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간섭 알파-1

Interferon alpha-1
IFNA1
사용 가능한 구조
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스IFNA1, IFL, IFN, IFN-ALPA, IFN-alphaD, IFNA13, IFNA@, 간섭, 알파1, 간섭론 알파1, 간섭론 D
외부 IDOMIM: 147660 HomoloGene: 136811 GenCard: IFNA1
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종.인간마우스
엔트레즈

3439

없음

앙상블

ENSG00000197919

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유니프로트

P01562

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NM_024013

없음

RefSeq(단백질)

NP_076918

없음

장소(UCSC)Chr 9: 21.44 ~21.44 Mb없음
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인터페론 알파-1은 IFNA1 [3][4]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.

백혈구 인터페론은 주로 B 림프구에 의해 생산된다.면역인터페론(IFN-gamma; MIM 147570)은 마이트젠 또는 항원 자극 T림프구에 의해 생성된다.[OMIM [4]제공]

I형 간섭 유전자 패밀리

IFN(인터페론)은 강력한 항바이러스,[5][6] 항증식 및 면역조절 특성을 가진 사이토카인 계열입니다.IFN은 원래 바이러스 '간섭'[7][8]이라고 불리는 과정인 정상적인 바이러스가 세포를 감염시키는 능력을 감소시킬 수 있는 분자로 발견되었다.IFN은 특정 세포 표면 [6][9]수용체와의 상호작용에 기초하여 유형 I과 유형 II의 두 가지 유형의 IFN으로 분류되었다.최근 몇 년 동안 IFN 유사 활성을 가진 새로운 종류의 사이토카인이 III형 IFN(IFN-if1-3)[10]으로 기술되고 지정되었다.인간에는 IFN-α1, -α2, -α4, -α5, -α6, -α7, -α8, -α10, -α13, -α14, -α16, -17, -α21로 지정된 13개의 서로 다른 IFN-alpha 유전자가 있으며, 각각의 IFN 베타(IFN-EP-N)는 각각 1개이다.인간 IFNA 유전자 패밀리는 70-80%의 아미노산 배열 호몰로지를 공유하고 약 35%의 동일성을 IFNB와 [12]공유합니다.IFNA 유전자 내 아미노산 배열 유사성의 높은 정도는 공통 조상 유전자를 시사한다.IFNA 유전자 클러스터는 유전자 변환이나 최근의 복제 사건에 의해 생성된 것으로 보인다.12가지 기능성 인간 IFNA 유전자 제품이 있다.이러한 IFN-α 단백질은 모두 1차,[9] 2차 및 3차 구조에서 높은 호몰로지를 보인다.IFNA 및 IFNB는 대식세포, 섬유아세포 및 내피세포와 같은 광범위한 세포에 의해 생성되지만, 플라스마사이토이드 수지상세포(pDC)는 RNA 또는 DNA 바이러스 또는 핵산을 포함한 면역 복합체에 [13]대한 반응으로 IFNA의 주요 생산자로 간주된다.

타입 I IFN 시그널링

I형 IFN은 IFNAR1(α-서브유닛)과 IFNAR2(β-서브유닛)의 두 개의 서브유닛으로 구성된 IFNAR(인터페론 알파 수용체)에 결합한다.I형 IFN이 IFNAR 수용체, Janus kinase 1(JAK1) 및 Tyrosine kinase 2(TYK2)에 결합된 후 2개의 세포질 티로신 키나아제에서 다운스트림 시그널링을 제공한다.IFN의 생물학적 영향은 야누스 키나제/신호 변환기 및 전사 활성화제(JAK/STAT) 경로를 통해 매개된다.STAT1과 STAT2 이 티로신 kinases에 의해, STAT1과 STAT2 IFN-α[14]STAT1과 STAT2의 염증성 항 바이러스 효과IFN-regulatory 요인 9(즉각 대응 부대)과 함께 전사 인자 단지를 형성하는 복잡한 목록을 중재하다 활성화되 ISGF3,[15]는 그 다음에 핵을 타고 갈IFN-stimulated 반응 요소에 translocates(나SREs)IFN 조절 유전자(IRG)의 촉진제에서 검출됩니다.또한 표준형 I IFN 시그널링은 간섭계-감마활성화인자(GAF)에 결합하는 STAT1 호모디머를 활성화시킬 수 있으며, 이 호모디머는 또한 핵으로 전이되어 IFN [16]자극 유전자의 전사를 활성화한다.

