X 연계 중증 복합면역결핍증

X-linked severe combined immunodeficiency


X 연계 중증 복합면역결핍증
기타 이름X-SCID
X-linked recessive (2).svg
X-연계 열성형은 이 장애의 유전 패턴이다.
전문혈액학 Edit this on Wikidata

X연계 중증결핍증(X-SCID)은 인체가 극히 적은 T세포와 NK세포를 생산하는 면역결핍증이다.

T세포의 도움 없이는 B세포가 결함이 된다.[1] X-크로모솜에 위치한 IL2RG 유전자의 돌연변이(비정상) 버전에서 기인하는 X 연계 열성 유전 특성이다. 이 유전자는 인터루킨 수용체 공통 감마 체인 단백질을 인코딩하는데, 사이토카인 수용체 하위 단위로서 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체들의 일부분이다.[2][3]

증상 및 징후

X-SCID로 고통 받는 사람들은 종종 생후 3개월 전에 매우 일찍 감염된다. 이는 3개월 동안 영아에서 면역글로불린 G(IgG) 수치가 감소했기 때문에 발생한다.[4] 기침, 발열, 오한, 호흡곤란 등 흔한 증상을 일으키는 폐염인 폐염과 같은 바이러스성 감염이 그 뒤를 잇는다.[5] X-SCID의 확실한 징후는 칸디다 알비칸에 의해 야기되는 곰팡이 감염의 한 종류인 칸디다스다.[6] 칸디다스는 피부, 입, 호흡기, 질과 같은 신체의 습한 부위를 포함한다. 구강 칸디다스의 증상은 삼키기 어려움, 삼키기 고통, 구강 병변 등을 포함한다. 습진처럼 재발하는 발진도 흔한 증상이다. X-SCID를 가진 개인이 경험하는 다른 일반적인 감염으로는 설사, 패혈증, 이염 등이 있다.[4] X-SCID 환자들이 경험하는 다른 일반적인 증상으로는 번성 실패, 장 질환, 피부 질환, 근육 저혈압 등이 있다.[4]

일부 환자의 경우 출생 후 처음 6개월 동안은 증상이 나타나지 않을 수 있다.[6] 이는 신생아가 자체 항체를 만들 수 있을 때까지 감염으로부터 아기를 보호하기 위해 산모로부터 받은 소극적인 면역력 때문일 가능성이 높다.[6] 그 결과 아기가 X-SCID 증상을 보이지 않고 잦은 감염이 발병하는 침묵 기간이 생길 수 있다.[citation needed]

유전학

X-SCID는 X-크롬롬의 Xq13.1 로커스에서 발생하는 돌연변이에 의해 발생한다.[7] 가장 자주 이 병은 어머니가 장애의 보균자인 남성에게 영향을 미친다. 암컷은 X-크롬이 2개 있기 때문에 산모는 비정상 X-크롬을 1개만 가지고 다녀도 영향을 받지 않지만, 어떤 남자아이든 결함이 있는 유전자를 물려받아 장애에 영향을 받을 확률은 50%에 이른다. 마찬가지로, 그녀의 여성 자녀들도 면역결핍의 보균자가 될 확률이 50%가 될 것이다. X-SCID는 또한 de novo 돌연변이를 통해 발생할 수 있으며 X-inactivation에 의해 여성에게서 예방될 수 있다. X-비활성화에서 비혼합 X 염색체를 우선적으로 선택함으로써 성숙한 여성 세포 중 누구도 X-SCID 돌연변이를 적극적으로 표현하지 않으며 면역학적으로 영향을 받지 않으며 운반자 부담도 없다. de novo 돌연변이는 매개체로부터 유전된 것이 아니라 세균 세포(난자 또는 정자)의 돌연변이나 수정란 자체의 돌연변이에 의해 발생하는 유전자의 변화다. 전체 X-SCID 환자 중 3분의 1만이 SCID 양성 가족력을 가지고 있기 때문에, de novo 돌연변이가 상당한 비율을 차지한다는 가설이 있다.[8] X-비활성화는 배아발달 초기에 여성에게서 완전히 무작위로 발생한다. 일단 X가 비활성화되면, 그것은 그 세포와 그 딸 세포의 일생 동안 비활성화된 상태로 남아있다. 여성 생식선 세포에서 X-비활성화가 역전되어 모든 새로운 난모세포가 활성 X를 받게 된다는 점에 유의해야 한다. 어떤 X가 체세포에서 활성화되지 않았든 간에, 암컷은 어떤 수컷 아이들에게도 그 병을 옮길 확률이 50%가 될 것이다.[9]

