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가족성 고콜레스테롤혈증

Familial hypercholesterolemia
가족성 고콜레스테롤혈증
기타 이름가족성 고콜레스테롤라혈증
Xanthelasma palpebrarum.jpg
눈꺼풀 위쪽에 콜레스테롤 퇴적물로 구성된 황색 패치인 Xanthelasma Palpebraum.이것들은 FH를 가진 사람들에게서 더 흔하다.
전문내분비학

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 혈중과 초기 심혈관 질환에서 특히 저밀도 지단백질(LDL, "나쁜 콜레스테롤")이 매우 높은 콜레스테롤 수치를 보이는 유전적 질환이다.가장 흔한 돌연변이는 간에서 기능성 LDL 수용기의 수를 감소시킨다.[citation needed]기초적인 체내 생화학은 FH를 가진 개인마다 약간 다르기 때문에, 그들의 높은 콜레스테롤 수치는 FH가 없는 사람들(예: 식이요법 수정, 스타틴 알약)에게 더 효과적인 콜레스테롤 조절 방법의 종류에 덜 반응한다.그럼에도 불구하고 치료(더 높은 스타틴 투여량 포함)는 대개 효과적이다.

FH는 제2형 가족 이상지질혈증으로 분류된다.[1]가족성 이상지질혈증에는 5가지 유형(하위형은 포함하지 않음)이 있으며, 각각 변형된 지질 프로파일과 유전적 이상으로 분류된다.예를 들어 높은 LDL(LDL 수용체 결함으로 인해 종종 발생함)은 타입 2이다.그 외에는 실로믹론 대사, 중성지방 대사, VLDL, IDL과 같은 콜레스테롤을 함유한 다른 입자의 신진대사의 결함을 포함한다.

일반적으로 순환에서 LDL을 제거하는 LDL 수용체 단백질을 인코딩하는 LDLR 유전자 또는 수용체와 결합하는 LDL의 일부인 아폴리포프로테인 B(ApoB)에 돌연변이가 있는 사람 100~200명 중 1명꼴로, 다른 유전자의 돌연변이는 드물다.[2]LDLR 유전자의 한 가지 이상복사(이질복사)를 가지고 있는 사람은 30~40세에 심혈관 질환이 조기에 발병할 수 있다.비정상적인 복사를 두 번 하는 것은 어린 시절에 심각한 심혈관 질환을 일으킬 수 있다.이질성 FH는 대부분의 국가에서 1:250명에게서 발생하는 자가 지배적 패턴으로 유전되는 일반적인 유전적 질환이다.[3] 동질성 FH는 30만 명 중 1명에게서 발생하는 훨씬 드물다.[citation needed]

이질성 FH는 보통 스타틴, 담즙산 격리제, 또는 콜레스테롤 수치를 낮추는 다른 지질하중제로 치료된다.새로운 사례들은 일반적으로 유전적 상담이 제공된다.동질 FH는 종종 의학 치료에 반응하지 않으며 LDL aperesis(투석과 유사한 방법으로 LDL 제거)와 간 이식 등 다른 치료가 필요할 수 있다.[4]

징후 및 증상

물리적 신호

높은 콜레스테롤 수치는 보통 어떤 증상도 일으키지 않는다.콜레스테롤이 풍부한 지방의 황색 퇴적물은 눈꺼풀 주위(크안텔라스마 팔페브라룸), 홍채의 바깥쪽 여백(아쿠스 세닐리스 각막으로 알려져 있음), 손, 팔꿈치, 무릎, 발의 힘줄, 특히 아킬레스건(건조근으로 알려져 있음)[4][5] 등 신체의 여러 곳에서 볼 수 있다.

