미코페놀산

Mycophenolic acid
미코페놀산
Mycophenolicacid.svg
Mycophenolic acid ball-and-stick.png
임상자료
발음/ˌmaɪkoʊfɪˈnɒlɪk/
상명CellCept, Myfortic 등
기타 이름미코페놀레이트 나트륨, 미코페놀레이트 모페틸(AAN ), 미코페놀레이트 모페틸(USAN )
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a601081
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로, 정맥주사로[2]
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • CA: ℞ 전용
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용 [6]
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성72%(평균),
94%(모페틸)[8]
단백질 결합82–97%[8]
신진대사간[8]
제거 반감기17.9±6.5시간[8]
배설소변(93%)
feces(6%)[8]
식별자
  • (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-yl)-4-메틸헥스-4-에노산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.041.912 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C17H20O6
어금질량320.341 g·2011−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C1OCC2c1c(O)c(C(OC)c2C)C\C=C(/C)CCC(=O)O
  • InChI=1S/C17H20O6/c1-9(5-7-13(18)19)4-6-11-15(20)14-12(8-23-17(14)21)10(2)16(11)22-3/h4,20H,5-8H2,1-3H3,(H,18,19)/b9-4+ checkY
  • 키:HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N checkY
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미코페놀산(Myophenolic acid, MPA)은 장기이식에 따른 거부반응을 예방하고 크론병, 루푸스 등 자가면역 질환 치료에 사용되는 면역억제제제다.[9][10] 특히 신장, 심장, 간 이식에 이어 사용된다.[10] 그것은 입으로 주거나 정맥에 주사하여 줄 수 있다.[10] 그것은 미코페놀레이트 나트륨과 미코페놀레이트 모페틸로 나온다.[10]

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 감염, 설사 등이 있다.[10] 다른 심각한 부작용으로는 암의 위험 증가, 진행성 다초점 백혈병, 빈혈, 위장 출혈 등이 있다.[10] 임신 중에 사용하면 아기를 해칠 수 있다.[10] 구아노신을 만들기 위해 림프구가 필요로 하는 이노신 단인산 탈수소효소(IMPDH)를 차단해 효과가 있다.[10]

마이코페놀산은 1893년 이탈리아의 바르톨로메오 고시오에 의해 처음 발견되었다.[11][12] 그것은 1945년과 1968년에 재발견되었다.[12] 1990년대 면역억제 성질이 발견된 데 이어 1995년 미국에서 의료용으로 승인됐다.[10][11] 그것은 일반적인 약으로 이용할 수 있다.[13] 2017년에는 미국에서 가장 많이 처방된 254번째 약으로 100만개 이상의 처방전이 있었다.[14][15]

의학적 용법

장기이식

미코페놀레이트(Myophenolate)는 장기이식 거부반응을 예방하는 데 사용된다. 미코페놀레이트 모페틸은 성인의 장기이식 거부반응 예방, 2년 이상의 아동은 신장이식 거부반응 예방에, 성인의 신장이식 거부반응 예방에는 미코페놀산나트륨이 표시된다. 미코페놀산나트륨은 2세 이상 어린이의 간, 심장 또는 폐 이식에 거부반응을 예방하는 데도 이용되어 왔다.[16]

자가면역병

마이코페놀레이트는 자가면역질환과 베체병, 펨피구스속염, 면역글로불린A신피질, 작은 혈관혈관정맥류, 건선 등 유사한 면역 매개 질환에 스테로이드 스페어링 치료제로 활용되고 있다.[17] 복막 섬유화에도 여러 가지 다른 약물과 함께 사용된다.[18] 특히 그것은 다른 방법으로 치료할 수 없는 건선에도 사용되어 왔다.[19]

루푸스 신염 치료에 대한 그것의 증가하는 적용은 골수 억제, 불임, 악성 종양의 위험이 있는 요법인 사이클로인산아미드 볼루스 요법에 비해 완전한 반응과 덜 빈번한 합병증을[17] 보여주었다.[9] 유지 관리 요법을 다루는 추가 작업은 반응과 부작용 면에서 다시 한번 사이클로인산아미드보다 더 우수한 마이코페놀레이트를 보여주었다.[9][20] 월시는 신장에 이상이 없는 사람들의 루푸스신염 치료를 위한 1선 유도요법으로 마이코페놀레이트를 고려해야 한다고 제안했다.[21]

다른 에이전트와 비교

아자티오프린에 비해 설사 발생률이 높고, 다른 부작용의 위험에는 차이가 없다.[22] 미코페놀산은 아자티오프린보다 15배나 비싸다.[23]

역효과

일반적인 부작용 약물 반응(인구의 1% 이상)은 설사, 메스꺼움, 구토, 관절 통증, 감염, 백혈병 또는 빈혈은 약물의 면역 억제 및 골수 억제 성질을 반영한다. 미코페놀산나트륨은 피로, 두통, 기침 및/또는 호흡 문제와도 흔히 관련이 있다. 마이코페놀레이트 모페틸의 정맥주사(IV) 투여는 혈전증 및 혈전증과도 흔히 관련이 있다. 드물게 나타나는 부작용(0.1~1%)은 식도염, 위염, 위장출혈, 그리고/또는 침습성 세포갈로바이러스(CMV) 감염 등이다.[16] 보다 드물게 폐섬유화 또는 다양한 신포화증이 발생하는데, 흑색종, 림프종, 그 밖의 악성종양은 종류에 따라 200분의 1에서 1이 발생하며, 피부의 신포화증이 가장 흔한 부위가 된다.[24][25][not specific enough to verify] 순수 적색세포아플라스시아(PRCA) 사례도 여러 건 보고됐다.[26]

