픽산트로네

Pixantrone
픽산트로네
Pixantrone.svg
이름
선호 IUPAC 이름
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]벤조[g]isoquinoline-5,10-dione
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
드러그뱅크
케그
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C17H19N5O2/c18-4-7-21-12-1-2-13(22-8-5-19)15-14(12)16(23)10-3-6-20-9-11(10)17(15)24/h1-3,6,9,21-22H,4-5,7-8,18-19H2 수표Y
    키: PEZPMYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 수표Y
  • InChI=1/C17H19N5O2/c18-4-7-21-12-1-2-13(22-8-5-19)15-14(12)16(23)10-3-6-20-9-11(10)17(15)24/h1-3,6,9,21-22H,4-5,7-8,18-19H2
    키: PEZPMYDXJQYRV-UHFFFAOYAV
  • O=C2c3c(C(=O)c1c(ccc(NCCN)c12)NCCN)cncc3
특성.
C17H19N5O2
어금질량 325.1987 g/mb
외관 블루솔리드
약리학
L01DB11(WHO)
라이센스 데이터
정맥주사
약동학:
9.5~17.5시간
배변(배변 주경로) 및 신장(4~9%)
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
☒ NVERIFI (?란수표Y☒N?
Infobox 참조 자료

픽산트론(RINN; 상표명 픽수브리)은 실험용 항소성(항암) 약물로 심장조직에 대한 독성 효과가 적은 미톡스론(mitoxantrone)의 아날로그 물질이다.[1]Topoosomerase II 독물질과 상호보정제의 역할을 한다.[2][3]코드명 BBR 2778은 임상시험에서 흔히 사용되는 실제 물질인 픽산트론 디말레이트를 가리킨다.[4]

역사

안트라시클린은 중요한 화학요법제다.그러나, 그들의 사용은 되돌릴 수 없고 누적된 심장 손상과 관련이 있다.수사관들은 생물학적 활동을 유지하면서도 안트라시클린의 카디오독성을 보유하지 않는 관련 약품을 설계하려고 시도했다.[5]픽산트론은 효능을 유지하면서 치료와 관련된 심장 손상을 줄이기 위해 개발됐다.[1]

미국 국립 암 연구소에서 앨라이드 케미컬 컴퍼니에서 제공한 방대한 양의 화합물을 무작위로 검사한 결과 아메탄트론(ametantrone)이 상당한 항-투석 활동을 하는 것으로 밝혀졌다.아메탄트론 아날로그의 합리적 개발에 관한 추가 조사는 미톡산트론 합성을 이끌어냈고, 미톡산트론 역시 두드러진 항투석 활성도를[5] 보여 주었으며, 미톡산트론은 구조적 복잡성은 낮지만 작용 방식은 유사한 독소루비신의 아날로그로 간주되었다.임상연구에서 미톡산트론은 독소루비신 요법에서 비롯되는 종양보다 독성이 적은 수많은 종류의 종양에 효과가 있는 것으로 나타났다.그러나 미톡산트론은 완전히 카디오독성이 없는 것은 아니었다.구조적으로 수정된 미톡산트론의 아날로그가 다수 합성되었고 구조-활동 관계 연구가 이루어졌다.[5]BBR 2778은 원래 버몬트 대학의 연구원 마일스 P에 의해 합성되었다.해커와 폴 A.Krapcho는[5] 처음에 Boehringer Mannheim Italia Research Center, Monza 및 Burmont, Burlington 대학에서 종양 세포독성 및 연구 메커니즘에 대한 체외 특성을 보였다.[4]다른 연구들은 텍사스 대학교 M. D. 앤더슨 암 센터, 휴스턴, 이스티투토 나치오날레 투모리, 밀라노, 파두아 대학교에서 완성되었다.[2][4][6]무연탄의 참신한 헤테로아놀로그를 찾는 과정에서 가장 유망한 화합물로 선정되었다.독성학 연구 결과 BBR 2778은 카디톡스가 아니었으며, 미국 특허는 버몬트 대학이 보유하고 있는 것으로 나타났다.1995년 6월 이탈리아 보링거 만하임(Boehringer Mannheim)이 미국 특허 신청을 추가로 마쳤다.[5]

