LDL수용체
LDL receptor
저밀도 리포단백질 수용체(LDL-R)는 콜레스테롤이 풍부한 저밀도 리포단백질(LDL)의 세포내 이식을 매개하는 839개의 아미노산(아미노산 신호펩타이드 제거 후)[5]의 모자이크 단백질이다.LDL 입자의 인지질 외층에 내장되어 있는 아폴리포단백 B100(ApoB100)을 인식하는 세포표면수용체이다.수용체는 또한 카이로미크론 잔재 및 초저밀도 리포단백(VLDL) 잔재, 즉 중간밀도 리포단백(IDL)에서 발견되는 아폴리포단백 E(ApoE)를 인식한다.인간에서 LDL 수용체 단백질은 염색체 [6][7][8]19의 LDLR 유전자에 의해 암호화된다.저밀도 리포단백질 수용체 유전자군에 [9]속합니다.그것은 기관지 상피 세포, 부신 및 피질 [10]조직에서 가장 두드러지게 발현된다.
마이클 S. 브라운과 조지프 골드스타인은 LDL-R의[11] 확인과 콜레스테롤 대사 및 가족성 고콜레스테롤혈증과의 [12]연관성으로 1985년 노벨 생리의학상을 수상했다.LDL-R의 교란은 LDL-콜레스테롤을 높일 뿐만 아니라 관련 질병의 위험도 높일 수 있다.LDLR에서 파괴적 돌연변이(난센스, 스플라이스 부위 또는 마쉬 프레임시프트로 정의됨)를 가진 개인은 평균 LDL-콜레스테롤이 279mg/dL인 반면, 파괴적이거나 유해한 돌연변이가 없는 개인은 135mg/dL이다.파괴적 돌연변이는 초기 심근경색이나 관상동맥 질환이 있는 사람에게서 어떤 [13]질병도 없는 사람보다 13배 더 흔했다.
구조.
진
LDLR 유전자는 19번 염색체에 19p13.2 밴드로 [8]존재하며 18엑손으로 분할된다.Exon 1은 세포 표면으로의 수송을 위해 수용체를 소포체에 국소화하는 신호 배열을 포함한다.또한 엑손 2-6은 리간드 결합영역을 코드하고, 7-14는 표피성장인자(EGF) 도메인을 코드하며, 15는 올리고당 리치영역을 코드하고, 16(및 17의 일부)은 멤브레인 스패닝 영역을 코드하고, 18(나머지 17)은 세포질 도메인을 코드한다.
이 유전자는 대체 스플라이싱을 [14]통해 6개의 아이소폼을 생성한다.
단백질
이 단백질은 LDLR 계열에 속하며, 3개의 EGF 유사 도메인, 7개의 LDL-R 클래스 A 도메인 및 6개의 LDL-R 클래스 [14]B 반복을 포함한 여러 기능적으로 별개의 도메인으로 구성됩니다.
리간드 결합을 담당하는 LDL 수용체의 N-말단 도메인은 7개의 염기서열 반복(~50% 동일)으로 구성되어 있다.클래스 A 리피트 또는 LDL-A로 불리는 각 리피트에는 리피트 내에서 디술피드 결합을 형성하는 6개의 시스테인 잔기를 포함하여 약 40개의 아미노산이 포함되어 있습니다.또한 각 반복은 8면체 격자에서 단일 칼슘 이온을 배위하기 위해 사용하는 고도로 보존된 산성 잔류물을 가지고 있다.디술피드 결합과 칼슘 배위는 모두 엔도솜의 고산성 내부로 수용체가 반복적으로 이동하는 동안 도메인의 구조적 무결성을 위해 필요하다.클래스 A 반복과 배위자(LDL) 간의 정확한 상호작용 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 반복은 LDL을 유지하는 "풀" 역할을 하는 것으로 생각된다. ApoB의 결합은 2-7회 반복을 필요로 하지만 ApoE의 결합은 5회(조상의 반복으로 생각됨)만 필요로 한다.