병리학

인터루킨은 다른 세포 종류 중에서도 림프구에 의해 생성되며, 항원적 자극과 비유전적 자극에 반응하여 분비된다. 공통 감마 체인 단백질의 유전자 IL2RG 코드는 인터루킨 2, 인터루킨 4, 인터루킨 7, 인터루킨 9, 인터루킨 15, 인터루킨 21의 개별 수용체들의 공통 하위 단위다.[10] 이러한 수용체들로부터의 신호 전달은 일반적으로 세포의 종류와 활성 수용체에 따라 T세포, B세포, 자연 킬러세포, 활엽세포, 단세포 혈통의 세포의 성장과 분화를 촉진한다.[11] X-SCID에 가장 중요한 수용체는 인터루킨2, 인터루킨4, 인터루킨7, 인터루킨15의 수용체들이다. 구체적으로는 인터루킨2와 인터루킨7이 T세포 확산과 생존을 책임지고 있다.[12] 마찬가지로 인터루킨4와 인터루킨15의 작용으로 B세포가 항체에서 혈장세포를 분비하는 증식과 분화가 일어나게 된다.[12] 마지막으로 인터루킨 15는 발달되고 성숙된 자연 킬러 세포의 생성을 돕는다.[5]

이들 인터루킨 수용체에서 공통 감마 사슬을 인코딩하는 유전자는 X-SCID로 돌연변이를 일으킨다. 돌연변이는 공통 감마 사슬이 없거나 비정상적으로 기능하게 된다. 돌연변이는 IL2RG 유전자의 큰 또는 심지어 단일 뉴클레오티드 삭제를 통해 발생할 수 있으며, 다른 수용체 서브유닛 및 신호 사이토카인 활성화와 결합할 수 없도록 공통 감마사슬을 무력화시킨다.[11] 일반적으로 인터루킨이 알파, 베타, 감마 서브유닛을 포함하는 트리머 수용체 단백질에 결합하면 공통 감마 서브유닛은 Janus Kinase 3(JAK3)를 활성화하여 신호 변환기와 STAT5의 활성제의 인산화 작용을 일으킨다. STAT5 단백질은 후속 다운스트림 신호 전달을 제어하면서 디머라이징 및 핵으로 변환한다.[1] 공통 감마 사슬이 없거나 비정상적이기 때문에 이 다운스트림 경로가 금지된다. 이러한 변화는 T-림프모세포가 B-림프모세포와 자연 킬러 세포와 같은 다른 세포들을 신호화하는 것을 막는다. 이러한 세포들은 결코 이러한 신호를 받지 못하기 때문에 결코 성숙하지 못하고 완전히 성장한 면역세포로 분화할 수 없다.[citation needed]

진단

X-SCID 진단은 림프구 세포수, 림프구 기능 검사, 유전자 검사를 통해 가능하다. 건강한 면역 체계는 많은 양의 림프구를 포함해야 하지만, X-SCID를 가진 개인은 비정상적으로 적은 양의 T세포, 비기능적인 B세포, 그리고 몇몇 자연적인 킬러세포를 포함할 것이다.[9]

세포형 정상 림프구 수 평균(범위) X-SCID 카운트 평균(범위)
T세포 3,680 (2,500–5,500) 200 (0-800)
B세포 730 (300–2,000) 1,300 (44 - >3,000)
NK세포 420 (170–1,100) <100
합계 0~3개월: 5,400(3,400–7,300) <2,000

[9]

X-SCID를 가진 사람들은 종종 림프구 기능이 저하되었다. 이것은 면역체계에 작용제를 도입하여 시험할 수 있다; 그리고 나서 림프구의 반응을 관찰한다. X-SCID에서는 도입된 백신과 감염에 대한 항체반응이 없고 림프구 변환을 자극하는 물질인 미토균에 대한 T세포반응이 부족하다. IgA와 IgM 면역글로불린은 감염 퇴치를 돕는 물질로 매우 낮다.[citation needed]

