MMP2

MMP2
MMP2
Protein MMP2 PDB 1ck7.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MMP2, CLG4, CLG4A, MMP-2, MMP-II, MONA, TBE-1, 매트릭스 메탈롭티아제 2
외부 IDOMIM: 120360 MGI: 97009 HomoloGene: 3329 GeneCard: MMP2
직교체
종인간마우스
엔트레스

4313

17390

앙상블

ENSG00000087245

ENSMUSG00000031740

유니프로트

P08253

P33434

RefSeq(mRNA)

NM_004530
NM_001127891
NM_001302508
NM_001302509
NM_001302510

NM_008610

RefSeq(단백질)

NP_001121363
NP_001289437
NP_001289438
NP_001289439
NP_004521

NP_032636

위치(UCSC)Cr 16: 55.39 – 55.51MbChr 8: 93.55 – 93.58Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

72 kDa 타입 IV 콜라겐아제는 매트릭스 메탈로프로테미나제-2(MMP-2)로도 알려져 있으며, 젤라틴아제 A는 인간에서 MMP2 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5]MMP2 유전자는 위치 12.2의 16번 염색체에 위치한다.[6]

함수

MMP(Matrix Metaloproteinase) 계열의 단백질은 배아발달, 생식, 조직개조 등 정상적인 생리학적 과정과 관절염, 전이 등 질병 과정에서의 세포외 매트릭스(ECM)의 파괴에 관여한다.대부분의 MMP는 세포외 단백질 분해 시 활성화되는 비활성 프로프로테이트로 분비된다.이 유전자는 지하막의 주요 구조 성분인 IV형 콜라겐을 분해하는 효소를 인코딩한다.효소는 자궁내막 월경파괴, 혈관화 조절, 염증 반응 등에 역할을 한다.[7]

활성화

MMP-2의 활성화는 단백질 분해 처리가 필요하다.멤브레인 타입 1 MMP(MT1-MMP/MMP14)와 메탈로프로테아제 2의 조직 억제제로 구성된 복합체는 세포외 환경으로부터 세포 표면까지 프로-MMP 2를 채용한다.그런 다음 활성화하려면 MT1-MMP와 자동 촉매 갈라짐의 활성 분자가 필요하다.통합 체인의 클러스터링은 MMP-2의 활성화를 촉진한다.MMP-2의 활성화를 뒷받침할 또 다른 요인은 셀-셀 클러스터링이다.MMP-2를 활성화하기 위해서는 야생형 활성 백혈구 세포 접착 분자(ALCAM)도 필요하다.

임상적 유의성

MMP2 유전자의 돌연변이는 Torg-Winchester 증후군, 다원성 골분해증, 관절염 증후군,[8][9] 그리고 아마도 켈로이드와 관련이 있다.

만성질환에서 MMP-2의 역할

다른 젤라틴아제(MMP-9)에 비해 MMP-2의 활성도는 특발성 간염성 폐렴과 기관지확장증을 포함한 만성 기도 질환의 심각성과 관련이 있다.특발성 간염성 폐렴에서는 코르티코스테로이드 치료로 반응성이 좋고 가역성이 있는 덜 심각한 질환 표현형을 가진 환자에서 MMP-2 활동이 증가했다.[10]비신성 섬유증 기관지확장증에서는 해모필러스 인플루언서 감염 환자에서 MMP-2 농도가 Phyophilus Aeruginosa 기도 감염에 비해 높아졌다.[11]P. 에어로지노사 감염을 가진 기관지확장증 환자들은 폐 기능이 더 빨리 감소한다.[12]MMP2 유전자의 질병을 유발하는 돌연변이는 희귀한 형태의 골격 이형성형성인 다골성골분해증, 노들루증, 절지장애 증후군을 일으킨다.비정상적인 돌연변이는 콜라겐 리모델링의 결함을 야기한다.그 질병의 징후는 특히 손목과 타르수스의 뼈 파괴, 일반화된 골다공증과 관절 경직 그리고 결국 파괴를 포함한다.[13][9]

MMP의 변화된 표현과 활동 수준은 많은 형태의 암의 진행과 전이에 강하게 관련되어 있다.MMP-2 활동 증가도 대장암, 흑색종, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암 등 여러 형태의 암에서 좋지 않은 예후와 관련이 있다.[14]또한, MMP-2 활성도의 변화는 전사, MMP 분비물, MMP 활성화 또는 MMP 억제 수준의 변경에서 발생할 수 있다.많은 암에서 MMP 생산은 단순히 종양 병변에서가 아니라 주변 암 조직에서 상향 조절될 수 있다.예를 들어 Mook 등에서는 대장암에서 MMP-2 mRNA 수치가 전이성 병변과 비 전이성 병변 사이에 현저하게 유사하지만 전이성 질환은 주변의 건강한 조직에서 MMP-2 mRNA의 높은 수준과 상관관계가 있다는 것을 보여주었다.[15]이 때문에 암 진행에 있어 MMP의 복잡한 역할을 충분히 이해하기는 어렵다.