리간드 결합 도메인 옆에는 EGF 전구체 호몰로지 도메인(EGFP 도메인)이 있습니다.이것은 EGF 전구체 유전자와 약 30%의 상동성을 보여준다.A, B 및 C의 세 가지 "성장 요인" 반복이 있습니다.A와 B는, C가 YWTD 반복 영역에 의해서 분리되어 있는 동안 밀접하게 관련지어져 있어, B는 β-procler Configuration(LDL-R 클래스 B 도메인)을 채용하고 있다.이 영역은 결합 LDL이 엔도솜에서 방출되는 pH 의존적 배좌 변화를 일으키는 것으로 생각된다.
단백질의 세 번째 도메인은 O-결합 올리고당을 풍부하게 함유하고 있지만 거의 기능을 하지 않는 것으로 보인다.녹아웃 실험은 이 영역 없이는 유의한 활동 손실이 발생하지 않는다는 것을 확인했다.이 도메인은 조상적으로 수용체를 세포외 매트릭스 너머로 밀어내는 스페이서 역할을 했을 수 있다고 추측되어 왔다.
22개의 (대부분) 무극성 잔류물로 이루어진 단일 막 통과 도메인은 단일 알파 나선을 통해 혈장 막과 교차한다.
세포질 C 말단 도메인은 Clathrin 코팅된 피트에 대한 수용체 위치 결정 및 결합 후 수용체 매개 엔도사이토시스 유발에 중요한 신호 배열을 포함하여 최대 50개의 아미노산을 포함한다.세포질 배열의 일부는 더 먼 수용체 [15][16][17]친척뿐만 아니라 다른 리포단백질 수용체에서도 발견되었다.
돌연변이
LDL 수용체를 코드하는 유전자의 돌연변이는 가족성 고콜레스테롤혈증을 일으키는 것으로 알려져 있다.
LDL 수용체에는 5가지 광범위한 돌연변이가 있습니다.
- 클래스 1 돌연변이는 소포체(ER)의 수용체 합성에 영향을 미친다.
- 클래스 2 돌연변이는 수용체에 대한 수정에 필요한 골지체로의 적절한 이동을 방해한다.
- 예를 들어 잔류수 660에서 수용체 단백질이 잘리면 EGF 전구체 도메인의 도메인 3,4 및 5가 누락된다.이는 ER에서 Golgi로 수용체가 이동하는 것을 방해하고 수용체 단백질의 분해를 초래합니다.
- 클래스 3 돌연변이는 수용체에 대한 LDL의 결합을 멈춥니다.
- 예를 들어 리간드 결합 도메인(N-말단, 세포외액)의 반복 6을 삭제한다.
- 클래스 4 돌연변이는 수용체-리간드 복합체의 내부화를 억제한다.
- 예: "JD" 돌연변이는 NPVY 도메인의 단일점 돌연변이(C-말단, 세포산, Y로 변환된 C 잔기, 잔기 번호 807)에서 발생한다.이 도메인은 LDL의 세포내구증을 일으키는 Clathrin과 다른 단백질을 모집하기 때문에 이 돌연변이는 LDL 내부화를 억제한다.
- 클래스 5 돌연변이는 적절하게 재활용할 수 없는 수용체를 발생시킨다.이는 수용체가 세포 표면에 여전히 존재하기 때문에 비교적 가벼운 표현형으로 이어진다(다만, 모두 새롭게 [18]합성되어야 한다).
기능.
LDL 수용체는 콜레스테롤이 풍부한 LDL의 내구화를 매개하여 LDL의 [19]혈장 수준을 유지합니다.이것은 모든 핵세포에서 발생하지만, 주로 간에서 LDL의 70%를 순환에서 제거하는 것이다.LDL 수용체는 클래트린으로 코팅된 구덩이에 집적되고, 코팅된 구덩이가 표면에서 떨어져나와 LDL을 [20]세포 안으로 운반하는 코팅된 세포내 소포체를 형성합니다.내부화 후, 수용체는 엔도솜의 낮은 pH에 노출되면 리간드에서 분리된다.해리 후 수용체는 스스로 접혀 폐쇄 배열을 얻어 세포 [21]표면으로 재활용된다.LDL 수용체의 빠른 재활용은 [22][23]세포에 콜레스테롤을 전달하기 위한 효율적인 메커니즘을 제공합니다.또한 혈액 내 리포단백질과의 연관성을 통해 C형 간염 바이러스, 플라비바이러스대 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스 등의 바이러스가 LDLR 매개성 [24]내구성세포증을 통해 간접적으로 세포에 들어갈 수 있다고 보고되었다.LDLR은 [25]쥐와 사람에서 방광 구내염 바이러스의 주요 진입 모드로 확인되었습니다.또한 LDLR 변조는 조기 아테롬성 동맥경화 관련 림프 [26]기능 장애와 관련이 있다.세포 내 수용체의 합성은 활성 세포 내 콜레스테롤의 수준에 의해 조절된다; 만약 세포의 필요에 의해 초과된다면, 수용체 유전자의 전사가 [27]억제될 것이다.LDL 수용체는 소포에서 세포 표면으로 이동하기 전에 내소체 망막의 리보솜에 의해 번역되고 골지 기구에 의해 수정된다.