유형 I IFN의 유도체

IFNA/IFNB 유전자의 바이러스 유도 발현은 주로 간섭조절인자([17]IRF) 및 IFN 자극유전자에 의해 유전자 전사 수준에서 제어된다.핵산을 포함한 바이러스 및 면역복합체(IC)는 Fc 수용체에 결합한 후 세포 내 TLR(TLR3, TLR7/8 및 TLR9)에 접속하여 IRF의 [17][18]활성화에 의해 IFN-α 생성을 유도할 수 있다.TLR을 통한 시그널링은 MyD88과 트립 의존 경로의 두 가지 경로로 크게 분류할 수 있습니다.TLR3을 제외한 모든 TLR은 MyD88 의존 경로를 통해 신호를 보냅니다.TLR3 및 TLR4만이 TRIP 의존 [18]경로를 통해 신호를 보냅니다.MyD88 의존 경로는 IRAK1/4 및 종양 괴사인자 수용체 관련 인자 6(TRAF6)[19]과 같은 여러 이펙터 분자를 모집한다.이러한 분자는 자극 및 이러한 경로의 응답 세포 유형 활성화에 따라 NF-γB 경로, MAPK(mitogen-activated protein kinase) 및 IRF 경로를 포함하는 최소 세 가지 주요 하류 경로와 연결되어 IFN-α/[18]β를 포함한 다양한 사이토카인의 전사를 일으킨다.세포질 바이러스 센서를 통한 신호 전달 또한 유사한 경로를 활성화하고 IFN-α/[20]β의 전사를 초래할 수 있다.

질병 관련성

새로운 증거는 비정상적인 IFN 생산이 면역 기능 장애에 기여하고 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 특발성 염증성 근병증, 쇼그렌 증후군(SS), 다발성 경화증(MS 증가)과 같은 많은 자가 면역 질환에서 조직 염증과 장기 손상을 매개한다는 것을 암시한다.D-혈청 IFN-α과 IFN-α-induced 유전자 표현 자주 전신성 홍반성 루푸스 환자에, 그리고 고열, 피로와 leukopenia 같은 전신성 홍반성 루푸스 임상적인 표현들 중의 많은 책들이 인플루엔자 또는 IFN-therapy에 의한 부작용으로 환자에 행해지는, 형식 IIFNs SLE.[21]의 분자 발병 -LSB- 2에 중요한 있음을 시사하는 것과 유사하다 관측된다.2][23][24]SLE 제품군에서 높은 순환 유형 I IFN의 상속 가능한 패턴이 관찰되어 높은 IFN이 [25]SLE의 상속 가능한 위험 요소임을 시사한다.또한 IFN-α로 치료된 비자기면역질환 환자는 일반적으로 IFN-α 치료 중단 [24]후 분해되는 항핵항체(ANA) 및 항이중사슬 DNA(ds-DNA)를 포함한 루퍼스 유사증후군을 일으킬 수 있다.앞에서 설명한 바와 같이 IRF는 IFN의 전사를 조절하는 단백질이다.IRF 유전자의 유전적 변이는 SLE 발병 위험과 관련이 있으며, 이러한 유전적 변이는 IFN-α 생산 증가와 SLE 관련 자가항체 [26][27]형성과도 관련이 있다.여러 관찰 결과 I형 IFN이 염증성 근병리 발생에 관여하는 것으로 나타났다.피부근염과 다발성근염 환자는 IFN 혈청 수치를 증가시켰으며, 이는 일부 연구에서 질병 활동 또는 근염 특이적 자가항체와 [28][29][30][31]관련이 있다.또한 연구는 [32][33]SLE와 유사하게 근염 환자에게서 관찰되는 높은 유형의 I IFN에 대한 유전적 또는 유전적인 구성 요소를 제시했다.다발성경화증(MS)은 자가면역 기원으로 추정되는 염증, 탈수 및 신경변성으로 특징지어지는 중추신경계 질환이다.I형 IFN은 위와 같이 SLE와 같은 일부 자가면역 조건을 유도하는 것으로 생각되는 반면, MS는 재조합 인간 IFN-β를 투여함으로써 효과적으로 치료된다. MS 환자는 다른 자가면역질환에 [34][35]비해 순환형 I 간섭자의 수치가 낮다.그러나 재발성 MS를 가진 많은 환자들은 치료 전에 높은 IFN 신호와 더 많은 임상 및 MRI 공격을 가지고 있으며 이러한 환자들은 IFN-β 치료에 [36]반응하지 않는 경우가 많다.IFN 치료에 반응하지 않는 MS와 유사한 또 다른 자가면역질환인 신경근막염 옵티카는 높은 기준 순환 IFN [37]수치와 관련이 있다.

현재 및 미래 치료 옵션

여러 IFN 차단 전략이 현재 임상 시험에서 평가되고 있습니다.예를 들어, SLE 환자의 항IFN-α 모노클로널 항체 MEDI-545의 1단계 임상시험은 SLE [38]환자의 질병 활동 개선 가능성을 시사했다.또 다른 1상 임상시험에서는 항IFN 모노클로널 항체 [39]치료를 받은 SLE 환자의 말초혈액 및 피부 생체검사에서 IFN-α/β 유도 유전자의 용량 의존적 억제가 보고되었다.또한 일부 연구는 순환 중인 I형 IFN이 [40][41]RA의 면역 치료에 대한 반응을 예측하는 데 유용할 수 있다고 시사한다.

메모들

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외부 링크

  • PDB for UniProt: P01562(Interferon alpha-1/13)에서 PDBe-KB에 있는 모든 구조 정보의 개요.