암세포침입의 역할

암 진행에 있어 MMP가 갖는 주요 영향 중 하나는 암세포가 1차 종양에서 전이되도록 하는 ECM 분해에 대한 그들의 역할이다.구체적으로는 MMP-2(MMP-9)가 지하막의 가장 풍부한 성분인 IV 콜라겐을 분해할 수 있다.지하막은 조직조직의 유지, 세포의 구조적 지지, 세포신호 및 극성에 영향을 미치는 세포신호 및 극성에 중요하다.지하막의 열화는 대부분의 암의 전이적 진행을 위해 필수적인 단계다.[15]

암세포 침입, ECM 열화, 전이 등은 암세포에 비침습성, 돌출성 및 접착성 구조의 존재와 높은 연관성을 가진다.Invadopodia는 현지화된 릴리스 및 활성화를 위해 MMP(MT1-MMP, MMP-2, MMP-9)를 집중하는 것으로 나타났다.[16]또한, MMP 활동의 분해 산물은 또한 비도피디아 형성과 MMP 활동을 더욱 촉진할 수 있다.[17]마지막으로, MMP-2와 몇몇 다른 MMP는 보호적으로 TGF-β를 활성화하는 것으로 나타났으며, 이는 암 전이와 관련된 핵심 과정인 상피 중피 전이(EMT)를 촉진하는 것으로 나타났다.[18]

세포 신호의 역할

ECM의 MMP 성능 저하는 셀 결합의 변화, ECM이 가진 성장 인자의 방출, ECM 성능 저하 제품 생성 및 ECM 분자의 암호화된 결합 부위를 노출함으로써 세포 거동에 영향을 미친다.[19]예를 들어 콜라겐 타입 I의 MMP-2 성능저하를 통해 인간 흑색종 세포가 발현한 αβv3 집적체와 결합하는 이전에 접근할 수 없었던 암호결합 사이트를 밝혀낼 수 있다.이 통합을 통한 신호는 흑색종 세포의 생존성과 콜라겐 매트릭스에서의 성장을 위해 필요하며 잠재적으로 세포 사멸을 막을 수 있다.[20]또 다른 예로, MMP-2에 의한 지하막의 구성요소인 라미네인-5의 갈라짐은 유방 상피세포의 이동을 유도하는 암호화된 부위가 드러나는 것으로 나타났다.[21]

보다 일반적으로, ECM을 분해함으로써 MMP는 이전에 ECM에 결합되었던 성장 인자를 방출하여 세포 수용체와 결합하고 세포 신호에 영향을 줄 수 있다.게다가, 많은 MMP는 성장 요인과 함께 다른 ProMMP도 활성화한다.[19]MMP-2는 또한 TGF-β, FGF 수용체-1, proTNF, IL-1β 및 다양한 화학 물질과 같은 성장 인자를 포함한 다른 비 ECM 기판을 분쇄하는 것으로 나타났다.[22]예를 들어, 암세포와 복잡한 상호작용을 하는 잠재 TGF-β를 분해하는 데 MMP-9와 함께 MMP-2가 관련되었다.TGF-β는 일반적으로 조직 내 동종성을 유지하고 종양 진행을 막는 역할을 한다.그러나 유전적으로 불안정한 암세포는 다운스트림 신호 과정에서 TGF-β 수용체를 변경하여 TGF-β에 의한 규제를 피할 수 있는 경우가 많다.게다가, TGF-β의 표현은 면역 내성과도 상관관계가 있으며, 면역 조절으로부터 암세포를 보호하는데 도움을 줄 수 있다.[23]

신근육화 및 림프장생식에 관한 역할

또한 MMP-2는 혈관신생이라고 알려진 과정인 종양 내에 새로운 혈관이 형성되는 데 중요한 역할을 한다.이 과정은 종양이 성장함에 따라 산소와 영양소의 공급을 늘려야 하기 때문에 종양 진행을 위해 필수적이다.지역화된 MMP-2 활동은 혈관신생의 주요 특징인 내피 세포이동에 중요한 역할을 한다.또한, MMP-9와 다른 MMP도 VEGF 동원을 촉진하고 항혈관신생 인자를 발생시킴으로써 혈관신생에서 복잡하고 간접적인 역할을 수행할 것을 제안했다.[15]