임상적 의의
사람의 LDL은 혈중[citation needed] LDL-콜레스테롤의 축적으로 인해 심혈관 질환의 대부분을 일으키는 과정인 아테롬성 동맥경화증의 발달에 직접적으로 관여한다.갑상선 기능 항진증은 LDL 수용체의 상향 조절을 통해 저콜레스테롤혈증과 관련될 수 있으며, 갑상선 기능 저하증은 그 반대일 수 있다.아테롬성 동맥경화증, 대사증후군, 지방간염의 [28][29]병태생리학에서 LDL 수용체의 관련성을 설명한 연구는 매우 많다.이전에 LDL-genes의 희귀 돌연변이는 개별 가족에서 심근경색 위험에 기여하는 것으로 나타난 반면, 45개 이상의 일반 변종은 모집단에서 심근경색 위험과 관련이 있었다.비담체 대비 LDLR 돌연변이 운반체는 혈장 LDL 콜레스테롤이 높았고, APOA5 돌연변이 운반체는 혈장 트리글리세리드 농도가 높았다.[30]최근의 증거는 APOA5와 기능적으로 관련된 두 유전자, 즉 리포단백질 [31][32]리파아제 및 아폴리포단백질 C-III에서 MI 위험을 코드 배열 돌연변이와 연관시켰다.복합적으로, 이러한 관찰은 LDL 콜레스테롤과 더불어 트리글리세리드 풍부 리포단백질의 대사 불량이 MI 위험에 기여함을 시사한다.전반적으로 LDLR은 혈중 [33][34]지질에서 임상적 관련성이 높다.
임상 마커
LDLR 유전자를 포함한 27개 위치의 조합에 기초한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 스타틴 치료의 향상된 임상 유익성뿐만 아니라 사고 및 재발 관상 동맥 질환 사건에 대한 위험이 증가한 개인을 식별했다.연구는 커뮤니티 코호트 연구(말뫼 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPITER 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROFLE IT-TIMI 22)[35]의 4가지 추가 무작위 대조 시험을 기반으로 했다.
인터랙티브 패스 맵
아래의 유전자, 단백질 및 대사물을 클릭하여 각각의 기사와 연결하세요. [§ 1]
- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있습니다."Statin_Pathway_WP430".
레퍼런스
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000130164 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000032193 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Südhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (May 1985). "The LDL receptor gene: a mosaic of exons shared with different proteins". Science. 228 (4701): 815–22. Bibcode:1985Sci...228..815S. doi:10.1126/science.2988123. PMC 4450672. PMID 2988123.
- ^ Francke U, Brown MS, Goldstein JL (May 1984). "Assignment of the human gene for the low density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (9): 2826–30. Bibcode:1984PNAS...81.2826F. doi:10.1073/pnas.81.9.2826. PMC 345163. PMID 6326146.
- ^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). "Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (24): 8567–71. Bibcode:1985PNAS...82.8567L. doi:10.1073/pnas.82.24.8567. PMC 390958. PMID 3866240.
- ^ a b "LDLR low density lipoprotein receptor [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-10-10.
- ^ Nykjaer A, Willnow TE (June 2002). "The low-density lipoprotein receptor gene family: a cellular Swiss army knife?". Trends in Cell Biology. 12 (6): 273–80. doi:10.1016/S0962-8924(02)02282-1. PMID 12074887.
- ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2016-10-10.
- ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985" (Press release). The Royal Swedish Academy of Science. 1985. Retrieved 2010-07-01.
- ^ Brown MS, Goldstein JL (November 1984). "How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis". Scientific American. 251 (5): 58–66. Bibcode:1984SciAm.251c..52K. doi:10.1038/scientificamerican0984-52. PMID 6390676.
- ^ Do R, Stitziel NO, Won HH, Jørgensen AB, Duga S, Angelica Merlini P, et al. (February 2015). "Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction". Nature. 518 (7537): 102–6. doi:10.1038/nature13917. PMC 4319990. PMID 25487149.
- ^ a b "LDLR - Low-density lipoprotein receptor precursor - Homo sapiens (Human) - LDLR gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2016-10-10.
- ^ Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, Russell DW (November 1984). "The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA". Cell. 39 (1): 27–38. doi:10.1016/0092-8674(84)90188-0. PMID 6091915. S2CID 25822170.
- ^ Brown MS, Herz J, Goldstein JL (August 1997). "LDL-receptor structure. Calcium cages, acid baths and recycling receptors". Nature. 388 (6643): 629–30. Bibcode:1997Natur.388..629B. doi:10.1038/41672. PMID 9262394. S2CID 33590160.
- ^ Gent J, Braakman I (October 2004). "Low-density lipoprotein receptor structure and folding". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (19–20): 2461–70. doi:10.1007/s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
- ^ "Low Density Lipoprotein Receptor". LOVD v.1.1.0 - Leiden Open Variation Database. Archived from the original on 2016-01-28. Retrieved 2013-10-17.
- ^ Leren TP (November 2014). "Sorting an LDL receptor with bound PCSK9 to intracellular degradation". Atherosclerosis. 237 (1): 76–81. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.038. PMID 25222343.
- ^ Goldstein JL, Brown MS (April 2009). "The LDL receptor". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 29 (4): 431–8. doi:10.1161/ATVBAHA.108.179564. PMC 2740366. PMID 19299327.
- ^ Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, Deisenhofer J (December 2002). "Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH". Science. 298 (5602): 2353–8. Bibcode:2002Sci...298.2353R. doi:10.1126/science.1078124. PMID 12459547. S2CID 17712211.
- ^ Basu SK, Goldstein JL, Anderson RG, Brown MS (May 1981). "Monensin interrupts the recycling of low density lipoprotein receptors in human fibroblasts". Cell. 24 (2): 493–502. doi:10.1016/0092-8674(81)90340-8. PMID 6263497. S2CID 29553611.
- ^ Brown MS, Anderson RG, Goldstein JL (March 1983). "Recycling receptors: the round-trip itinerary of migrant membrane proteins". Cell. 32 (3): 663–7. doi:10.1016/0092-8674(83)90052-1. PMID 6299572. S2CID 34919831.
- ^ Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX (October 1999). "Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (22): 12766–71. Bibcode:1999PNAS...9612766A. doi:10.1073/pnas.96.22.12766. PMC 23090. PMID 10535997.
- ^ Finkelshtein D, Werman A, Novick D, Barak S, Rubinstein M (April 2013). "LDL receptor and its family members serve as the cellular receptors for vesicular stomatitis virus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (18): 7306–11. Bibcode:2013PNAS..110.7306F. doi:10.1073/pnas.1214441110. PMC 3645523. PMID 23589850.
- ^ Milasan A, Dallaire F, Mayer G, Martel C (2016-01-01). "Effects of LDL Receptor Modulation on Lymphatic Function". Scientific Reports. 6: 27862. Bibcode:2016NatSR...627862M. doi:10.1038/srep27862. PMC 4899717. PMID 27279328.
- ^ Smith JR, Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (Feb 1990). "Identification of nucleotides responsible for enhancer activity of sterol regulatory element in low density lipoprotein receptor gene". The Journal of Biological Chemistry. 265 (4): 2306–10. doi:10.1016/S0021-9258(19)39976-4. PMID 2298751. S2CID 26062629.