이탈리아의 노부스파마는 보링거 만하임과 호프만-라 로슈의 합병에 따라 1998년 설립되었으며, BBR 2778은 노부스파르마의 대표적인 항암제인 픽산트로 개발되었다.[7]주입식 조제 특허 출원은 2003년 5월에 이루어졌다.[8]

2003년 시애틀의 생명공학 회사인 셀 테라피틱스는 노부스파마와의 합병을 통해 픽산트론을 인수했다.[9]

임상시험

픽산트론은 암 치료에 연구되고 있는 물질이다.그것은 항균 항생제라고 불리는 약품군에 속한다.[10]픽산트론 임상 3상이 완료되었다.[11][12]픽산트론은 고체종양과 비호지킨림프종 등 혈액학적 악성종양 등 다양한 암의 항소성분으로 연구되고 있다.

동물 연구는 픽산트론이 기존의 심장 근육 손상을 악화시키지 않는다는 것을 보여주었고, 픽산트론이 무연탄으로 치료된 환자에게 유용할 수 있다는 것을 시사했다.픽산트론 주기가 반복되는 생쥐에서는 심장의 변화가 거의 관찰되지 않지만, 전통적인 안트라시클린 독소루비신 또는 미톡산트론 2주기는 심장 근육의 퇴화를 유발한다.[1]

공격적인 비호지킨 림프종 환자의 표준 1선 치료에서 픽산트론을 독소루비신으로 대체한 임상시험은 표준독소루비신 기반 치료법으로 치료한 환자에 비해 심각한 부작용이 감소했다.픽산트론 환자들은 더 많은 치료 주기를 받고 있음에도 불구하고, 심각한 심장 손상의 발병률이 3배 감소하는 것은 물론 임상적으로 감염과 혈소판감소증의 현저한 감소와 열 중성미자의 현저한 감소도 보였다.이러한 발견은 독소루비신으로 인한 심장 손상을 예방할 수 있는 유방암, 림프종, 백혈병 환자를 치료하는 데 큰 영향을 미칠 수 있다.[13]이전의 곱셈 치료 선택사항들은 공격적인 비호지킨 림프종의 반응률이 실망스러웠다.[14]

완성된 2단계 RAPID 시험에서는 사이클로인산아미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙의 찹-R 양생법을 같은 양생법과 비교했지만 독소루비신을 픽산트론(Pixantrone)과 대체했다.픽산트론이 독소루비신보다 뒤떨어지지 않고 심장에 독성이 적다는 것을 보여주는 것이 목적이었다.[15]

픽산트론은 카디독성을 잠재적으로 감소시킨 것으로 나타났으며, 이러한 2단계 연구에서 치료 전 호지킨 림프종 환자에게서 유망한 임상 활동을 입증했다.[14]

중추적 단계 III EXTEND(PIX301) 무작위 임상시험은 비호지킨 림프종이 재발한 환자를 치료할 때 다른 화학요법 약물에 비해 얼마나 효과가 있는지 확인하기 위해 픽산트론을 연구했다.[16]픽산트론 치료를 받은 환자의 전체 응답률은 재발/환원 공격성 비호지킨 림프종의 치료를 위해 다른 화학요법제를 투여한 환자보다 현저히 높았다.[14]

관리

다른 유사 약물에 필요한 중앙 이식 카테터가 아닌 말초 정맥을 통해 투여할 수 있다.[8][14]

규제승인

미국 식품의약국

FDA는 이전에 두 번 이상 공격적인 NHL이 재발하거나 굴절되어 치료를 받은 적이 있는 환자에게 픽산트로네에 대한 패스트트랙 지정을 허가했다.연구 후원사인 셀 테라피틱스는 픽산트론이 1차 효능 종말점을 달성했다고 발표했다.2010년[17] 3월 22일 종양약물 자문위원회 회의록은 이것이 통계적 의의와 함께 실제로 달성되지 않았으며, 이는 주요 안전 우려와 결합되어 재판이 승인을 뒷받침하기에 충분하지 않다는 결론을 이끌어냈다.2010년 4월 FDA는 추가 실험을 요청했다.[18]

유럽의약국.