심혈관질환

동맥벽에 콜레스테롤이 빠르게 축적되면 심혈관질환의 근본적인 원인인 아테롬성 동맥경화증으로 이어진다.FH에서 가장 흔한 문제는 일반 인구에서 예상할 수 있는 것보다 훨씬 어린 나이에 관상동맥질환(심장에 공급되는 관상동맥의 아테로스경화증)이 발병하는 것이다.이것은 협심증이나 심장마비로 이어질 수 있다. 흔하게, 뇌의 동맥이 영향을 받는다; 이것은 일시적인 허혈성 공격(신체 한쪽에 약하거나 말을 할 수 없는 간단한 일화)이나 때때로 뇌졸중을 일으킬 수 있다.말초동맥 폐쇄성 질환(다리의 동맥 경화)은 주로 FH를 앓고 있는 사람에게서 발생하는데, 이는 휴식과 함께 해결되는 보행 중 종아리 근육에 통증을 유발할 수 있으며, 에 대한 혈액 공급 감소로 인한 문제(갱신 등)를 유발할 수 있다.[6]아테롬성 동맥경화증의 위험은 나이가 들수록 더욱 증가하고 흡연자의 경우 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환 가족력이 있다.[4][7]

진단

가능한 이질 FH 진단 기준

(98% 특이성)[8]

친척 1도 일반 인구
나이를 먹다 콜레스테롤 mg/dL mmol/L mg/dL mmol/L
< 18 총계 > 220 > 5.7 > 270 > 7.0
LDL-C > 155 > 4.0 > 200 > 5.2
20–29 총계 > 240 > 6.2 > 290 > 7.5
LDL-C > 170 > 4.4 > 220 > 5.7
30–39 총계 > 270 > 7.0 > 340 > 8.8
LDL-C > 190 > 5.0 > 240 > 6.2
≥ 40 총계 > 290 > 7.5 > 360 > 9.3
LDL-C > 205 > 5.3 > 260 > 6.7
1급친척은 부모, 자손, 형제, 자매가 있다.

이 질환을 가진 사람들의 약 85%가 진단을 받지 못했고 결과적으로 지방질을 낮추는 치료를 받지 못하고 있다.[9]신체검사 결과는 의사가 FH를 진단하는데 도움을 줄 수 있다.힘줄 크산토마스는 FH를 가진 사람의 20-40%에서 볼 수 있으며, 그 상태에 대한 병리학적이다.[9]크산텔라스마나 각막 아쿠스도 볼 수 있다.이러한 일반적인 징후는 진단을 지지하지만 특정되지 않은 발견이다.[9]

지질 측정

크산텔라스마, 크산토마, 아르쿠스 등의 외적인 신체 징후가 눈에 띄거나 심혈관 질환의 증상이 발생하거나 가족 구성원이 FH로 판명된 경우, 건강 보험이나 직업 건강 검사의 일환으로 콜레스테롤 수치를 결정할 수 있다.프레드릭슨 분류고지혈증 타입 IIA와 호환되는 패턴이 전형적으로 발견되는데, 총콜레스테롤의 상승 수준, 현저하게 상승된 저밀도 지단백질(LDL), 정상 수준의 고밀도 지단백질(HDL), 정상 수준의 트리글리세리드 등이 그것이다.총콜레스테롤 수치 350~550mg/dL은 이질 FH, 총콜레스테롤 수치 650~1000mg/dL은 동질 FH의 대표적인 것이다.[9]LDL은 일반적으로 75번째 백분위수 이상이다. 즉, 건강한 인구의 75%는 LDL 수준이 낮을 것이다.[4]콜레스테롤 수치는 또한 비만인 FH 환자들의 경우 훨씬 더 높을 수 있다.[6]

돌연변이분석

격리된 높은 LDL과 임상 기준(국가마다 다름)을 기초로 LDL 수용체 돌연변이와 ApoB 돌연변이에 대한 유전자 검사를 수행할 수 있다.돌연변이는 50~80%의 경우에서 발견된다. 돌연변이가 없는 경우는 종종 트리글리세리드 수치가 더 높으며, 대사증후군으로 인한 복합 고지혈증과 같은 다른 콜레스테롤의 원인이 있을 수 있다.[10]

차등진단

FH는 가족성 복합 고지혈증다지질성 고철혈소증과 구별되어야 한다.지질 수준과 크산토마타의 존재는 진단을 확인할 수 있다.시토스테로레미아대뇌반동맥류증은 조기 동맥경화증과 크산토마스를 동반할 수 있는 희귀한 두 가지 질환이다.후자의 상태는 또한 신경학적 또는 정신의학적 발현, 백내장, 설사, 골격적 이상을 수반할 수 있다.[11]