흉부 X선에 흉선 그림자가 없는 것도 X-SCID를 나타낸다.[9] 평범한 아이에서는 심장 근처에 있는 독특한 돛단배 모양의 그림자를 볼 수 있다.[6] 정상 환자의 흉선은 흉선의 필요성이 줄어들기 때문에 크기가 점차 줄어들 것이다. 흉선의 크기가 줄어드는 것은 신체가 이미 충분한 수의 개발된 T세포들을 가지고 있기 때문이다.[13] 그러나 X-SCID를 가진 환자는 태어날 때 비정상적으로 작은 흉선을 가지고 태어날 것이다.[9] 이는 개발된 T세포 형성의 흉선기능이 손상되었음을 나타낸다.

X-SCID의 돌연변이는 X-연결되므로 X-SCID 혈통에서 캐리어를 검출하기 위한 유전자 검사가 있다. 한 가지 방법은 가족 특유의 IL2RG 돌연변이를 찾는 것이다. 마지막으로, 그러한 옵션들 중 어떤 것도 사용할 수 없는 경우, 운반체 내 림프구에 비랜덤 X-크롬 불활성화의 특이한 패턴이 있으므로, 그러한 불활성화를 찾는 것이 유용할 것이다.

만약 산모가 임신 중이고 그 가족이 면역결핍에 대한 알려진 이력이 있다면, 의사들은 자궁 내 진단평가를 실시할 수 있다. 자궁경부를 통해 삽입된 카테터를 이용해 태반조직의 표본을 채취하는 초리오닉 빌루스 샘플링은 임신 8~10주차에 걸쳐 실시할 수 있다.[14] 또는 태아를 둘러싸고 있는 액체의 샘플을 추출해야 하는 암니오센테시스(Amniocentesis)는 임신 15~20주 동안 수행될 수 있다.[14]

X-SCID(및 다른 유형의 SCID)의 조기 검출은 T-세포 재결합 절연 원(T-cell recombination exection scircle) 또는 TREC의 탐지를 통해서도 가능하다. TECs는 T세포 표면 항원 수용체의 정상적인 스플라이싱과 T세포 성숙 중에 생성되는 분해된 DNA 조각으로 구성되어 있다.[15] 이 성숙 과정은 T-림프세포의 낮은 개수로 증명되듯이 모든 SCID 변종에서 존재하지 않는다. 검사는 구트리 카드에서 추출한 마른 피를 사용하여 수행되며, 이 카드에서 DNA를 추출한다.[16] 그런 다음 정량적 PCR을 수행하고 TREC의 수를 결정한다.[17] SCID 표현형을 가진 개인은 건강한 유아의 경우 약 1020과 비교하여 TREC 수치가 <30> 정도로 낮을 것이다.[18] TRC 수치가 낮으면 흉선 내 T세포의 발달이 불충분하다는 것을 나타낸다.[19] 이 기술은 림프구 수치가 정상 범위 내에 있을 때에도 SCID를 예측할 수 있다. 건혈 샘플의 TREC 카운트에 기초한 X-SCID의 신생아 검사는 최근 캘리포니아, 콜로라도, 코네티컷, 델라웨어, 플로리다, 매사추세츠, 미시간, 미네소타, 미시시피, 뉴욕, 텍사스, 위스콘신 등 미국의 여러 주에서 도입되었다.[20] 또한, 2013년부터 다른 여러 주에서 시범 시험이 실시되고 있다.[21]

치료

X연계 SCID 치료는 예방 치료(즉, 예방 치료)와 치료 치료의 두 가지 주요 그룹으로 나눌 수 있다.[22] 전자는 SCID 환자에게[22] 공통적으로 나타나는 기회주의적 감염을 관리하려고 하고 후자는 건강한 T-림프세포 기능을 재구성하는 것을 목표로 한다.[23]

