성장 요인 베타 전환

Transforming growth factor beta
TGF-베타의 컴퓨터 그래픽.TGF-베타는 세포 증식, 분화, 접착 및 이동을 포함한 많은 세포 기능을 조절하는 세 가지 다른 동질 형태를 가진 사이토카인이다.

형질전환성장인자 베타(TGF-β)는 형질전환성장인자 슈퍼패밀리에 속하는 다관능성 사이토카인으로, 3종류의 포유동물 아이소폼(TGF-β 1~3종, HGNC 기호 TGFB1, TGFB2, TGFB3) 및 다수의 시그널링 단백질을 포함한다[1].TGFB 단백질은 모든 백혈구 계통에 의해 생산된다.

활성화된 TGF-β는 다른 인자와 복합하여 TGF-β 수용체에 결합하는 세린/트레오닌 키나제 복합체를 형성한다.TGF-β 수용체는 유형 1 수용체 서브유닛과 유형 2 수용체 서브유닛으로 구성되어 있다.TGF-β 결합 후, 타입 2 수용체 키나제는 시그널링 [2]캐스케이드를 활성화하는 타입 1 수용체 키나제를 인산화하여 활성화한다.이것은 다른 하류 기질과 조절 단백질의 활성화로 이어지고, 분화, 화학작용, 증식, 그리고 많은 면역 [2][3]세포의 활성화에 기능하는 다른 표적 유전자의 전사를 유도한다.

TGF-β는 잠복성 TGF-β결합단백질(LTBP)과 잠복성 관련펩타이드(LAP)의 2가지 다른 폴리펩타이드와 복합된 잠복형태로 대식세포를 포함한 많은 세포타입에 의해 분비된다.플라스민과 같은 혈청 단백질 분해 효소는 복합체로부터 활성 TGF-β의 방출을 촉매한다.이는 잠재 TGF-β 복합체가 리간드인 트롬보스폰딘-1(TSP-1)을 통해 CD36에 결합하는 대식세포 표면에서 종종 발생한다.대식세포를 활성화하는 염증 자극은 플라스민의 활성화를 촉진함으로써 활성 TGF-β의 방출을 강화한다.대식세포는 또한 혈장세포에 의해 분비되는 IgG 결합 잠복 TGF-β 복합체를 [4]엔도사이토스로 하여 세포외액으로 활성 TGF-β를 방출할 수 있다.그것의 주요 기능 중 하나는 염증 과정, 특히 [5]내장의 조절이다.TGF-β는 또한 T세포 조절 및 [6][7]분화뿐만 아니라 줄기세포 분화에도 중요한 역할을 한다.

면역과 줄기세포의 조절과 분화에 대한 역할로 암, 자가면역질환, 전염병 분야에서 많이 연구되고 있는 사이토카인입니다.

TGF-β 슈퍼패밀리는 내인성 성장 억제 단백질을 포함한다. TGF-β의 발현 증가는 종종 많은 암의 악성 종양 및 TGF-β에 대한 세포 성장 억제 반응의 결함과 관련이 있다.면역억제기능이 지배적이 되어 종양생성에 [8]기여한다.면역억제기능의 조절불량은 존재하는 [5][9]다른 사이토카인의 환경에 의해 영향을 받지만 자가면역질환의 병인과도 관련이 있다.

구조.

포유류의 주요 유형은 다음과 같습니다.

A4번째 멤버인 전환 성장 인자, 4베타 birds[16]– TGRB4(동의어:자궁 내막 출혈 관련된 요소 beta-4(EBAF)[표창 필요한], Lefty preproprotein[표창 필요한], LEFTA[표창 필요한]에 파악되었다.레프트-라이트의 결정 요인 2;LEFTYA, 레프트-라이트 산정 계수 A;변화 성장 요인 Beta-4, 단백질 Lefty-2, 단백질 Lefty-A[17][18][19][20]cm이다.[21]

아과의 네 번째 멤버인 TGFB4는 조류에서, 다섯 번째 멤버인 TGFB5는 [16]개구리에서만 확인되었습니다.

TGF-β 동위원소의 펩타이드 구조는 매우 유사하다(70~80% 정도의 균질성).TGF-β1은 390개의 아미노산을 포함하고 TGF-β2와 TGF-β3은 각각 412개의 아미노산을 포함한다.이들은 각각 세포에서 분비하기 위해 필요한 20~30개의 아미노산 N말단 신호 펩타이드, 잠복기 관련 펩타이드(LAP - Alias: Pro-TGF 베타 1, LAP/TGF 베타 1) 및 프로-β 분자로부터 성숙한 TGF가 되는 112-114 아미노산 C말단 영역을 가진다.ge.[22] 성숙한 TGF-β 단백질은 많은 보존된 구조적 [23]모티브를 가진 25KDa 활성 단백질을 생성하기 위해 이량화된다.TGF-β는 9개의 시스테인 잔기를 가지며, 그 제품군 사이에 보존된다.단백질 중 8개가 디술피드 결합을 형성하여 TGF-β 슈퍼패밀리의 특징적인 시스테인 매듭 구조를 형성한다.9번째 시스테인은 다른 TGF-β 단백질의 9번째 시스테인과 디술피드 결합을 형성하여 이합체를 [24]생성한다.TGF-β의 다른 많은 보존 잔류물은 소수성 상호작용을 통해 2차 구조를 형성하는 것으로 생각된다.다섯 번째와 여섯 번째 보존된 시스테인 사이의 영역은 단백질 표면에 노출되고 TGF-β의 수용체 결합과 특이성에 관여하는 TGF-β 단백질의 가장 발산적인 영역을 포함한다.

잠복성 TGF-β복합체

3개의 TGF-β는 모두 TGF-β 호모디머 [25]외에 프로페티드 영역을 포함한 전구체 분자로 합성된다.합성 후 TGF-β 호모디머는 TGF-β 유전자 생성물의 N 말단 영역에서 유래한 단백질인 LAP(Latency-Associated 펩타이드)와 상호작용하여 SLC라 불리는 복합체를 형성한다.이 복합체는 LLC라고 불리는 더 큰 복합체를 형성하면서 잠복 TGF-β-결합 단백질이라고 불리는 또 다른 단백질에 의해 결합될 때까지 세포에 남아 있다.이 LLC가 세포외 매트릭스(ECM)[26]로 분비됩니다.

대부분의 경우 LLC가 분비되기 전에 TGF-β 전구체는 프로페타이드로부터 절단되지만 비공유결합에 [27]의해 프로페타이드와 결합되어 있다.분비 후 활성 TGF-β를 [28]방출하기 위해 추가 처리가 필요한 LTBP와 LAP를 모두 포함하는 불활성화 복합체로 세포외 매트릭스에 남는다.LTBP에 TGF-β의 부착은 디술피드 결합에 의해 이루어지며, 디술피드 결합은 LTBP가 수용체에[citation needed] 결합하는 것을 방지함으로써 TGF-β가 비활성 상태를 유지할 수 있게 한다.서로 다른 세포 메커니즘은 별개의 수준의 TGF-β 시그널링을 요구하기 때문에, 이 사이토카인의 비활성 복합체는 TGF-β [28]시그널링을 적절히 매개할 기회를 제공한다.