유전학

FH에서 가장 흔한 유전적 결함은 LDLR 돌연변이(250명 중 1명, 모집단에 따라 250명 중 1명),[3] ApoB 돌연변이(1000명 중 1명), PCSK9 돌연변이(2500명 중 1명 미만), LDLRAP1이다.FH와 유사성이 많고 조직 내 콜레스테롤 축적이 특징인 관련 질환 시토스테롤레미아ABCG5ABCG8 돌연변이 때문이다.[4]

LDL 수용체

LDLR 경로
LDL 수용체 단백질의 도식적 표현.

LDL 수용체 유전자19번 염색체(19p13.1-13.3)의 짧은 팔에 위치한다.[9]18 exon과 45 kb로 구성되며 단백질 유전자 제품은 성숙한 형태로 839개의 아미노산을 함유하고 있다.FH를 한 번 이상복사(헤테로조테)하면 50세까지 심혈관질환을 유발하는 경우가 약 40%에 이른다.2개의 비정상적인 복제품(호모지가테)을 가지고 있으면 합병증을 포함한 소아기에 아테롬성 동맥경화증이 가속화된다.혈장 LDL 수준은 LDL 수용체(LDLR)의 활성도와 반비례한다.호모지괴는 LDLR 활성도가 2% 미만인 반면, 헤테지괴는 돌연변이의 특성에 따라 수용체 활성도가 2~25%인 LDL 처리에 결함이 있다.1000개 이상의 다른 돌연변이가 알려져 있다.[4]

LDLR 돌연변이로 인한 FH의 주요 등급은 다음과 같이 5가지다.[12]

  • Class I: LDLR은 전혀 합성되지 않았다.
  • 등급 II: LDLR은 세포 표면의 발현을 위해 내소성 망막에서 골기 기구로 제대로 이송되지 않는다.
  • 등급 III: LDLR은 아폴리포프로틴 B100(R3500Q) 또는 LDL-R의 결함으로 인해 셀 표면에서 LDL을 제대로 바인딩하지 않는다.
  • Class IV: LDL에 바인딩된 LDLR이 수용체 매개 내포증(경로 2단계)을 위해 Clathrin-coated pits로 적절하게 클러스터링되지 않는다.
  • 등급 V: LDLR은 셀 표면으로 재활용되지 않는다(5단계).

아폴리포프로테인 B

아폴리포프로테인 B는 아포비100 형태의 주요 아폴리포프로테인 즉 지단백질 입자의 단백질 부분이다.이 유전자는 두 번째 염색체(2p24-p23)에 위치하며 길이는 46.2kb이다.FH는 흔히 위치 3500에서 글루타민에 의한 아르기닌의 교체를 일으키는 R3500Q의 돌연변이와 관련된다.돌연변이는 일반적으로 LDL 수용체와 결합하는 단백질의 일부에 위치하며, 돌연변이의 결과로 결합이 감소한다.LDLR과 마찬가지로 이상복사 횟수가 고콜로스테르톨레오증의 심각도를 결정한다.[4][13]

PCSK9

프로프로테인 변환효소 하위실리신/케신 유형 9(PCSK9) 유전자의 돌연변이는 2003년 보고서에서 자기 우성(즉, 하나의 비정상적인 복사만 필요) FH와 연계되었다.[4][14]이 유전자는 첫 번째 염색체(1p34.1-p32)에 위치하며 간에서 발현되는 666개의 아미노산 단백질을 암호화한다.PCSK9은 주로 간세포의 LDL 수용체 수를 줄임으로써 FH를 유발한다고 제안되었다.[15]

LDLRAP1

LDLRAP1로도 알려진 ARH 유전자의 이상은 1973년 한 가정에서 처음 보고되었다.[16]다른 원인과 대조적으로, 두 개의 비정상적인 유전자 복사본이 FH가 발생하기 위해 필요하다(자율 열성).단백질의 돌연변이는 단백질이 짧아지는 원인이 되는 경향이 있다.실제 기능은 불분명하지만 LDL 수용체와 클래트린 코팅 피트의 관계에 역할을 하는 것으로 보인다.자폐성 열성 고콜로스테르톨레오니아증을 가진 사람들은 LDLR-헤테로고테스보다 더 심각한 질병을 가지고 있는 경향이 있지만 LDLR-호모지질보다는 덜 심각하다.[4]

병리학

콜레스테롤은 HMG-CoA 환원효소 경로에서 합성된다.