60년대 후반부터 70년대 초반까지 의사들은 출생 직후 SCIDS로 의심되는 신생아를 수용하는 데 사용되는 플라스틱 밀폐물인 '버블스'를 사용하기 시작했다.[24] 고립의 한 형태인 이 거품은 유아가 흔하고 치명적인 병원균에 의한 감염을 피할 수 있는 무균 환경이었다.[24] 반면에 오늘날 X연계 SCID에 사용되는 예방적 치료법은 다른 일차 면역결핍증 치료에 사용되는 치료법과 유사하다.[23] 예방 치료에는 세 가지 유형이 있는데, 바로 약물 사용, 멸균 환경, 정맥 내 면역글로불린 요법(IVIG)이다.[23] 먼저 칸디다스용 플루코나졸, 헤르페스 바이러스 감염 예방을 위한 아세클로비르 등 기회주의적인 감염을 억제하기 위해 항생제나 항바이러스제를 투여한다.[25] 또 정맥내 면역글로불린(IVIG) 보충제를 받을 수도 있다.[26] 여기서 카테터를 정맥에 삽입하고 통상적으로 B세포에 의해 만들어진 항체를 포함한 액체를 환자의 몸에 주입한다.[27] 혈장 세포에 의해 생성된 Y자 모양의 단백질인 항체는 체내의 어떤 병원균도 인식하고 중화시킨다.[28] 하지만 IVIG는 시간과 재정 면에서 비싸다.[29] 따라서 앞에서 말한 치료법은 감염을 예방할 뿐, X연계 SCID의 치료법은 결코 아니다.[23]

골수이식(BMT)은 표준 치료 절차로, 치료가 성공적이라면 완전한 면역 재구성을 초래한다.[30] 첫째, 골수이식은 기증자와 기증자의 백혈구 항원(HLA) 매치가 필요하다.[31] HLA는 사람마다 구별되는데, 이것은 면역체계가 HLA를 이용하여 자신을 외국 세포와 구별한다는 것을 의미한다.[32] 게다가, BMT는 모든 것을 유발하거나 자가투여할 수 있는데, 이것은 골수 기증자와 기증자가 각각 다른 두 사람 또는 동일한 사람이 될 수 있다는 것을 의미한다.[31] 자동 BMT는 전체 HLA 일치를 수반하는 반면, 모든 발생 BMT는 전체 또는 절반의 HLA 일치를 수반한다.[33] 특히 모든 발생 BMT에서 기증자와 수취인의 일치가 충분히 근접하지 않을 경우 이식-대-호스트-질병 발생 가능성이 높다.[32] 이 경우 기증자 골수에 있는 T세포가 환자의 몸을 공격하는데, 이는 신체가 이 이식물에 이물이기 때문이다.[34] 기증자 조직의 T세포가 고갈되고 HLA가 근접하게 일치하면 이식 대 숙주 질환의 발생 가능성을 줄일 수 있다.[35] 게다가 정확한 HLA 성냥을 받은 환자들은 14일 만에 T세포가 정상적으로 작동했다.[36] 하지만, HLA 경기를 받은 사람들은 4개월 후에 T세포가 작동하기 시작했다.[36] 게다가 BMT가 영구적인 해결책인 이유는 골수에 다발성 조혈모세포가[30] 들어 있어 흔히 볼 수 있는 림프종이나 흔한 골수형 조혈모세포가 되기 때문이다.[37] 특히 공통 림프구 조생제는 면역반응에 관여하는 림프구(B세포, T세포, 자연살인세포)를 발생시킨다.[37] 따라서 BMT는 완전한 면역 재구성을 초래하지만 BMT에는 개선이 필요한 측면이 있다(즉, GVHD).[38]