LTBP 아이소폼에는 LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 및 LTBP-4의 [29]4가지가 있습니다.LAP 또는 LTBP의 변환 또는 변경에 의해 부적절한 TGF-β 시그널링이 발생할 수 있습니다.LTBP-3 또는 LTBP-4가 없는 생쥐는 TGF-β [30]시그널링이 변경된 생쥐에서 볼 수 있는 표현형과 일치하는 표현형을 나타낸다.또한 특정 LTBP 동소형식은 특정 LAP·TGF-β 동소형식과 관련된 경향을 가진다.예를 들어, LTBP-4 TGF-β1,[31일]에만, LTBP-4에 돌연변이는 이는 TGF-β1하는 것을 포함하는 조직에 특정한 TGF-β 관련된 합병증으로. 게다가,는 LAP의 내부의 구조 차이는 있습니까 그러나 명확한 자극 사양에 의해 발생할 신중하게 다른 잠재 TGF-β 단지를 제공할 수 있는 것으로 알려졌다.ific 액티베이터

액티베이션

TGF-β는 중요한 세포 활성 조절에 중요하지만, 현재 소수의 TGF-β 활성화 경로만 알려져 있으며, 제안된 활성화 경로 뒤에 있는 전체 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않다.알려진 활성화 경로 중 일부는 세포 또는 조직 특이적인 반면, 일부는 여러 세포 유형 및 [28][32]조직에서 볼 수 있다.단백질분해효소, 인테그린, pH 및 활성산소종은 아래에서 [33][34][35]논의한 바와 같이 TGF-β를 활성화시킬 수 있는 현재 알려진 몇 가지 요인들이다.이러한 활성화 인자의 섭동은 염증, 자가면역장애, 섬유증, 암 및 [36][37]백내장을 포함한 여러 합병증을 유발할 수 있는 조절되지 않은 TGF-β 신호 수준을 초래할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다.대부분의 경우 활성화된 TGF-β 리간드는 TGF-β 수용체 I 및 II가 결합할 수 있는 한 TGF-β 신호 전달을 개시한다.이는 TGF-β와 그 수용체 사이의 높은 친화력 때문에 TGF-β 신호가 신호를 [28]매개하기 위해 지연 시스템을 채용하는 이유를 제시한다.

인테그린 비의존적 활성화

단백질분해효소 및 메탈로프로테아제에 의한 활성화

플라스민 및 다수의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 여러 ECM [33]성분의 단백질 분해를 유도함으로써 종양 침윤 및 조직 리모델링을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다.TGF-β 활성화 과정은 LLC를 매트릭스에서 방출한 후 LAP의 추가적인 단백질 분해를 통해 TGF-β를 수용체에 방출하는 과정을 포함한다.MMP-9 및 MMP-2는 잠복 TGF-β를 [36]절단하는 것으로 알려져 있다.LAP 복합체는 단백질 분해효소 민감 [37]힌지 영역을 포함하고 있으며, 이러한 TGF-β 방출의 잠재적 표적이 될 수 있습니다.MMP가 TGF-β 활성화에 핵심적 역할을 하는 것으로 입증되었음에도 불구하고, MMP-9 및 MMP-2 유전자에 돌연변이가 있는 생쥐는 여전히 TGF-β를 활성화 할 수 있으며, 이는 알려지지 않은 다른 단백질 분해효소들 사이에서 어떠한[28] TGF-β 결핍 표현형도 나타내지 않을 수 있다.

pH에 의한 활성화

산성상태는 LAP을 변성시킬 수 있습니다.극도의 pH(1.5 또는 12)를 가진 배지를 처리한 결과 방사선 수용체 분석에서 알 수 있듯이 TGF-β가 유의미하게 활성화되었으며, 마일드산 처리(pH 4.5)는 pH 1.5에 [38]의해 달성된 활성화의 20~30%에 불과했다.

활성산소종(ROS)에 의한 활성화

LAP의 구조는 기능을 유지하는 데 중요합니다.LAP의 구조변경은 LAP과 TGF-β 사이의 상호작용을 방해하여 활성화시킬 수 있다.이러한 변경을 일으킬 수 있는 요인에는 활성산소종(ROS)의 수산기가 포함될 수 있습니다.TGF-β는 생체내 방사선 피폭 [34]후 빠르게 활성화되었다.

트롬보스폰딘-1에 의한 활성화

트롬보스폰딘-1(TSP-1)은 건강한 환자의 혈장에서 발견되는 마트리스 당단백질로서, 50~250ng/[39]ml의 수치이다.TSP-1 수치는 부상에 대한 반응과 [40]발달 중에 증가하는 것으로 알려져 있다.TSP-1은 잠복 TGF-β 착체와 직접 상호작용을 형성함으로써 잠복 TGF-β를[41] 활성화하고 성숙한 TGF-β에 [42]결합하지 않는 배좌를 유도한다.

인테그린을 함유한 알파(V)에 의한 활성화

잠재 TGF-β1 활성화에 참여하는 인테그린의 일반적인 주제는 β6 인테그린,[43] αV 인테그린,[44] β8 인테그린의 돌연변이/노크아웃을 조사한 연구 및 LAP에서 비롯되었다.이러한 돌연변이는 TGF-β1 녹아웃 [45]생쥐에서 볼 수 있는 표현형과 유사한 표현형을 생성했다.현재 인테그린을 포함한 αV가 잠복 TGF-β1을 활성화하는 방법에 대한 두 가지 제안된 모델이 있다. 첫 번째 제안된 모델은 잠복 TGF-β1 복합체에 대한 구조 변화를 유도하여 활성 TGF-β1을 방출하는 것이고, 두 번째 모델은 단백질 분해효소 의존 [35]메커니즘에 의한 것이다.

구조변경 메커니즘 경로(단백질 분해 미포함

αVβ6 인테그린은 TGF-β1 [28]활성제로 확인된 최초의 인테그린이었다.LAP은 인테그린을 포함한 [46]αV의 대부분을 인식하는 RGD 모티브를 포함하고 있으며, αVβ6 인테그린은 LAP-β1 및 LAP-β3에 [47]존재하는 RGD 모티브에 결합함으로써 TGF-β1을 활성화시킬 수 있다.결합 시, TGFb의 잠재 [48]복합체로부터의 해방/활성화를 초래할 수 있는 생화학 신호로 변환되는 접착 매개 세포력을 유도한다.이 경로는 상피세포에서 TGF-β의 활성화에 대해 입증되었으며 MMP와 [49]연관되지 않는다.

인테그린단백질가수분해효소 의존활성화 메커니즘

MMP-2 및 MMP-9는 잠복 TGF 베타 [36]착체의 단백질 분해에 의해 TGF-β를 활성화 할 수 있으므로 인테그린을 포함한 αV는 잠복 TGF-β 착체와 MMPS 사이에 밀접한 관계를 만들어 TGF-β1을 활성화한다.인테그린 αVβ6 및 αVβ3은 잠복 TGF-β1 복합체와 단백질분해효소를 동시에 결합시켜 LAP의 구조변화와 단백질분해효소의 근접성을 동시에 유도하는 것이 권장된다.MMP를 포함하더라도, 이 메커니즘은 인테그린의 연결을 필요로 하며, 이는 비단백질 [35][50]분해 경로를 만든다.