LDL콜레스테롤은 보통 2.5일 동안 체내에서 순환하며, 이후 LDL콜레스테롤의 아폴리포프로테인 B 부분간세포의 LDL 수용체에 결합하여 섭취와 소화를 유발한다.[9]이 과정은 순환계로부터 LDL을 제거하는 결과를 낳는다.간별 콜레스테롤 합성은 HMG-CoA 환원효소 경로에서 억제된다.[17]FH에서는 LDL 수용체 기능이 저하되거나 없어지고 [9]LDL은 평균 4.5일간 순환하며, 그 결과 다른 지단백질의 정상 수치와 함께 혈액 내 LDL 콜레스테롤 수치가 유의하게 증가한다.[6]ApoB의 돌연변이에 있어서 LDL 입자의 수용체 결합이 감소하면 LDL 콜레스테롤 수치가 증가한다.이 돌연변이가 어떻게 PCSK9ARH의 돌연변이에 LDL 수용체 기능 장애를 일으키는지 알려져 있지 않다.[4]

모든 사람에게 어느 정도 아테롬성 동맥경화증이 발생하지만, LDL의 과잉으로 인해 FH가 있는 사람들은 가속화된 아테롬성 동맥경화증에 걸릴 수 있다.아테롬성 경화증의 정도는 아직 발현된 LDL 수용체의 와 이러한 수용체의 기능성에 따라 대략적으로 달라진다.FH의 많은 이질성 형태에서 수용체 기능은 경미하게만 손상되며 LDL 수치는 비교적 낮은 수준을 유지할 것이다.보다 심각한 동란체 형태에서는 수용체가 전혀 표현되지 않는다.[4]

FH 코호트에 대한 일부 연구는 사람이 아테롬성 동맥경화증에 걸릴 때 일반적으로 추가적인 위험 요인이 작용하고 있음을 시사한다.[18][19]흡연, 고혈압, 당뇨병 등 고전적인 위험요인 외에도 유전학 연구 결과 프로트롬빈 유전자(G20210A)의 공통적인 이상이 FH를 가진 사람의 심혈관 질환 위험을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다.[20]여러 연구에서 높은 수준의 지단백질이 허혈성 심장질환의 추가 위험인자로 밝혀졌다.[21][22]이 위험은 또한 안지오텐신전환효소(ACE)의 특정한 유전자형을 가진 사람들에게서 더 높은 것으로 밝혀졌다.[23]

선별

알려진 FH를 가진 사람들의 가족들 사이의 콜레스테롤 검사와 유전자 검사는 비용 효율적이다.[24]2001년에는 16세 때 유니버설 스크리닝과 같은 다른 전략들이 제시되었다.[25][26]그러나 후자의 접근법은 단기적으로 비용 효율성이 떨어질 수 있다.[27]16세 미만의 나이에 검진을 받는 것은 용납할 수 없을 정도로 높은 양의 잘못된 긍정으로 이어질 가능성이 있다고 생각되었다.[6]

A2007년 메타 분석은 "가족 hypercholesterolaemia 아이들에게 있어 부모님 심사의 제안된 전략 동시에 이 장애의 두세대 동안에 의료 결과를 예방하는데 상당한 영향을 미칠 수 있다는 것을 발견했다.총 콜레스테롤의"[28]"The 사용 혼자 최고의 FH가 있는 그리고 없는 사람들 사이에 월 사이에 차별화 될 수 있다.1세부터 9세까지"라고 말했다.[29][28]

영유아 심사가 제안됐고, 2016년 만 1세 아동을 대상으로 한 재판 결과도 나왔다.심사가 비용 효율적이고 가족들이 받아들일 수 있는지 여부를 알아내는 작업이 필요했다.[30][31]유전자 상담은 FH 양성 콜레스테롤 검사에 이어 유전자 검사에 도움을 줄 수 있다.[32]