유전자 치료는 임상시험에만 이용 가능한 또 다른 치료 옵션이다.[34] X연계 SCID는 모노제닉 장애로 IL2RG 유전자가 변이되기 때문에 유전자 치료는 이 변이 유전자를 정상 유전자로 대체할 것이다.[39] 이로 인해 인터루킨 수용체의 감마사슬 단백질이 정상적으로 기능하게 된다.[35] 기능성 유전자를 대상 세포에 전달하기 위해 바이러스 또는 비바이러스 벡터를 사용할 수 있다.[35] 유전자를 게놈에 통합하는 레트로바이러스 같은 바이러스 벡터는 장기적인 효과를 낸다.[34] 이것은 골수줄기세포와 결합하여 X-SCID로 개인을 치료하는 데 성공했다.[40] Cavazzana-Calvo 외 연구진에 의한 한 특정한 실험에서, 10명의 아이들은 X-SCID를 위해 유아기에 유전자 치료를 받았다.[41] 10명 중 9명은 X-SCID로 치료되었다.[41] 그러나 치료 후 약 3년 후 아이 중 2명은 LMO2 유전자 근처에 IL2RG 유전자를 삽입해 LMO2 유전자(종양 유전자로 알려진 것)를 활성화시켜 T세포 백혈병에 걸렸다.[42] 세 번째 아이는 그 연구가 발표된 지 2년 이내에 백혈병에 걸렸는데, 이는 치료의 직접적인 결과일 가능성이 높다.[43] 이 질환은 유전자의 무작위 삽입이 종양 억제기 유전자를 방해하거나 종양 유전자를 자극하는 삽입형 돌연변이 유발증(insertional mutagenesis라고 한다.[34] 현재 시중에 허가된 유전자 치료법은 없지만, X-SCID 환자가 등록할 수 있는 임상 실험이 많이 있다. 따라서 백혈병 발생을 피하기 위해서는 현재와 미래의 유전자 치료 분야에서의 연구가 필요하다.[35] 특히 절연체와 자살 유전자의 사용에 대한 연구는 암 발생을 막을 수 있기 때문에 보장된다.[34] 절연체 유전자는 인접한 유전자의 활성화를 억제한다. 반면 자살 유전자는 종양이 형성되기 시작하면 자극을 받아 치료 유전자가 비활성화되는 결과를 초래하게 된다.[34] 게다가 아연 손가락 누클레스(ZFN)와 같은 제한 효소의 사용이 연구되고 있다.[34] ZFN은 연구자가 유전자 통합의 현장을 선택할 수 있도록 한다.[34] 벡터 안전성은 유전자 치료 분야에서 중요한데, 따라서 촉진자 및 증진제(SIN)를 자가 활성화하지 않는 벡터, 면역 반응을 일으키지 않는 아데노바이러스가 벡터 생물학자들의 두드러진 연구 분야라고 할 수 있다.[34]

예후

X 연계 SCID는 주로 남성에게 영향을 미치는 알려진 소아 응급이다.[31] 정맥내 면역글로불린 보충제, 감염 치료제, 골수 이식 등 적절한 치료제를 투여하지 않으면 예후가 좋지 않다.[17] X연계 SCID 환자는 보통 태어난 지 2년 후에 사망한다.[38] 이 때문에 병원균이 영아에게 감염되지 않도록 X연계 SCID 진단을 조기에 실시할 필요가 있다.

다만 아기가 태어나자마자 X연계SCID 진단을 하면 환자는 생존 확률이 높다.[17] 여기에는 사망을 초래할 수 있는 감염을 피하기 위한 예방 조치를 취하는 것이 포함된다. 예를 들어 데이비드 베터는 동생이 SCID로 사망했기 때문에 X연계 SCID를 가질 가능성이 높았다.[44] 이것은 의사들이 데이빗을 거품 속에 넣을 수 있게 했고 감염을 막았다.[44] 또한 X연계 SCID가 어린이에게 영향을 미치는 것으로 알려지면 살아있는 백신을 투여해서는 안 되며 이로 인해 유아의 생명을 구할 수 있다. 면역반응을 일으키기 위해 체내에 삽입된 약화된 병원균으로 구성된 살아있는 감쇠 백신은 X연계 SCID로 유아에서 사망에 이를 수 있다.[45] 더구나 골수이식 등 적절한 치료를 받으면 예후가 좋다. 골수이식은 여러 명의 환자를 치료하는 데 성공하여 완전한 면역 재구성을 초래했고 환자는 건강한 삶을 살 수 있다.[46] 골수이식의 결과는 가장 가까운 인간 백혈구 항원 일치점이 발견되었을 때 가장 성공적이다.[47] 그러나 막상 접전이 발견되지 않으면 이식 대 숙주 질환의 가능성이 있어 기증자의 골수가 환자의 몸을 공격한다는 뜻이다.[35] 따라서 합병증을 막기 위해서는 접전이 필요하다.

역학

출생률/비율에 대한 정보는 없지만 "X-Linked SCID는 SCID의 가장 흔한 형태로서 전체 SCID 사례의 46%~70%를 차지할 것으로 추정된다"[48]고 밝혔다.

참고 항목

참고 및 참조

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참조

외부 링크