시그널링 패스

SMAD 패스
DAXX 경로

표준 시그널링:SMAD 경로

스마드는 TGF-β 계열의 신호 전달 분자에 대한 세포 내 신호 전달 단백질과 전사 인자의 한 종류이다.이 경로는 개념적으로 B세포 아이소타입 전환 경로와 관련된 사이토카인 수용체의 활성화에 특징지어지는 Jak-STAT 신호 전달 경로와 유사하다.앞에서 기술한 바와 같이 TGF-β 리간드와 TGF-β 수용체, 타입2 수용체 키나제와의 결합은 시그널링 캐스케이드를 활성화하는 타입1 수용체 키나제를 인산화하여 활성화한다.Smad의 경우, 수용체 활성화 Smad는 Type 1 TGF-β 수용체 키나제에 의해 인산화되며, 이들은 다른 Smad와 복합체로 진행되며, 세포핵으로 전이되어 다른 효과 [51]인자의 전사를 유도할 수 있다.

보다 구체적으로 활성화된 TGF-β 복합체는 TGF-β 수용체의 Type 2 도메인에 결합하고, Type 1 수용체를 모집하여 인산화한다.그런 다음 타입 1 수용체는 수용체 조절 SMAD(R-SMAD)를 모집하고 인산화한다.그런 다음 R-SMAD는 공통 SMAD(CoSMAD) SMAD4에 결합하여 헤테로 이성질체 복합체를 형성한다.이 복합체는 세포핵으로 들어가 세포자멸을 유발하는 마이트젠 활성 단백질 키나제 8 경로를 활성화하는 유전자를 포함한 다양한 유전자의 전사 인자로 작용한다.SMAD 경로는 피드백 저해에 의해 조절된다.SMAD6 및 SMAD7은 I형 [52]수용체를 차단할 수 있다.SMAD-3 경로를 통한 TGF-β-의존성 [53]시그널링이 후술에서 논의되는 TGF-β의 많은 억제 기능을 담당한다는 실질적인 증거도 있다.

스마드는 TGF-β 조절 신호 경로만이 아니다.비 SMAD 시그널링 단백질은 최종적으로 SMAD와 협력하거나 다른 주요 시그널링 경로와 크로스톡하는 병렬 시그널링을 시작할 수 있습니다.그 중 세포외조절키나아제(ERK1 및 2)와 Jun N말단키나아제(JNKs) 및 p38 MAPK를 포함하는 마이트젠활성단백질인산화효소(MAPK) 패밀리는 TGF-β 시그널링에 [54]중요한 역할을 한다.ERK1 및 2는 표피성장인자와 [55]같은 승모원성 자극에 의해 유도되는 Raf-Ras-MEK1/2 경로를 통해 활성화되며, JNK 및 p38 MAPK는 스트레스 [56]자극에 의해 TGF-β-활성화인산화효소-1(TAK1)에 의해 활성화된다.

DAXX 경로를 통한 아포토시스

TGF-β는 인간 림프구와 간세포에서 아포토시스 또는 프로그램된 세포사를 유도한다.이 기능의 중요성은 증식과 조절되지 않은 자가면역성을 [48]경험하는 TGF-β 결핍 생쥐에서 명확하다.사망관련단백질 6(DAXX)과 사망수용체 Fas의 관련성으로부터 분리된 아포토시스 경로에서 DAXX와 2형 TGF-β수용체 키나제 사이의 관련성과 결합의 증거가 있으며, 여기서 DAXX는 2형 TGF-β [57]수용체의 C-말단 영역에 결합한다.정확한 분자 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 일반적인 개요로 DAXX는 호메오도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)에 의해 인산화되며, 그 후 아포토시스 신호 유도 키나제 1(ASK1)을 활성화하고, 이는 Jun 아미노 말단 키나제(JNK) 경로를 활성화하며, 따라서 인접한 이미지 패널 왼쪽에서 볼 수 있는 아포토시스를 활성화한다.e.[58][59]

TGFβ수용체억제제

RepSox는 TGFβRI 및 후속 TGFβ에 대한 ATP의 결합을 억제하는 선택적 TGFβRI/ALK5 억제제이다.RI 인산화를 통해 TGF-β 시그널링을 [60]억제합니다.또한 SB-431542[61] 및 A83-01은[62] TGFβRI/ALK5 및 I형 수용체 ALK4/7을 저해한다.Galunisertib는 선택적이고 강력한 TGFβ이다.RI인산화효소억제제[63]

TGF-β 모방체

기생충 회충 Heligmosomoides 다지루스는 포유동물 TGF-β가 TGFβR 복합체에 결합하고 하류 신호 전달 [64]경로를 트리거하는 능력을 모방하는 분자를 분비한다.Hp-TGM이라고 불리는 이 분자는 TGF-β와 배열 상동성을 공유하지 않으며 생물학적으로 활성화된 형태로 H. 다지루스에 의해 분비된다.Hp-TGM은 5개의 도메인으로 구성되며, 처음 3개는 도메인 4와 5에 대한 기능이 아직 [65][66]알려지지 않은 상태에서 TGFβR 복합체와의 상호작용에 중요한 것으로 나타났다.중요한 것은 Hp-TGM은 생쥐에서 TGF-β보다 섬유화를 덜 유도하고 TGF-β에 [67]의해 유도된 것보다 훨씬 더 높은 안정성을 가진 인간+ FOXP3 조절 T세포의 모집단을 유도하는 데 사용될 수 있기 때문에 새로운 치료제로서의 가능성을 보여준다.

면역세포에 미치는 영향

T림프구

TGF-β1은 조절기능을 가진 유도T세포reg(iT세포reg)와h 소염성 [68][69]사이토카인을 분비하는 T17세포의 CD4 T세포로부터의+ 유도에 관여한다.

TGF-β1만으로는 활성화된 T조절세포로부터의 FOXP3 및 T분화의reg 발현을 촉진하며, 이러한 분화의 메커니즘은 유도 T조절세포와 자연 T조절세포 모두에 대해 알려져 있지 않다.마우스 모델에서 TGF-β1의 효과는 연령에 [70]따라 달라지는 것으로 보인다.

시험관내 TGF-β1의 중화작용은 도우미 T세포가 T17세포로h 분화하는 것을 억제한다는 연구결과가 있다.T17h 세포의 생성에서 TGF-β1의 역할은 항염증성 사이토카인으로서의 지배적인 개념화에 역행한다; 그러나 염증성 면역 세포와 항염증성 면역 세포 사이의 공통 요구사항은 이 두 세포 유형 사이의 불균형이 자가 면역성과 중요한 [68]연결이 될 수 있다는 것을 암시한다.T17h 세포의 분화를 위해 TGF-β1 외에 전사인자 STAT3를 활성화하는 활성 수지상 세포로부터 IL-6에 의한 공동활성화가 필요하다.그러나 T17h 분화의 분자 메커니즘은 [70]잘 알려져 있지 않다.T17h 세포는 조절 기능을 할 수 있다는 점에서 T1h 및 T2h 계통과 구별되기 때문에, 이것은 면역 [71]체계에서 TGF-β1의 조절 기능을 보여주는 추가적인 증거이다.