2009년 5월 5일 픽산트론은 유럽에서 명명된 환자 기반으로 이용 가능해졌다.명명된 환자 프로그램은 의사가 자격을 갖춘 환자에게 합법적으로 조사용 약물을 공급할 수 있는 온정적인 약물 공급 프로그램이다.명명된 환자 프로그램에 따라 유럽 의약품 평가 기구(European Medicine Evaluation Agency)의 승인을 받기 전에 중병을 앓고 있는 환자에게 조사 약물을 투여할 수 있다."명칭 환자" 배포란 특정 의료전문가가 개별 환자의 치료를 위해 제품을 배포하거나 판매하는 것을 말한다.유럽에서는 명명된 환자 프로그램에 따라 국가 보건 시스템을 통해 약을 구입하는 경우가 가장 많다.[19]2012년 픽산트론은 유럽 연합에서 성인의 증식환자를 치료하기 위한 모노테라피 또는 내화성 공격적인 비호지킨 B-세포 림프선으로 조건부 마케팅 허가를 받았다.

리서치

픽산트론은 다발성 경화증 동물 모델에서 미토산트론만큼 강력하다.[20]픽산트론은 실험용 알레르기성 뇌동염에서 림포모세포 B와 T세포의 이펙터 기능에 미톡스론(mitoxantrone)과 비슷한 작용 메커니즘을 갖고 있지만 카디오독성이 낮다.픽산트론은 IFN-감마 생산뿐만 아니라 항원 특이 및 미토겐 유도 림프모노몬 세포 증식을 억제한다.[21]유럽에서는 현재 임상시험이 진행 중이다.

픽산트론도 루이스 랫드에서 실험용 자가면역 마이스테니아 그라비스의 심각성을 감소시키고,[22] 체외세포 생존 가능성 실험 결과 픽산트론은 알츠하이머병과 관련된 메커니즘인 아밀로이드 베타(1-42) 신경독성을 현저히 감소시키는 것으로 나타났다.[23]