치료

이항체 FH

FH는 보통 스타틴으로 치료된다.[9]스타틴은 간에서 효소 히드록시메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG-CoA-축소효소)를 억제하여 작용한다.이에 대응하여 간은 혈액에서 순환 LDL을 제거하는 LDL 수용체를 더 많이 생산한다.스타틴은 때때로 담즙산 격리제(콜레스타민 또는 콜레스티폴), 니코틴산 준비제 또는 섬유질과 같은 다른 약물과 함께 추가 치료가 필요하지만 콜레스테롤과 LDL 수치를 효과적으로 낮춘다.[33][4]콜레스테롤 수치를 조절해도 위험이 다소 높아지기 때문에 심혈관 질환에 대한 다른 위험 요인에 대한 통제가 필요하다.전문지침에서는 FH로 스타틴을 투여한 사람을 치료하는 결정은 (프레임햄 심장 연구에서 도출된 것과 같은) 일반적인 위험 예측 도구에 근거해서는 안 된다고 권고한다. FH는 나머지 인구와 달리 콜레스테롤 수치가 높았다.태어날 때부터 상대적 위험을 증가시켰을 [34]겁니다스타틴이 도입되기 전, LDL 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 클로피브레이트(담석을 자주 일으키는 오래된 섬유종), 프로부콜(특히 큰 크산토마에서)과 티록신(Tyroxine)을 사용하였다.

더 논란이 되는 것은 내장의 콜레스테롤 흡수를 억제하는 에제티미베의 첨가다.그것은 LDL 콜레스테롤을 감소시키지만, 인티마-미디어 두께라고 불리는 아테롬성 동맥경화증의 표식을 개선시키는 것으로 보이지는 않는다.이것이 Ezetimibe가 FH에서 전체적인 이익이 없다는 것을 의미하는지는 알 수 없다.[35]

FH에서 콜레스테롤 감소로 인한 사망률의 이점을 직접적으로 보여주는 중재적 연구는 없다.오히려, 유익성의 증거는 다세대성 고콜로네스트롤리비아(유전이 더 작은 역할을 하는)를 가진 사람들에게 행해진 많은 실험에서 도출된다.그러나 1999년 영국의 한 대형 등록부에 대한 관찰 연구는 FH를 앓고 있는 사람들의 사망률이 스타틴이 도입된 1990년대 초에 향상되기 시작했다는 것을 보여주었다.[36]

코호트 연구는 스타틴을 사용한 FH 치료는 관상동맥 심장병으로 인한 사망을 일반 인구보다 더 이상 줄일 수 없는 48%로 이끈다고 제안했다.그러나 이미 관상동맥심장질환이 있는 경우 감소율은 25%에 달했다.이 결과는 FH의 조기 확인과 스타틴을 사용한 치료의 중요성을 강조한다.[37]

PCSK9에 대한 단일클로널 항체인 알리로쿠맙에볼로쿠맙은 LDL 콜레스테롤을 추가로 낮춰야 하는 이질성 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 성인의 치료를 위해 식이요법과 최대 허용 스타틴 요법으로 명시되어 있다.[38]2021년 12월 22일 미국 식품의약국은 가족성 고철혈소증에 대한 새로운 치료 옵션으로 Compensisran이 함유된 신약을 최대 허용 스테틴 요법과 조합하여 투여하기로 승인했다.[39]