B림프구

TGF-β는 주로 B림프구에 억제 효과가 있다.TGF-β는 B세포 증식을 억제한다.정확한, 물론 증거들이 TGF-β,cyclin-dependent 인산화 효소 억제제 21(세포 주기 진행을-G1과 S단계를 조절 장치)의 표현 적극 유도하고 c-myc와 현금 자동 지급기 같은 다른 키 조절 유전자들을 억압하면서 전사 인자 Id3을 유도함으로서 B세포 증식을 억제할지는 미지수다.[72][73]CD40, 중요한 표면.TGF-β는 [74]또한 B세포의 활성화를 차단하고 인간과 생쥐 B세포 모두에서 클래스 전환 IgA를 촉진하며, 그렇지 않으면 항체 [72]생산을 위한 억제 기능을 가진다.

TGF-β는 또한 미성숙 또는 휴지 중인 B세포의 아포토시스를 유도한다. 메커니즘은 알려지지 않았지만 항증식 경로와 중복될 수 있다.TGF-β는 B세포 증식의 억제와 마찬가지로 c-myc를 하향 조절하는 것으로 나타났다.또한 NF-δB 억제제 IKBa를 유도하여 NF-δB [75]활성화를 저해하는 것으로 알려져 있다.NF-δB는 IL-1, TNF-a, 디펜신과 같은 사이토카인의 생산을 조절하는 전사 인자이지만, 아포토시스에서의 기능은 이 기능과 별개일 수 있다.

대식세포

문헌의 일반적인 합의는 TGF-β가 휴식 중인 단구들을 자극하고 활성화된 대식세포를 억제한다는 것이다.단구의 경우, TGF-β는 염증 [76]반응의 상향 조절제뿐만 아니라 화학 유인제로서도 기능하는 것으로 나타났다.단, TGF-β는 단구 및 대식세포에서 염증성 사이토카인 생성을 하향 조절하는 것으로 나타났으며, 이는 전술한 NF-γB의 [77]저해에 의한 것일 수 있다.이러한 모순은 TGF-β의 효과가 문맥에 [78]매우 의존하는 것으로 나타났기 때문일 수 있다.

TGF-β는 살찐 생쥐에서 볼 수 있는 대체 대식세포 활성화에 역할을 하는 것으로 생각되며, 이러한 대식세포는 항염증 표현형을 유지한다.이 표현형은 살찐 생쥐보다 더 많은 대식세포를 가지고 있을 뿐만 아니라 만성적인 염증 예방 [79]환경에 기여하는 TNF-α와 다른 염증성 사이토카인을 방출하는 고전적으로 활성화된 대식세포를 가진 비만 생쥐에서 손실된다.

셀 사이클

TGF-β는 G상을 통한1 진행을 차단함으로써 세포주기의 조절에 중요한 역할을 한다.TGF-β는 p15와 p21 단백질의 합성을 유발하여 사이클린을 차단한다.망막아세포종 단백질(Rb) 인산화 작용에 관여하는 CDK 복합체.따라서 TGF-β는 사이클의 [80]G상을1 통한 진행을 차단한다.이 때 TGF-β는 G세포주기 [80]진행에1 관여하는 유전자인 c-myc의 발현을 억제한다.

임상적 의의

암

정상 세포에서, 신호 경로를 통해 작용하는 TGF-β는 증식을 멈추고 분화를 유도하거나 아포토시스를 촉진하기 위해 G1 단계에서 세포 순환을 멈춘다.많은 암세포에서 TGF-β 시그널링 경로의 일부가 돌연변이되어 TGF-β는 더 이상 세포를 제어하지 않는다.이 암세포들은 증식한다.주변 간질세포(섬유아세포)도 증식한다.두 세포 모두 TGF-β 생산을 증가시킨다.이 TGF-β는 주변 간질 세포, 면역 세포, 내피 세포 및 평활근 세포에 작용합니다.그것은 면역 억제와 혈관 신생을 유발하고, 이것은 암을 더 [81]침습적으로 만듭니다.TGF-β1은 간섬유화의 크기가 TGF β 수치 상승에 비례하여 간성형세포(HSC)를 활성화하는 과정에서 관련되었다.연구에 따르면 ACTA2는 간 [82]섬유증을 유발하는 HSC의 수축 특성을 향상시키는 TGF β 경로와 관련이 있는 것으로 나타났다.TGF-β는 또한 보통 염증(면역) 반응으로 암을 공격하는 이펙터 T세포를 조절(억제제) T세포로 전환시켜 염증 반응을 멈춘다.접착 분자를 발현하고 사이토카인을 분비하는 다른 세포 유형 간의 피드백 상호작용에 의해 정상적인 조직 무결성이 보존됩니다.암에서 이러한 피드백 메커니즘의 교란은 조직을 손상시킨다.TGF-β 시그널링이 암세포에서 NF-δB 활성을 제어하지 못할 때, 이것은 적어도 두 가지 잠재적 영향을 미친다. 첫째, 악성 종양이 활성화된 면역세포의 존재에서 지속되도록 하고, 둘째, 암세포가 아포토시스 및 항염증 매개자의 [83]존재에서 생존하기 때문에 면역세포보다 오래 간다.

또한 전사인자로서의 포크헤드박스단백질3(FOXP3)은 조절 T(Treg)세포의 필수 분자 마커이다.FOXP3 다형증(rs3761548)은 Tregs 기능과 IL-10, IL-35, [84]TGF-β와 같은 면역 조절 사이토카인의 분비를 통해 위암과 같은 암 진행에 관여할 수 있다.

결핵

결핵균 감염, 즉 결핵은 [85][86]폐 내에서 활성 TGF-β의 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다.면역세포에 대한 TGF-β의 광범위한 억제 효과 때문에, 컴퓨터 모델링은 TGF-β 차단이 면역 반응과 감염 [87]결과를 개선할 수 있다고 예측했다.동물 모델에 대한 연구는 TGF-β가 면역 반응을 저해하고 TGF-β 시그널링의 제거가 T 세포 반응을 증가시키고 박테리아 [88][89][90]부담을 감소시킨다는 것을 추가로 보여주었다.따라서 TGF-β를 차단하는 치료법은 결핵 치료를 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있을 수 있다.

심장병

한 동물 연구는 콜레스테롤이 TGF-β에 대한 심혈관 세포의 반응과 그 보호 특성을 억제하여 아테롬성 경화증과 심장 질환이 발병하도록 하는 반면, 콜레스테롤 수치를 낮추는 약물인 스타틴은 TGF-β의 [91]보호 작용에 대한 심혈관 세포의 반응을 높일 수 있다고 시사한다.

TGF-β는 제브라피쉬 심장의 재생에 관여한다.