참조

  1. ^ a b c Cavalletti E, Crippa L, Mainardi P, Oggioni N, Cavagnoli R, Bellini O, Sala F (2007). "Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone". Invest New Drugs. 25 (3): 187–95. doi:10.1007/s10637-007-9037-8. PMID 17285358. S2CID 20933712.
  2. ^ a b De Isabella P, Palumbo M, Sissi C, Capranico G, Carenini N, Menta E, Oliva A, Spinelli S, Krapcho AP, Giuliani FC, Zunino F (1995). "Topoisomerase II DNA cleavage stimulation, DNA binding activity, cytotoxicity, and physico-chemical properties of 2-aza- and 2-aza-oxide-anthracenedione derivatives". Mol. Pharmacol. 48 (1): 30–8. PMID 7623772.
  3. ^ Evison BJ, Mansour OC, Menta E, Phillips DR, Cutts SM (2007). "Pixantrone can be activated by formaldehyde to generate a potent DNA adduct forming agent". Nucleic Acids Res. 35 (11): 3581–9. doi:10.1093/nar/gkm285. PMC 1920253. PMID 17483512.
  4. ^ a b c Krapcho AP, Petry ME, Getahun Z, Landi JJ Jr, Stallman J, Polsenberg JF, Gallagher CE, Maresch MJ, Hacker MP, Giuliani FC, Beggiolin G, Pezzoni G, Menta E, Manzotti C, Oliva A, Spinelli S, Tognella S (1994). "6,9-Bis[(aminoalkyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-diones. A novel class of chromophore-modified antitumor anthracene-9,10-diones: synthesis and antitumor evaluations". J Med Chem. 37 (6): 828–37. doi:10.1021/jm00032a018. PMID 8145234.
  5. ^ a b c d e US patent 5587382, Krapcho AP, Hacker MP, Cavalletti E, Giuliani FC, "6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity", issued 1996-12-24, assigned to Boehringer Mannheim Italia, SpA
  6. ^ Zwelling LA, Mayes J, Altschuler E, Satitpunwaycha P, Tritton TR, Hacker MP (1993). "Activity of two novel anthracene-9,10-diones against human leukemia cells containing intercalator-sensitive or -resistant forms of topoisomerase II". Biochem. Pharmacol. 46 (2): 265–71. doi:10.1016/0006-2952(93)90413-Q. PMID 8394077.
  7. ^ Borchmann P, Reiser M (May 2003). "Pixantrone (Novuspharma)". IDrugs. 6 (5): 486–90. PMID 12789604.
  8. ^ a b EP 특허 1503797, 베르나레기 A, 리비 V, 2003-11-27, 2008-09-29, 셀 테라피틱스 유럽 S.R.L.에 할당된 2003-11-27, 발행된 "안트라센디온느 파생상품의 주입식 구성".
  9. ^ Pollack, Andrew (2003-06-17). "Company News; Cell Therapeutics Announces Plan To Buy Novuspharma". The New York Times. Retrieved 2010-05-22.
  10. ^ Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. © 2009, Elsevier. "definition of antineoplastic antibiotic". Free Online Medical Dictionary, Thesaurus and Encyclopedia. Retrieved 2012-01-31.{{cite web}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  11. ^ "NCT00088530". BBR 2778 for Relapsed, Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL). ClinicalTrials.gov. Retrieved 2012-01-31.
  12. ^ "NCT00551239". Fludarabine and Rituximab With or Without Pixantrone in Treating Patients With Relapsed or Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. ClinicalTrials.gov. 2012-01-31. Retrieved 2012-01-31.
  13. ^ "Pixantrone Combination Therapy for First-line Treatment of Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma Results in Reduction in Severe Toxicities Including Heart Damage When Compared to Doxorubicin-based Therapy". Press Release. Retrieved 2012-01-31.
  14. ^ a b c d Engert A, Herbrecht R, Santoro A, Zinzani PL, Gorbatchevsky I (September 2006). "EXTEND PIX301: a phase III randomized trial of pixantrone versus other chemotherapeutic agents as third-line monotherapy in patients with relapsed, aggressive non-Hodgkin's lymphoma". Clin Lymphoma Myeloma. 7 (2): 152–4. doi:10.3816/CLM.2006.n.055. PMID 17026830.
  15. ^ "NCT00268853". A Trial in Patients With Diffuse Large-B-cell Lymphoma Comparing Pixantrone Against Doxorubicin. ClinicalTrials.gov. Retrieved 2012-01-31.
  16. ^ "NCT00101049". BBR 2778 for Relapsed, Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL). ClinicalTrials.gov. Retrieved 2012-01-31.
  17. ^ Vesely N, Eckhardt SG (2010-03-22). "NDA 022-481 PIXUVRI (pixantrone dimaleate) injection" (PDF). Summary Minutes of the Oncologic Drugs Advisory Committee. United States Food and Drug Administration. Retrieved 2012-01-31.
  18. ^ "Cell Therapeutics Formally Appeals FDA's Nonapprovable Ruling for Pixantrone". GEN News. 2010-12-03.
  19. ^ "Pixantrone Now Available in Europe on a Named-Patient Basis". Archived from the original on 2009-10-01. Retrieved 2012-01-31.
  20. ^ Gonsette RE, Dubois B (August 2004). "Pixantrone (BBR2778): a new immunosuppressant in multiple sclerosis with a low cardiotoxicity". J. Neurol. Sci. 223 (1): 81–6. doi:10.1016/j.jns.2004.04.024. PMID 15261566. S2CID 35170743.
  21. ^ Mazzanti B, Biagioli T, Aldinucci A, Cavaletti G, Cavalletti E, Oggioni N, Frigo M, Rota S, Tagliabue E, Ballerini C, Massacesi L, Riccio P, Lolli F (November 2005). "Effects of pixantrone on immune-cell function in the course of acute rat experimental allergic encephalomyelitis". J. Neuroimmunol. 168 (1–2): 111–7. doi:10.1016/j.jneuroim.2005.07.010. PMID 16120465. S2CID 32913479.
  22. ^ Ubiali F, Nava S, Nessi V, Longhi R, Pezzoni G, Capobianco R, Mantegazza R, Antozzi C, Baggi F (February 2008). "Pixantrone (BBR2778) reduces the severity of experimental autoimmune myasthenia gravis in Lewis rats". J. Immunol. 180 (4): 2696–703. doi:10.4049/jimmunol.180.4.2696. PMID 18250482.
  23. ^ Colombo R, Carotti A, Catto M, Racchi M, Lanni C, Verga L, Caccialanza G, De Lorenzi E (April 2009). "CE can identify small molecules that selectively target soluble oligomers of amyloid beta protein and display antifibrillogenic activity". Electrophoresis. 30 (8): 1418–29. doi:10.1002/elps.200800377. PMID 19306269. S2CID 6594113.