호모지 FH

균질 FH는 치료하기가 더 어렵다.LDL(Low Density Lipoprotein) 수용체는, 만약 전혀 기능하지 않는다면, 최소 기능이다.종종 다른 약과 함께 많은 양의 스타틴만 지질 수준을 향상시키는데 다소 효과적이다.[40]만약 의학적인 치료가 콜레스테롤 수치를 감소시키는데 성공하지 못한다면 LDL 용혈증을 사용할 수 있다; 이것은 투석을 연상시키는 과정에서 혈류에서 LDL을 걸러낸다.[4]매우 심각한 경우 간 이식 수술을 위해;이 평소 기능 LDL수용체로, 그리고 콜레스테롤 수치의 급격한 발전을 낳는 것은 간을 제공하지만 감안할 수 있는 것은 어떤 고체의 장기 이식(거부, 감염이나 그 약의 부작용과 같은 거부 반응을 억제하기 위하여 필요한)에서 오는 합병증의 위험했습니다.[41][42]다른 수술 기법으로는 소장의 일부를 우회시켜 영양소와 콜레스테롤의 흡수를 감소시키는 부분적우회술, 관문맥정맥과 연결되어 장에서 영양분을 가진 혈액이 간을 우회할 수 있도록 하는 포타카발 션트 수술 등이 있다.[43][44][45]

마이크로소말 트리글리세라이드전달단백질억제제인 로미타피드는 2012년 12월 미국 FDA로부터 동질 가족성 초콜레스테롤리증 치료를 위한 고아약으로 승인을 받았다.[46][47]2013년 1월 미국 FDA도 동질 가족성 초콜로스테롤리증 치료를 위해 아폴리포프로틴 B 유전자의 작용을 억제하는 미포메르센을 승인했다.[48][49][50]유전자 치료는 가능한 미래의 대안이다.[51]

안지오포에틴과 같은 단백질 3을 억제하는 단핵항체 억제 에비나쿠맵2021년 부속치료 승인을 받았다.[52]

아이들.

태어날 때부터 FH가 존재하고, 무신경화증 변화가 일찍 시작될 수도 있다는 점에서, 청소년이나 심지어 청소년들을 원래 성인들을 위해 개발된 요원으로 치료하는 것이 필요할 때도 있다.[53]안전상의 문제로 인해 많은 의사들은 담즙산 격리제페노피브레이트 사용을 선호한다.[54]그럼에도 불구하고 스타틴은 안전하고 효과적인 것 같고,[55][56] 나이가 많은 어린이들에서는 어른들처럼 사용될 수 있다.[6][54]

2006년 전문가 패널은 균질 FH가 가장 높은 위험에서 LDL 독성, 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제와의 조기 결합 치료에 대해 권고했다.[57]

역학

전세계적으로 FH가 만연하고 있는 인구는 약 천만 명이다.[9]대부분의 연구에서 이질 FH는 약 1:250명에게서 발생하지만, 모든 증상이 나타나는 것은 아니다.[3]균질 FH는 약 1:1백만에서 발생한다.[4][6]

LDLR 돌연변이는 특정 개체군에서 더 흔하며, 아마도 설립자 효과로 알려진 유전적 현상 때문일 것이다. 이들은 한 명 또는 여러 명이 돌연변이의 매개자였던 소수의 개인 그룹에 의해 설립되었다.아프리카네르, 프랑스계 캐나다인, 레바논계 기독교인, 핀족은 FH를 특히 흔하게 만드는 특정 돌연변이의 비율이 높다.APOB 돌연변이는 중부 유럽에서 더 흔하다.[4]

역사

노르웨이의 의사 칼 뮐러 박사는 1938년 처음으로 신체 징후, 높은 콜레스테롤 수치, 자가 지배적인 유산을 연관시켰다.[58]1970년대와 1980년대 초, FH의 유전적 원인은 조셉 골드스타인 박사와 마이클 S 박사에 의해 설명되었다. 텍사스 주 댈러스의 브라운.처음에 그들은 HMG-CoA 환원효소의 증가된 활성도를 발견했지만, 연구는 이것이 FH에 걸린 사람들의 매우 비정상적인 콜레스테롤 수치를 설명하지 못한다는 것을 보여주었다.[59]초점은 LDL의 수용체 결합과 신진대사에 대한 결합 장애의 효과로 이동했다; 이것은 FH의 근본적인 메커니즘으로 증명되었다.[60]그 후, 단백질의 수많은 돌연변이를 염기서열 분석으로 직접 확인했다.[12]그들은 후에 LDL 수용체를 발견하고 그것이 지단백질 신진대사에 미치는 영향을 인정받아 1985년 노벨 의학상을 수상했다.[61]

참고 항목

참조

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