마르판 증후군

TGF-β 시그널링은 또한 불균형한 키, 거미줄, 외시 수정체 및 승모판 탈출 및 대동맥 확장과 같은 심장 합병증으로 특징지어지는 질환인 마르판 [92]증후군의 병인에 중요한 역할을 할 수 있다.마르판 증후군의 근본적인 결함은 보통 탄성섬유의 중요한 성분인 당단백질 피브릴린 I의 잘못된 합성이지만, 마르판 증후군 표현형은 영향을 받는 [93]생쥐에서 TGF-β 길항제 첨가에 의해 완화될 수 있는 것으로 나타났다.이것은 Marfan 증후군의 증상이 결합조직 장애와 일치하는 것처럼 보일 수 있지만, 그 메커니즘은 [94]피브릴린에 의한 TGF-β의 격리 감소와 관련이 있을 가능성이 높다는 것을 시사한다.

Loies-Dietz 증후군

TGF-β 시그널링은 또한 TGF-β 수용체의 돌연변이에 의해 야기되는 Loies-Dietz 증후군에서도 교란된다.

비만과 당뇨병

TGF-β/SMAD3 시그널링 경로는 포도당과 에너지 항상성을 조절하는 데 중요하며 당뇨병 신증에서 역할을 할 수 있다.

대식세포에 관한 절에서 언급한 바와 같이, 비만에서 TGF-β 시그널링의 상실은 [79]비만의 경우 발생하는 염증 환경의 한 원인이다.

다발성 경화증

IL-2의 존재 하에서 TGF-β에 의해 자극된 유도 T조절세포(iTreg)는 FOXP3 및 IL-10 매개 반응을 통한 다발성 경화증(MS)의 동물 모델인 실험 자가면역뇌근염(EAE)의 발생을 억제했다.이는 [95]MS의 조절 및 치료에서 TGF-β 및 iTreg의 가능한 역할을 시사한다.

TGF-β의 감소는 다발성 [96]경화증 진단을 받은 환자에서 관찰되었다.다발성 경화증에서의 그것의 역할은 T17h [96]세포의 아포토시스를 조절하는 TGF-β 역할로 설명될 수 있다.TGF-β 수치가 감소하면 T17 세포 아포토시스를 [96]유도할h 수 없다.T17h 세포는 TNF-α를 분비하여 TNF 수용체 [97]1을 통해 올리고덴드로글라이어의 탈수를 유도한다.TGF-β 수치가 감소하면 T17 세포가 증가하고h TNFα [96]수치가 증가하였다.그 결과, 뉴런의 탈수 [96]현상이 일어난다.TGF-β는 또한 올리고덴드로사이트([96]미엘린 칼집 생성 세포) 성장을 유도하는 것으로 관찰되었다.따라서 MS 중 감소된 TGF-β 수치는 [96]뉴런의 재밀리화를 예방할 수도 있다.

신경학

대조군 [98]피험자에 비해 알츠하이머 환자의 혈액과 뇌척수액에서 높은 농도의 TGF-β가 발견되어 알츠하이머병 증상과 병리학으로 이어지는 신경변성 캐스케이드에서의 역할을 시사한다.신경 기능 장애에서 TGF-β의 역할은 여전히 활발한 [99][100]연구 분야로 남아 있다.

다른.

케라토콘스 [102]환자의 연구에서 TGF-β2의 [101]증가와 함께 과잉 활성 TGF-β 경로가 보고되었다.

동물과 일부 인간 연구에서 모유의 TGF-β가 아토피 질환 또는 자가면역 [103]위험을 완화하는 유아 면역 반응의 발달에 중요한 면역 조절 인자가 될 수 있다는 실질적인 증거가 있다.

피부 노화는 부분적으로 TGF-β에 의해 발생하는데, 이것은 피부에 기분 좋은 외관과 질감을 주는 피하지방을 감소시킨다.TGF-β는 피부 섬유아세포가 지방세포로 변환되는 것을 막음으로써 이것을 한다; 지지하기 위해 밑에 있는 적은 지방세포가 있으면, 피부는 처지고 주름이 진다.피하지방은 또한 박테리아 [104][105]감염과 싸우는 펩타이드인 카테리시딘을 생성한다.

「 」를 참조해 주세요.

