알도스 환원효소

Aldose reductase
알도스 환원효소
Aldose reductase 1us0.png
NADP+, 구연산염, 그리고 작은 분자 억제제인 IDD594와 복합된 인간 알도스 환원효소의 리본 다이어그램. PDB: 1us0.
식별자
EC 번호1.1.1.21
CAS 번호.9028-31-3
데이터베이스
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효소에서는 알도스 환원효소(또는 알데히드 환원효소) (EC 1.1.1.21)는 단당류를 포함한 다양한 알데히드 및 카르보닐의 감소를 촉진하는 세포질 NADPH 의존 산화효소다. 그것은 주로 포도당 대사의 폴리올 경로의 첫 단계인 소르비톨에 대한 포도당의 감소를 촉진하는 것으로 알려져 있다.[1]

반응

알도세 환원효소는 포도당 대사의 폴리올 경로의 첫 단계인 소르비톨에 대한 NADPH 의존적 포도당 변환을 촉진한다. 경로의 두 번째와 마지막 단계는 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉매되는데, 이것은 소르비톨과 과당 사이의 NAD 연계 산화를 촉진한다. 따라서 폴리올 경로로 인해 포도당이 NADPH의 확률계 이용과 함께 과당으로 전환되고 NADH가 생성된다.[1]

포도당 + NADPH + H+ 소르비톨 + NADP+

갈락토스 역시 폴리올 경로의 기질이지만, 소르비톨 탈수소효소가 갈락티톨을 산화시킬 수 없기 때문에 해당 케토 설탕이 생성되지 않는다.[2] 그럼에도 불구하고, 알도스 환원효소는 갈락토오스로부터 갈락티톨로의 감소를 촉진시킬 수 있다.

갈락토스 + NADPH + H+ 갈락티톨 + NADP+
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알도소 환원효소에 의해 촉매된 NADPH 의존적 감소 단계와 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉매된 NAD 유도+ 산화 단계를 모두 나타내는 폴리올 경로 체계

함수

알도스 환원효소 반응, 특히 생성되는 소르비톨은 체내의 여러 장기의 기능에 중요하다. 예를 들어, 그것은 일반적으로 포도당으로부터 과당을 합성하는 첫 단계로 사용된다; 두 번째 단계는 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉매되는 과당으로의 산화다. 포도당에서 과당까지의 주요 경로(글리콜리시스)는 헥소키나아제에 의한 포도당의 인산화 작용으로 포도당 6-인산염을 형성하고, 이어서 과당 6-인산염으로 이소체화, 인산염의 가수분해 등을 수반하지만, 소르비톨 경로에는 ATP형식의 에너지 투입이 필요하지 않기 때문에 유용하다.

수정체, 망막, 말초신경의 슈완세포, 태반, 적혈구에도 알도스 환원효소가 존재한다.[citation needed]

드로소필라에서는 CG6084가 인간 알도-케토 환원효소 1B. dAKR1B의 보존도가 높은 단백질을 암호화한 것은 장 감염 후 혈장 당 알코올의 증대에 필요하고 충분하다. 이후 소르비톨 증가는 PGRP-LC를 분해하여 지방 체내의 전신 면역 반응을 활성화시키는 메탈로프로테아제 2를 활성화시켰다. 따라서 알도스 환원효소는 전지구 염증 반응에서 중요한 대사 체크포인트를 제공한다.[3]

효소구조

알도오스 환원효소는 알도-케토 환원효소 슈퍼패밀리의 원형 효소로 간주될 수 있다. 효소는 315개의 아미노산 잔류물로 구성되며 8개의 평행 β 가닥으로 구성된 β/α-바렐 구조 모티브로 접힌다.[4] 인접 가닥은 8개의 주변 α-헬리컬 세그먼트에 의해 β 시트에 반병렬을 실행하는 방식으로 연결된다.[5] 배럴 코어에 위치한 촉매 활성 지점.[5][6] NADPH 공동 인자(coactor)는 β/α 배럴의 상단에 위치하며, 니코티나미드 링은 배럴의 중앙에 아래로 투영되며, 피로인산염은 배럴 립을 가로지른다.[1]

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포도당을 소르비톨로 NADPH 의존적으로 변환하는 메커니즘. NADPH에서 알도스의 카보닐 카본으로의 하이드라이드 전달에 유의하십시오.
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확장 확인에서의 NADPH 및 효소의 활성 부위 근처에 물리적으로 잔류물에 결합된 수소의 묘사.
노레피네프린 분해에서 알데히드 환원효소(노란색 상자에 표시됨)의 역할로, 경미한 카테콜아민 대사물인 MHPG 생성에 기여한다.[7]
노레피네프린에서 알데히드 탈수소효소(빨간색 상자에 표시)의 역할.[7]

