은 현재 진단인 플라즈마 크레아티닌 검출보다 먼저 이러한 생명을 위협하는 부상을 잠재적으로 예측할 수 있다.

산업 관련성

MIOX 효소는 생합성 경로를 통해 글루카르산을 생산하기 위한 강력한 대사 공학의 대상이었다.2004년 미국 에너지부는 글루쿠론산 산화의 직접적인 산물인 글루카르산이 포함된 바이오매스 최고 부가가치 화학물질 목록을 발표했다.글루카르산의 최초의 생합성 생산은 2009년 요산탈수소효소(UDH) 효소를 사용하여 달성되었다.[17]그 이후로 MIOX 효소는 N-단자 SMO-태그 추가, 방향[18] 진화, 효과적인 국부 농도를 높이기 위한 모듈형 합성 비계 사용 등 수많은 전략을 통해 글루카르산 생산을 개선하도록 설계되었다.

마이오-이노시톨을 바이오매스로부터 최고의 부가가치 화학물질인 글루카산으로 전환하는 것은 MIOX와 UDH의 조합으로 글루카산을 이질적으로 생산할 수 있게 함으로써 달성할 수 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Bollinger JM, Diao Y, Matthews ML, Xing G, Krebs C (February 2009). "myo-Inositol oxygenase: a radical new pathway for O(2) and C-H activation at a nonheme diiron cluster". Dalton Transactions (6): 905–14. doi:10.1039/b811885j. PMC 2788986. PMID 19173070.
  2. ^ Hankes LV, Politzer WM, Touster O, Anderson L (October 1969). "Myo-inositol catabolism in human pentosurics: the predominant role of the glucuronate-xylulose-pentose phosphate pathway". Annals of the New York Academy of Sciences. 165 (2): 564–76. doi:10.1111/j.1749-6632.1970.tb56424.x. PMID 5259614. S2CID 33916229.
  3. ^ Reddy CC, Swan JS, Hamilton GA (August 1981). "myo-Inositol oxygenase from hog kidney. I. Purification and characterization of the oxygenase and of an enzyme complex containing the oxygenase and D-glucuronate reductase". The Journal of Biological Chemistry. 256 (16): 8510–8. doi:10.1016/S0021-9258(19)68873-3. PMID 7263666.
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외부 링크