- ^ Hsieh J, Koseki M, Molusky MM, Yakushiji E, Ichi I, Westerterp M, Iqbal J, Chan RB, Abramowicz S, Tascau L, Takiguchi S, Yamashita S, Welch CL, Di Paolo G, Hussain MM, Lefkowitch JH, Rader DJ, Tall AR (July 2016). "TTC39B deficiency stabilizes LXR reducing both atherosclerosis and steatohepatitis". Nature. 535 (7611): 303–7. Bibcode:2016Natur.535..303H. doi:10.1038/nature18628. PMC 4947007. PMID 27383786.
- ^ Walter K, Min JL, Huang J, Crooks L, Memari Y, McCarthy S, Perry JR, Xu C, Futema M, Lawson D, Iotchkova V, Schiffels S, Hendricks AE, Danecek P, Li R, Floyd J, Wain LV, Barroso I, Humphries SE, Hurles ME, Zeggini E, Barrett JC, Plagnol V, Richards JB, Greenwood CM, Timpson NJ, Durbin R, Soranzo N (October 2015). "The UK10K project identifies rare variants in health and disease". Nature. 526 (7571): 82–90. Bibcode:2015Natur.526...82T. doi:10.1038/nature14962. PMC 4773891. PMID 26367797.
- ^ Rose-Hellekant TA, Schroeder MD, Brockman JL, Zhdankin O, Bolstad R, Chen KS, Gould MN, Schuler LA, Sandgren EP (August 2007). "Estrogen receptor-positive mammary tumorigenesis in TGFalpha transgenic mice progresses with progesterone receptor loss". Oncogene. 26 (36): 5238–46. doi:10.1038/sj.onc.1210340. PMC 2587149. PMID 17334393.
- ^ Crosby J, Peloso GM, Auer PL, Crosslin DR, Stitziel NO, Lange LA, et al. (July 2014). "Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease". The New England Journal of Medicine. 371 (1): 22–31. doi:10.1056/NEJMoa1307095. PMC 4180269. PMID 24941081.
- ^ Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A (July 2014). "Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease". The New England Journal of Medicine. 371 (1): 32–41. doi:10.1056/NEJMoa1308027. PMID 24941082. S2CID 26995834.
- ^ Shuldiner AR, Pollin TI (August 2010). "Genomics: Variations in blood lipids". Nature. 466 (7307): 703–4. Bibcode:2010Natur.466..703S. doi:10.1038/466703a. PMID 20686562. S2CID 205057802.
- ^ Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M, et al. (August 2010). "Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids". Nature. 466 (7307): 707–13. Bibcode:2010Natur.466..707T. doi:10.1038/nature09270. PMC 3039276. PMID 20686565.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
추가 정보
- Brown MS, Goldstein JL (July 1979). "Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 76 (7): 3330–7. Bibcode:1979PNAS...76.3330B. doi:10.1073/pnas.76.7.3330. PMC 383819. PMID 226968.
- Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1993). "Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia". Human Mutation. 1 (6): 445–66. doi:10.1002/humu.1380010602. PMID 1301956. S2CID 5756814.
- Fogelman AM, Van Lenten BJ, Warden C, Haberland ME, Edwards PA (1989). "Macrophage lipoprotein receptors". Journal of Cell Science. Supplement. 9: 135–49. doi:10.1242/jcs.1988.supplement_9.7. PMID 2855802.
- Barrett PH, Watts GF (March 2002). "Shifting the LDL-receptor paradigm in familial hypercholesterolemia: novel insights from recent kinetic studies of apolipoprotein B-100 metabolism". Atherosclerosis. Supplements. 2 (3): 1–4. doi:10.1016/S1567-5688(01)00012-5. PMID 11923121.
- May P, Bock HH, Herz J (April 2003). "Integration of endocytosis and signal transduction by lipoprotein receptors". Science's STKE. 2003 (176): PE12. doi:10.1126/stke.2003.176.pe12. PMID 12671190. S2CID 24468290.
- Gent J, Braakman I (October 2004). "Low-density lipoprotein receptor structure and folding". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (19–20): 2461–70. doi:10.1007/s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
외부 링크
- Brown - Goldstein Laboratory 웹페이지에서 LDL 수용체 경로 설명
- 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 LDL+수용체
PDB 갤러리 | |
|---|---|
|