효소 메커니즘

알데히드 감소 방향의 알도스 환원효소의 반응 메커니즘은 NADPH가 결합하는 순차 순서의 경로를 따르며, 기질이 그 뒤를 따른다. NADPH의 결합은 NADPH의 일부를 안전벨트와 유사한 방식으로 덮을 수 있도록 표면 루프(리소스 213-217)의 힌지 같은 움직임을 수반하는 순응적 변화(Enzyme•NADPH → 효소*•NADPH)를 유도한다. 알코올 제품은 NADPH의 프로-R 하이드라이드를 기질 카보닐 카본의 표면으로 전달하여 형성된다. 알코올 제품 출시 후 NADP를+ 방출하기 위해 또 다른 순응적 변화(E*•NADP → E•NADP)+가 발생한다.[8] Kinetic 연구는 NADP를+ 방출하기 위해 이 루프의 방향을 바꾸는 것이 알데히드 감소 방향으로의 속도 제한 단계를 나타내는 것으로 나타났다.[9][10][11] 코엔자임 방출 속도가 촉매 속도를 제한하므로, 코엔자임 결합을 안정화하는 상호작용의 섭동은 최대 속도(Vmax)에 극적인 영향을 미칠 수 있음을 알 수 있다.[11]

NADP에서+ 포도당으로 전달되는 하이드라이드는 소수성 공동 기저에 있는 니코틴아마이드 링의 C-4에서 나온다. 따라서 이 탄소의 위치는 효소의 활성 부위를 규정한다. C-4에서 적절한 거리 내에 있는 효소에는 잠재적인 양성자 기증자가 될 수 있는 세 가지 잔류물이 존재한다. Tyr-48, His-110, Cys-298. 진화, 열역학, 분자 모델링 증거는 Tyr-48을 양성자 기증자로 예측했다. 이 예측은 돌연변이 유발 연구 결과를 확인했다.[5][12][13] 따라서 Tyr-48의 페놀 하이드록실 그룹과 Lys-77의 암모늄 사이드 체인 사이의 [수소-본딩] 상호작용은 수화 전달을 용이하게 하는 데 도움이 된다고 생각된다.[5]