  • TGF-β의 선구적인 관찰을 한 분자생물학자 아니타 로버츠

레퍼런스

  1. ^ Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J.; Lan, Hui Yao (June 2016). "TGF-β: the master regulator of fibrosis". Nature Reviews Nephrology. 12 (6): 325–338. doi:10.1038/nrneph.2016.48. PMID 27108839. S2CID 25871413.
  2. ^ a b Massagué J (October 2012). "TGFβ signalling in context". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 13 (10): 616–30. doi:10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590.
  3. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, et al. (October 1997). "Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signalling". Nature. 389 (6651): 631–5. Bibcode:1997Natur.389..631N. doi:10.1038/39369. PMID 9335507. S2CID 4311145.
  4. ^ AfCS 시그널링 게이트웨이 – 데이터센터 – 배위자 설명
  5. ^ a b Letterio JJ, Roberts AB (April 1998). "Regulation of immune responses by TGF-beta". Annual Review of Immunology. 16 (1): 137–61. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.137. PMID 9597127.
  6. ^ Massagué J, Xi Q (July 2012). "TGF-β control of stem cell differentiation genes". FEBS Letters. 586 (14): 1953–8. doi:10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID 22710171.
  7. ^ Li MO, Flavell RA (August 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
  8. ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (October 2000). "TGFbeta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders". Cell. 103 (2): 295–309. doi:10.1016/S0092-8674(00)00121-5. PMID 11057902. S2CID 15482063.
  9. ^ Lichtman, Michael K.; Otero-Vinas, Marta; Falanga, Vincent (March 2016). "Transforming growth factor beta (TGF-β) isoforms in wound healing and fibrosis". Wound Repair and Regeneration. 24 (2): 215–222. doi:10.1111/wrr.12398. ISSN 1524-475X. PMID 26704519. S2CID 4967954.
  10. ^ 온라인 Mendelian In Man (OMIM) : 190180
  11. ^ UniProt의 범용 단백질 자원 등록 번호 P01137.
  12. ^ 온라인 Mendelian In Man (OMIM) : 190220
  13. ^ UniProt의 범용 단백질 자원 등록 번호 P61812.
  14. ^ 온라인 Mendelian In Man (OMIM) : 190230
  15. ^ UniProt의 범용 단백질 자원 등록 번호 P10600.
  16. ^ a b Roberts, Anita B.; Kim, Seong-Jin; Noma, Takafumi; Glick, Adam B.; Lafyatis, Robert; Lechleider, Robert; Jakowlew, Sonia B.; Geiser, Andrew; O'Reilly, Michael A.; Danielpour, David; Sporn, Michael B. (2007). "Multiple Forms of TGF-β: Distinct Promoters and Differential Expression". Ciba Foundation Symposium 157 - Clinical Applications of TGF-β. Novartis Foundation Symposia. Vol. 157. pp. 7–28. doi:10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 978-0-470-51406-1. PMID 1906395.
  17. ^ Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, et al. (July 2010). "Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia". PLOS ONE. 5 (7): e11493. Bibcode:2010PLoSO...511493J. doi:10.1371/journal.pone.0011493. PMC 2901336. PMID 20634891.
  18. ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, et al. (November 2010). "A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause". Human Genetics. 128 (5): 515–27. doi:10.1007/s00439-010-0878-4. PMC 2967297. PMID 20734064.
  19. ^ Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, et al. (2005). "Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries". DNA Research. 12 (2): 117–26. doi:10.1093/dnares/12.2.117. PMID 16303743.
  20. ^ Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (February 2005). "Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2): 1001–11. doi:10.1210/jc.2004-1277. PMID 15536155.
  21. ^ Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (July 1997). "Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily". Frontiers in Bioscience. 2: a18-25. doi:10.2741/a158. PMID 9230066.
  22. ^ Khalil N (December 1999). "TGF-beta: from latent to active". Microbes and Infection. 1 (15): 1255–63. doi:10.1016/S1286-4579(99)00259-2. PMID 10611753.
  23. ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (May 2004). "Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans". Developmental and Comparative Immunology. 28 (5): 461–85. doi:10.1016/j.dci.2003.09.007. PMID 15062644.
  24. ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (July 1992). "Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily". Science. 257 (5068): 369–73. Bibcode:1992Sci...257..369D. doi:10.1126/science.1631557. PMID 1631557.
  25. ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, et al. (1985). "Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells". Nature. 316 (6030): 701–5. Bibcode:1985Natur.316..701D. doi:10.1038/316701a0. PMID 3861940. S2CID 4245501.
  26. ^ Rifkin DB (March 2005). "Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability". The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7409–12. doi:10.1074/jbc.R400029200. PMID 15611103.
  27. ^ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (May 1995). "Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human furin convertase". The Journal of Biological Chemistry. 270 (18): 10618–24. doi:10.1074/jbc.270.18.10618. PMID 7737999.
  28. ^ a b c d e f Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (January 2003). "Making sense of latent TGFbeta activation". Journal of Cell Science. 116 (Pt 2): 217–24. doi:10.1242/jcs.00229. PMID 12482908.
  29. ^ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (June 1999). "Latent transforming growth factor-beta binding proteins (LTBPs)--structural extracellular matrix proteins for targeting TGF-beta action". Cytokine & Growth Factor Reviews. 10 (2): 99–117. doi:10.1016/S1359-6101(99)00010-6. PMID 10743502.
  30. ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T, et al. (September 2002). "Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer". Genes & Development. 16 (17): 2264–73. doi:10.1101/gad.229102. PMC 186672. PMID 12208849.
  31. ^ Saharinen J, Keski-Oja J (August 2000). "Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta". Molecular Biology of the Cell. 11 (8): 2691–704. doi:10.1091/mbc.11.8.2691. PMC 14949. PMID 10930463.
  32. ^ ten Dijke P, Hill CS (May 2004). "New insights into TGF-beta-Smad signalling". Trends in Biochemical Sciences. 29 (5): 265–73. doi:10.1016/j.tibs.2004.03.008. PMID 15130563.
  33. ^ a b Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). "Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis". Annual Review of Cell Biology. 9: 541–73. doi:10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. PMID 8280471.
  34. ^ a b Barcellos-Hoff MH, Dix TA (September 1996). "Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1". Molecular Endocrinology. 10 (9): 1077–83. doi:10.1210/mend.10.9.8885242. PMID 8885242.
  35. ^ a b c Wipff PJ, Hinz B (September 2008). "Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship". European Journal of Cell Biology. 87 (8–9): 601–15. doi:10.1016/j.ejcb.2008.01.012. PMID 18342983.
  36. ^ a b c Yu Q, Stamenkovic I (January 2000). "Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis". Genes & Development. 14 (2): 163–76. doi:10.1101/gad.14.2.163. PMC 316345. PMID 10652271.
  37. ^ a b Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (January 1994). "Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein". The Journal of Cell Biology. 124 (1–2): 171–81. doi:10.1083/jcb.124.1.171. PMC 2119892. PMID 8294500.
  38. ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (May 1988). "Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblast-conditioned medium". The Journal of Cell Biology. 106 (5): 1659–65. doi:10.1083/jcb.106.5.1659. PMC 2115066. PMID 2967299.
  39. ^ Booth WJ, Berndt MC (July 1987). "Thrombospondin in clinical disease states". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 13 (3): 298–306. doi:10.1055/s-2007-1003505. PMID 3317840.
  40. ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (December 1987). "Thrombospondin in early human wound tissue". The Journal of Investigative Dermatology. 89 (6): 551–4. doi:10.1111/1523-1747.ep12461198. PMID 3680981.
  41. ^ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (August 1993). "Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism". The Journal of Cell Biology. 122 (4): 923–32. doi:10.1083/jcb.122.4.923. PMC 2119591. PMID 8349738.
  42. ^ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). "Activation of latent TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology". Cytokine & Growth Factor Reviews. 11 (1–2): 59–69. doi:10.1016/S1359-6101(99)00029-5. PMID 10708953.