예를 들어, 유전자이전 마우스에서 췌장섬 발암을 연구할 때, 버거스 외 연구진은 MMP-2와 MMP-9가 혈관신생성 병변에서 상향 조절되었고 이러한 MMP의 상향 조절이 혈관신생성의 강력한 자극제인 생체활성 VEGF의 방출을 유발했다는 것을 보여주었다.또한, 이 단체는 MMP-2 녹아웃 생쥐가 야생 생쥐의 종양 증가율과 비교하여 종양 증가율이 감소했다고 결정했다.[24]더욱이 MMP-2의 표현과 활동성 증가는 중추신경계 폐암 전이체의 혈관화 증가와 결부되어 이러한 전이체의 생존율을 증가시킬 가능성이 있다.[25]

마지막으로, MMP-2는 또한 종양 환경에서 과다한 경우가 많고 암세포에 전이 경로를 제공할 수 있는 림프항식생식을 촉진하는 것으로 나타났다.데트리 외 연구진은 제브라피쉬에서 mmp2를 쓰러뜨리는 것은 혈관신생을 바꾸지 않고 림프관 형성을 방해하는 반면, MMP-2 억제는 림프 내피세포의 이동을 늦추고 새로운 혈관의 형태학을 변화시킨다는 것을 보여주었다.[15]이러한 결과는 MMP-2가 혈관신생 외에 림프강생식을 조절함으로써 종양의 생존성과 침투를 변화시킬 수 있음을 시사한다.

암치료로 MMP-2 억제

MMP 억제제를 사용한 암 치료법에 대한 임상 실험은 일반적으로 성공적이지 못한 결과를 낳았다.이러한 좋지 않은 결과는 조직 형성과 암 진행에 있어 MMP가 복합적인 역할을 하고 실제로 많은 MMP가 프로와 항투석 유발 특성을 모두 가지고 있기 때문일 것이다.더욱이 대부분의 임상 연구는 MMP 억제제가 특별히 효과적이지 않은 암의 진전된 단계를 포함한다.마지막으로 MMP 억제제의 효능을 평가하는 데 이용할 수 있는 신뢰할 수 있는 바이오마커는 없으며, MMP는 직접 세포독성이 없기 때문에(그래서 종양수축을 일으키지 않는다) 억제제가 성공적으로 목표에 도달했는지 연구자가 판단하기 어렵다.[14]

그러나 넓은 스펙트럼 MMP 억제제를 사용한 초기 임상 실험에서는 일부 양성 결과가 나타났다.임상 1상에서는 MMP 억제제가 부작용을 최소화하면서 일반적으로 안전한 것으로 나타났다.게다가 마리마스타트를 사용한 실험은 위암이나 췌장암 환자의 생존율이 약간 증가하는 것을 보여주었다.[14]

여러 연구 단체들은 이미 암 치료에서 MMP 억제제의 효과를 높이기 위한 많은 전략을 제시했다.첫째로, 매우 구체적인 MMP 억제제를 사용하여 특정 MMP의 기능을 표적화할 수 있는데, 이는 의사들이 부작용을 최소화하면서 치료 용량을 늘릴 수 있도록 해야 한다.또한 MMP 억제제는 세포독성제 또는 다른 단백질 분해효소 억제제와 함께 투여될 수 있다.마지막으로, MMP 억제제는 암의 초기 단계 동안 침입과 전이를 예방하기 위해 사용될 수 있다.[14]

또한 MMP의 종양 과다 압착은 종양 부위로 특별히 화학 요법 치료제의 방출을 잠재적으로 목표로 삼기 위해 사용될 수 있다.예를 들어 세포독성제나 siRNA는 대상 MMP에 의해 단백질 분해에 의해서만 활성화되는 지질이나 바이러스 벡터에 캡슐화 될 수 있다. 마지막으로, MMP 억제제의 종양 표적화 특성은 작은 종양을 식별하기 위한 잠재적 전략을 제공한다.연구원들은 종양이 퍼지기 전에 종양을 감지하는 것을 돕기 위해 MMP 억제제를 영상제에 결합시킬 수 있다.초기 실험에서 실망스러운 결과가 나왔지만, MMP 억제제는 암세포의 침입과 전이 과정을 늦춤으로써 암 치료의 개선에 상당한 잠재력을 제공한다.[14]

상호작용

MMP2는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • 펩타이드제와 그 억제제를 위한 MEROPS 온라인 데이터베이스: M10.003