당뇨병에서의 역할

당뇨병은 새로운 시각장애의 주요 원인으로 인식되며, 고통스러운 신경증, 심장병, 신부전 등의 위험 증가와 관련이 있다. 폴리올 경로에 의한 포도당 대사 자극 등 당뇨 합병증으로 이어지는 메커니즘을 설명하기 위해 많은 이론이 발전했다. 또한, 이 효소는 당뇨병 합병증에 자주 관여하는 눈(뇌혈관, 망막, 렌즈), 신장, 미엘린 피복-티스에 위치한다.[14] 정상적인 혈당 조건에서는 다수가 헥소키나아제에 의해 인산염화되기 때문에 포도당의 극히 일부분만이 폴리오롤 경로를 통해 대사되며, 그 결과 생산물인 포도당-6-인산염은 글리콜리시스 또는 펜토오스 인산염 대사의 기질로 활용된다.[15][16] 그러나 당뇨병 환자에게서 발견되는 만성적인 고혈당증에 대응하여 다골통로를 통한 포도당 유동량이 크게 증가한다. 일부 조직에서 총 포도당 이용률의 최대 33%가 폴리올 경로를 통해 이루어질 수 있다.[17] 당뇨병 환자에게서 포도당 농도가 높아지는 경우가 많으며, 알도스 환원효소는 오래 전부터 여러 장기가 수반되는 당뇨 합병증의 원인이 된다고 믿어 왔다. 많은 알도스 환원효소 억제제가 약물 후보물질로 개발되었지만, 후추와 같은 일부 물질은 몇몇 국가에서 상업적으로 판매되고 있음에도 불구하고 사실상 모두 실패했다. 라니레스타트, 포날레스타트, 리날레스타트, 리스페스타트, 소르비닐, 베르베린[18] 등의 추가 환원효소 억제제가 현재 임상시험 중이다.[19]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c Petrash JM (April 2004). "All in the family: aldose reductase and closely related aldo-keto reductases". Cell. Mol. Life Sci. 61 (7–8): 737–49. doi:10.1007/s00018-003-3402-3. PMID 15094999. S2CID 25983505.
  2. ^ Jedziniak JA, Yates EM, Kinoshita JH (June 1973). "Lens polyol dehydrogenase". Exp. Eye Res. 16 (2): 95–104. doi:10.1016/0014-4835(73)90304-7. PMID 4352688.
  3. ^ Yang S, Zhao Y, Yu J, Fan Z, Gong ST, Tang H, Pan L (August 2019). "Sugar Alcohols of Polyol Pathway Serve as Alarmins to Mediate Local-Systemic Innate Immune Communication in Drosophila". Cell Host & Microbe. 26 (2): 240–251. doi:10.1016/j.chom.2019.07.001. PMID 31350199.
  4. ^ Barski OA, Gabbay KH, Bohren KM (September 1999). "Characterization of the human aldehyde reductase gene and promoter". Genomics. 60 (2): 188–98. doi:10.1006/geno.1999.5915. PMID 10486210.
  5. ^ a b c d Wilson DK, Bohren KM, Gabbay KH, Quiocho FA (July 1992). "An unlikely sugar substrate site in the 1.65 A structure of the human aldose reductase holoenzyme implicated in diabetic complications". Science. 257 (5066): 81–4. doi:10.1126/science.1621098. PMID 1621098.
  6. ^ Rondeau JM, Tête-Favier F, Podjarny A, et al. (January 1992). "Novel NADPH-binding domain revealed by the crystal structure of aldose reductase". Nature. 355 (6359): 469–72. Bibcode:1992Natur.355..469R. doi:10.1038/355469a0. PMID 1734286. S2CID 4260654.
  7. ^ a b 그림 11-4인치:
  8. ^ Nakano T, Petrash JM (August 1996). "Kinetic and spectroscopic evidence for active site inhibition of human aldose reductase". Biochemistry. 35 (34): 11196–202. doi:10.1021/bi9608121. PMID 8780524.
  9. ^ Grimshaw CE, Shahbaz M, Putney CG (October 1990). "Mechanistic basis for nonlinear kinetics of aldehyde reduction catalyzed by aldose reductase". Biochemistry. 29 (42): 9947–55. doi:10.1021/bi00494a027. PMID 2125486.
  10. ^ Kubiseski TJ, Hyndman DJ, Morjana NA, Flynn TG (April 1992). "Studies on pig muscle aldose reductase. Kinetic mechanism and evidence for a slow conformational change upon coenzyme binding". J. Biol. Chem. 267 (10): 6510–7. doi:10.1016/S0021-9258(19)50457-4. PMID 1551865. Retrieved 2010-05-18.
  11. ^ a b Grimshaw CE, Bohren KM, Lai CJ, Gabbay KH (November 1995). "Human aldose reductase: rate constants for a mechanism including interconversion of ternary complexes by recombinant wild-type enzyme". Biochemistry. 34 (44): 14356–65. doi:10.1021/bi00044a012. PMID 7578039.
  12. ^ Tarle I, Borhani DW, Wilson DK, Quiocho FA, Petrash JM (December 1993). "Probing the active site of human aldose reductase. Site-directed mutagenesis of Asp-43, Tyr-48, Lys-77, and His-110". J. Biol. Chem. 268 (34): 25687–93. doi:10.1016/S0021-9258(19)74444-5. PMID 8245005. Retrieved 2010-05-18.
  13. ^ Bohren KM, Grimshaw CE, Lai CJ, et al. (March 1994). "Tyrosine-48 is the proton donor and histidine-110 directs substrate stereochemical selectivity in the reduction reaction of human aldose reductase: enzyme kinetics and crystal structure of the Y48H mutant enzyme". Biochemistry. 33 (8): 2021–32. doi:10.1021/bi00174a007. PMID 8117659.
  14. ^ Schrijvers BF, De Vriese AS, Flyvbjerg A (December 2004). "From hyperglycemia to diabetic kidney disease: the role of metabolic, hemodynamic, intracellular factors and growth factors/cytokines". Endocr. Rev. 25 (6): 971–1010. doi:10.1210/er.2003-0018. PMID 15583025. Retrieved 2010-05-18.
  15. ^ Gabbay KH, Merola LO, Field RA (January 1966). "Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes". Science. 151 (3707): 209–10. Bibcode:1966Sci...151..209G. doi:10.1126/science.151.3707.209. PMID 5907911. S2CID 31291584.
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  17. ^ Cheng HM, González RG (April 1986). "The effect of high glucose and oxidative stress on lens metabolism, aldose reductase, and senile cataractogenesis". Metab. Clin. Exp. 35 (4 Suppl 1): 10–4. doi:10.1016/0026-0495(86)90180-0. PMID 3083198.
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추가 읽기

  • Denise R., PhD. Ferrier (2005). Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry (Lippincott's Illustrated Reviews). Hagerstown, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins. p. 319. ISBN 0-7817-2265-9.
  • Attwood MA, Doughty CC (December 1974). "Purification and properties of calf liver aldose reductase". Biochim. Biophys. Acta. 370 (2): 358–68. doi:10.1016/0005-2744(74)90097-7. PMID 4216364.
  • Boghosian RA, McGuinness ET (April 1979). "Affinity purification and properties of porcine brain aldose reductase". Biochim. Biophys. Acta. 567 (2): 278–86. doi:10.1016/0005-2744(79)90113-x. PMID 36151.