  43. ^ Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG, et al. (May 1996). "Inactivation of the integrin beta 6 subunit gene reveals a role of epithelial integrins in regulating inflammation in the lung and skin". The Journal of Cell Biology. 133 (4): 921–8. doi:10.1083/jcb.133.4.921. PMC 2120829. PMID 8666675.
  44. ^ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (November 1998). "Extensive vasculogenesis, angiogenesis, and organogenesis precede lethality in mice lacking all alpha v integrins". Cell. 95 (4): 507–19. doi:10.1016/S0092-8674(00)81618-9. PMID 9827803. S2CID 13076974.
  45. ^ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, et al. (October 1992). "Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease". Nature. 359 (6397): 693–9. Bibcode:1992Natur.359..693S. doi:10.1038/359693a0. PMC 3889166. PMID 1436033.
  46. ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (September 1998). "Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbeta1". Molecular Biology of the Cell. 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809. doi:10.1091/mbc.9.9.2627. PMC 25536. PMID 9725916.
  47. ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, et al. (February 1999). "The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis". Cell. 96 (3): 319–28. doi:10.1016/S0092-8674(00)80545-0. PMID 10025398.
  48. ^ a b Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC, et al. (January 1993). "Transforming growth factor beta 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (2): 770–4. Bibcode:1993PNAS...90..770K. doi:10.1073/pnas.90.2.770. PMC 45747. PMID 8421714.
  49. ^ Taylor AW (January 2009). "Review of the activation of TGF-beta in immunity". Journal of Leukocyte Biology. 85 (1): 29–33. doi:10.1189/jlb.0708415. PMC 3188956. PMID 18818372.
  50. ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et al. (April 2002). "The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1". The Journal of Cell Biology. 157 (3): 493–507. doi:10.1083/jcb.200109100. PMC 2173277. PMID 11970960.
  51. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (December 1998). "Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses". Cell. 95 (6): 737–40. doi:10.1016/S0092-8674(00)81696-7. PMID 9865691. S2CID 17711163.
  52. ^ Derynck R, Zhang YE (October 2003). "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling". Nature. 425 (6958): 577–84. Bibcode:2003Natur.425..577D. doi:10.1038/nature02006. PMID 14534577. S2CID 4419607.
  53. ^ Letterio JJ (August 2005). "TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia". Oncogene. 24 (37): 5701–12. doi:10.1038/sj.onc.1208922. PMID 16123803.
  54. ^ Zhang YE (February 2017). "Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 9 (2): a022129. doi:10.1101/cshperspect.a022129. PMC 5287080. PMID 27864313.
  55. ^ Roskoski R (August 2012). "ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation". Pharmacological Research. 66 (2): 105–43. doi:10.1016/j.phrs.2012.04.005. PMID 22569528.
  56. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (July 2015). "Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation". Scientific Reports. 5: 12300. Bibcode:2015NatSR...512300C. doi:10.1038/srep12300. PMC 4507259. PMID 26189595.
  57. ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (June 1997). "Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis". Cell. 89 (7): 1067–76. doi:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMC 2989411. PMID 9215629.
  58. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (August 2001). "TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation". Nature Cell Biology. 3 (8): 708–14. doi:10.1038/35087019. PMID 11483955. S2CID 20435808.
  59. ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (December 2003). "HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells". Cancer Research. 63 (23): 8271–7. PMID 14678985.
  60. ^ Tu, Wan-zhi; Fu, Yan-bin; Xie, Xin (December 2019). "RepSox, a small molecule inhibitor of the TGFβ receptor, induces brown adipogenesis and browning of white adipocytes". Acta Pharmacologica Sinica. 40 (12): 1523–1531. doi:10.1038/s41401-019-0264-2. PMC 7471457. PMID 31235818.
  61. ^ Inman, Gareth J.; Nicolás, Francisco J.; Callahan, James F.; Harling, John D.; Gaster, Laramie M.; Reith, Alastair D.; Laping, Nicholas J.; Hill, Caroline S. (1 July 2002). "SB-431542 Is a Potent and Specific Inhibitor of Transforming Growth Factor-β Superfamily Type I Activin Receptor-Like Kinase (ALK) Receptors ALK4, ALK5, and ALK7". Molecular Pharmacology. 62 (1): 65–74. doi:10.1124/mol.62.1.65. PMID 12065756. S2CID 15185199.
  62. ^ Tojo, Masayoshi; Hamashima, Yoshio; Hanyu, Aki; Kajimoto, Tetsuya; Saitoh, Masao; Miyazono, Kohei; Node, Manabu; Imamura, Takeshi (November 2005). "The ALK-5 inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-beta". Cancer Science. 96 (11): 791–800. doi:10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x. PMID 16271073. S2CID 3105729.
  63. ^ Yingling, Jonathan M.; McMillen, William T.; Yan, Lei; Huang, Huocong; Sawyer, J. Scott; Graff, Jeremy; Clawson, David K.; Britt, Karen S.; Anderson, Bryan D.; Beight, Douglas W.; Desaiah, Durisala; Lahn, Michael M.; Benhadji, Karim A.; Lallena, Maria J.; Holmgaard, Rikke B.; Xu, Xiaohong; Zhang, Faming; Manro, Jason R.; Iversen, Philip W.; Iyer, Chandrasekar V.; Brekken, Rolf A.; Kalos, Michael D.; Driscoll, Kyla E. (23 January 2018). "Preclinical assessment of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a first-in-class transforming growth factor-β receptor type I inhibitor". Oncotarget. 9 (6): 6659–6677. doi:10.18632/oncotarget.23795. PMC 5805504. PMID 29467918.
  64. ^ Johnston, Chris J. C.; Smyth, Danielle J.; Kodali, Ravindra B.; White, Madeleine P. J.; Harcus, Yvonne; Filbey, Kara J.; Hewitson, James P.; Hinck, Cynthia S.; Ivens, Alasdair; Kemter, Andrea M.; Kildemoes, Anna O.; Le Bihan, Thierry; Soares, Dinesh C.; Anderton, Stephen M.; Brenn, Thomas; Wigmore, Stephen J.; Woodcock, Hannah V.; Chambers, Rachel C.; Hinck, Andrew P.; McSorley, Henry J.; Maizels, Rick M. (December 2017). "A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells". Nature Communications. 8 (1): 1741. Bibcode:2017NatCo...8.1741J. doi:10.1038/s41467-017-01886-6. PMC 5701006. PMID 29170498.
  65. ^ Smyth, Danielle J.; Harcus, Yvonne; White, Madeleine P.J.; Gregory, William F.; Nahler, Janina; Stephens, Ian; Toke-Bjolgerud, Edward; Hewitson, James P.; Ivens, Alasdair; McSorley, Henry J.; Maizels, Rick M. (April 2018). "TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus". International Journal for Parasitology. 48 (5): 379–385. doi:10.1016/j.ijpara.2017.12.004. PMC 5904571. PMID 29510118.
  66. ^ Mukundan, Ananya; Byeon, Chang-Hyeock; Hinck, Cynthia S.; Smyth, Danielle J.; Maizels, Rick M.; Hinck, Andrew P. (2020-12-09). "Structure-based mapping of the TβRI and TβRII receptor binding sites of the parasitic TGF-β mimic, Hp-TGM". doi:10.1101/2020.12.08.416701. S2CID 229293860. {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  67. ^ Cook, Laura; Reid, Kyle T; Häkkinen, Elmeri; de Bie, Brett; Tanaka, Shigeru; Smyth, Danielle J; White, Madeleine PJ; Wong, May Q; Huang, Qing; Gillies, Jana K; Zeigler, Steven F; Maizels, Rick M; Levings, Megan K (2021-04-30). "Induction of stable human FOXP3+ Tregs by a parasite-derived TGF-β mimic". Immunology & Cell Biology. 99 (8): 833–847. doi:10.1111/imcb.12475. PMC 8453874. PMID 33929751.
  68. ^ a b Eisenstein EM, Williams CB (May 2009). "The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity". Pediatric Research. 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi:10.1203/PDR.0b013e31819e76c7. PMID 19218879. S2CID 1778541.
  69. ^ Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T (August 2009). "TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23". Biochemical and Biophysical Research Communications. 386 (1): 105–10. doi:10.1016/j.bbrc.2009.05.140. PMID 19501566.
  70. ^ a b Li MO, Flavell RA (August 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
  71. ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (June 2010). "The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function". Nature Immunology. 11 (6): 471–6. doi:10.1038/ni.1882. PMID 20485275. S2CID 2980102.
  72. ^ a b Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (2006-01-01). "Transforming growth factor-beta regulation of immune responses". Annual Review of Immunology. 24 (1): 99–146. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID 16551245.
  73. ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (June 2003). "Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (12): 7241–6. Bibcode:2003PNAS..100.7241R. doi:10.1073/pnas.0731875100. PMC 165860. PMID 12773615.
  74. ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (December 2000). "Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 275 (49): 38363–70. doi:10.1074/jbc.M004861200. PMID 10995749.
  75. ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (July 1996). "TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha". Immunity. 5 (1): 31–40. doi:10.1016/S1074-7613(00)80307-6. PMID 8758892.
  76. ^ Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S (September 2012). "TGF-β - an excellent servant but a bad master". Journal of Translational Medicine. 10 (1): 183. doi:10.1186/1479-5876-10-183. PMC 3494542. PMID 22943793.
  77. ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. (January 2005). "Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity". The Journal of Clinical Investigation. 115 (1): 66–75. doi:10.1172/JCI19229. PMC 539188. PMID 15630445.
  78. ^ Wahl SM (February 2007). "Transforming growth factor-beta: innately bipolar". Current Opinion in Immunology. 19 (1): 55–62. doi:10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID 17137775.
  79. ^ a b Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (April 2011). "Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis". Science. 332 (6026): 243–7. Bibcode:2011Sci...332..243W. doi:10.1126/science.1201475. PMC 3144160. PMID 21436399.
  80. ^ a b Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The hallmarks of cancer". Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931. S2CID 1478778.
  81. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (May 2000). "Role of transforming growth factor beta in human disease". The New England Journal of Medicine. 342 (18): 1350–8. doi:10.1056/NEJM200005043421807. PMID 10793168.
  82. ^ Hassan, Sobia; Shah, Hussain; Shawana, Summayya (2020). "Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis". Pakistan Journal of Medical Sciences. 36 (4): 782–787. doi:10.12669/pjms.36.4.1845. PMC 7260937. PMID 32494274.
  83. ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (August 2015). "Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment". Cytokine & Growth Factor Reviews. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834.
  84. ^ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A (February 2021). "Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients". Cytokine. 138: 155351. doi:10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257. S2CID 226218796.
  85. ^ Bonecini-Almeida, M. Glória; Ho, John L.; Boéchat, Neio; Huard, Richard C.; Chitale, Sadhana; Doo, Howard; Geng, Jiayuan; Rego, Lorena; Lazzarini, Luiz Claudio Oliveira; Kritski, Afrânio L.; Johnson, Warren D.; McCaffrey, Timothy A.; Silva, José R. Lapa e (May 2004). "Down-Modulation of Lung Immune Responses by Interleukin-10 and Transforming Growth Factor β (TGF-β) and Analysis of TGF-β Receptors I and II in Active Tuberculosis". Infection and Immunity. 72 (5): 2628–2634. doi:10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. PMC 387880. PMID 15102771.
  86. ^ Rook, Graham A. W.; Lowrie, Douglas B.; Hernàndez-Pando, Rogelio (15 July 2007). "Immunotherapeutics for Tuberculosis in Experimental Animals: Is There a Common Pathway Activated by Effective Protocols?". The Journal of Infectious Diseases. 196 (2): 191–198. doi:10.1086/518937. PMID 17570105.
  87. ^ Warsinske, Hayley C.; Pienaar, Elsje; Linderman, Jennifer J.; Mattila, Joshua T.; Kirschner, Denise E. (20 December 2017). "Deletion of TGF-β1 Increases Bacterial Clearance by Cytotoxic T Cells in a Tuberculosis Granuloma Model". Frontiers in Immunology. 8: 1843. doi:10.3389/fimmu.2017.01843. PMC 5742530. PMID 29326718.
  88. ^ Gern, Benjamin H.; Adams, Kristin N.; Plumlee, Courtney R.; Stoltzfus, Caleb R.; Shehata, Laila; Moguche, Albanus O.; Busman-Sahay, Kathleen; Hansen, Scott G.; Axthelm, Michael K.; Picker, Louis J.; Estes, Jacob D.; Urdahl, Kevin B.; Gerner, Michael Y. (March 2021). "TGFβ restricts expansion, survival, and function of T cells within the tuberculous granuloma". Cell Host & Microbe. 29 (4): 594–606.e6. doi:10.1016/j.chom.2021.02.005. PMC 8624870. PMID 33711270. S2CID 232217715.
  89. ^ Jayaswal, Shilpi; Kamal, Md. Azhar; Dua, Raina; Gupta, Shashank; Majumdar, Tanmay; Das, Gobardhan; Kumar, Dhiraj; Rao, Kanury V. S. (15 April 2010). "Identification of Host-Dependent Survival Factors for Intracellular Mycobacterium tuberculosis through an siRNA Screen". PLOS Pathogens. 6 (4): e1000839. doi:10.1371/journal.ppat.1000839. PMC 2855445. PMID 20419122. S2CID 1769658.
  90. ^ Rosas-Taraco, Adrian G.; Higgins, David M.; Sánchez-Campillo, Joaquín; Lee, Eric J.; Orme, Ian M.; González-Juarrero, Mercedes (January 2011). "Local pulmonary immunotherapy with siRNA targeting TGFβ1 enhances antimicrobial capacity in Mycobacterium tuberculosis infected mice". Tuberculosis. 91 (1): 98–106. doi:10.1016/j.tube.2010.11.004. PMC 7238550. PMID 21195670.
  91. ^ 심장병에 대해서: 2007-11-12년 웨이백 머신에 보관된 콜레스테롤과 심장병과의 연관성을 설명하는 연구
  92. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). Retrieved January 11, 2007.
  93. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. (April 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science. 312 (5770): 117–21. Bibcode:2006Sci...312..117H. doi:10.1126/science.1124287. PMC 1482474. PMID 16601194.
  94. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, et al. (October 2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". Journal of Medical Genetics. 43 (10): 769–87. doi:10.1136/jmg.2005.039669. PMC 2563177. PMID 16571647.
  95. ^ Selvaraj RK, Geiger TL (March 2008). "Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-β induced FOXP3+ regulatory T cells through the induction of anergy and infectious tolerance". Journal of Immunology. 180 (5): 2830–8. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2830. PMID 18292504.
  96. ^ a b c d e f g Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (July 2012). "The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins". International Journal of Molecular Sciences. 13 (7): 8219–58. doi:10.3390/ijms13078219. PMC 3430231. PMID 22942700.
  97. ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (February 2012). "Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 26–34. doi:10.1007/s12016-011-8287-6. PMID 22189514. S2CID 21058811.
  98. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biological Psychiatry. 68 (10): 930–41. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. S2CID 6544784.
  99. ^ Senatorov VV, Friedman, AR, Milikovsky DZ, Ofer J, Saar-Ashkenazy R, Charbash A, Jahan N, Chin G, Mihaly E, Lin JM, Ramsay HJ, Moghbel A, Preininger MK, Eddings CR, Harrison HV, Patel R, Shen Y, Ghanim H, Sheng H, Veksler R, Sudmant PH, Becker A, Hart B, Rogawski MA, Dillin A, Friedman A, and Kaufer D (December 2019). "Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction". Science Translational Medicine. 11 (521): eaaw8283. bioRxiv 10.1101/537431. doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283. PMID 31801886.
  100. ^ Daniela Kaufer and Alon Friedman (May 2021). "Damage to a Protective Shield around the Brain May Lead to Alzheimer's and Other Diseases". Scientific American.{{cite journal}}: CS1 maint: 작성자 파라미터 사용(링크)
  101. ^ Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (July 2007). "Active transforming growth factor-beta2 is increased in the aqueous humor of keratoconus patients". Molecular Vision. 13: 1198–202. PMID 17679942.
  102. ^ Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, et al. (May 2011). "Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus". American Journal of Ophthalmology. 151 (5): 752–759.e2. doi:10.1016/j.ajo.2010.11.008. PMC 3079764. PMID 21310385.
  103. ^ Oddy WH, Rosales F (February 2010). "A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child". Pediatric Allergy and Immunology. 21 (1 Pt 1): 47–59. doi:10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x. PMID 19594862.
  104. ^ Galindo, Yadira (2018-12-26). "UC San Diego Researchers Identify How Skin Ages, Loses Fat and Immunity" (Press release). University of California San Diego.
  105. ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y, et al. (January 2019). "Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta". Immunity. 50 (1): 121–136.e5. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.003. PMC 7191997. PMID 30594464.

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