미국 식품의약국(FDA)은 대상포진, 기타 헤르페스 감염, 사이토메갈로바이러스, BK 바이러스 관련 신프로파티 등 잠복 바이러스 감염의 활성화 등 기회주의적인 감염의 위험이 높아지고 있다고 경고했다. 또 FDA는 이 약을 복용하는 과정에서 희귀 신경성 질환이 발생한 16명에 대해서도 조사[when?] 중이다. 이것은 진행성 다초점 백혈병증으로 알려진 바이러스 감염이다. 뇌를 공격하고 보통 치명적이다.[27]

임신

마이코페놀산은 임신 중 사용할 때 유산 및 선천성 기형과 관련이 있으며, 임신을 시도하려는 여성에 의해 가급적 피해야 한다.[28][29]

혈액검사

이 약의 가장 일반적인 효과 중 하나는 혈중 콜레스테롤 수치의 증가다. 저혈당혈증, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 그리고 혈액요소질소(BUN)의 증가와 같은 다른 혈액 화학적 변화가 일어날 수 있다.[2][30]

작용기전

퓨린(뉴클레오티드 구아노신 및 아데노신 포함)은 리보스 5인산염을 사용하여 노보 합성하거나 자유 뉴클레오티드에서 회수할 수 있다. 마이코페놀산은 이노신-5′-모노인산탈수소효소(IMPDH)의 강력한, 가역성, 비경쟁성 억제제로, 이노신-5'-모노인산염(IMP)의 디노보 합성에 필수적인 효소다.[31] IMPDH 억제제는 거의 전적으로 노보 퓨린 합성에 의존하기 때문에 특히 림프구에 영향을 미친다.[32] 대조적으로, 많은 다른 세포 종류들은 양쪽 경로를 모두 사용하며, 말기 분화된 뉴런과 같은 일부 세포들은 완전히 퓨린 뉴클레오티드 인양에 의존한다.[33] 따라서 마이코페놀산을 사용하면 T세포와 B세포에서 비교적 선택적으로 DNA 복제를 억제하게 된다.

약리학

미코페놀레이트(Myophenolate)는 페니실륨 스톨로니페룸, P. brevicompactum, P. echinulatum에서 유래될 수 있다.[34] 마이코페놀레이트 모페틸은 간에서 활성 모이에티 마이코페놀릭산에 대사된다. B와 T 림프구의 증식에 사용되는 퓨린합성의 데노보 경로에서 구아닌 모노인산염의 합성 속도를 제어하는 효소인 [35]이노신 모노인산탈수소효소를 역행적으로 억제한다.[36] 다른 세포는 별도의 인양 경로를 통해 청바지를 회수해 효과를 면할 수 있다.[2]

미코페놀레이트(Myophenolate)는 강력하며, 여러 맥락에서, 오래된 반선호작용 아자티오프린 대신 사용될 수 있다.[37] 이것은 보통 면역억제제의 세 가지 복합적인 치료법의 일부로 사용되며, 캘시닌 억제제(시클로스포린 또는 타크로리무스)와 글루코코르티코이드(예: 덱사메타손 또는 프레드니손)도 포함된다.[38]

화학

미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)은 약에 쓰이는 미코페놀산(mycophenolic acid)의 프로

미코페놀레이트 모페틸은 미코페놀릭산의 모폴리노 에틸 에스테르로, 에스테르는 카복실 그룹을 가린다.[39] 미코페놀레이트 모페틸은 모폴리노 모피티(morpholino moiety)의 경우 pKa 값이 5.6이고 페놀 그룹의 경우 pKa 값이 8.5인 것으로 보고되고 있다.

역사

마이코페놀산은 이탈리아의 의학자인 바르톨로메오 고시오에 의해 발견되었다. 고시오는 상한 옥수수의 곰팡이를 채취하여 페니실륨 글라우쿰이라는 이름을 붙였다. (이 종은 현재 P. brevicompactum이라고 불린다.) 1893년에 그는 그 곰팡이가 항균 활동을 한다는 것을 발견했다. 1896년에 그는 탄저균에 대항하는 활성 항균 화합물로서 성공적으로 증명된 화합물의 결정체를 분리했다.[19] 이것은 순수하고 결정적인 형태로 격리된 최초의 항생제였다. 그러나 그 발견은 잊혀졌다.[40] 그것은 두 명의 미국 과학자 C.L에 의해 재발견되었다. 1912년 알스버그와 O.M. 블랙, 그리고 마이코페놀산이라는 이름을 붙였다. 이 화합물은 결국 항바이러스, 항균, 항균, 항암, 항우울제 활동으로 입증되었다.[41] 부작용 때문에 항생제로 상용화되지는 않지만, 변형된 화합물(에스터파생물질)은 신장, 심장, 간 이식 등에서 승인된 면역억제제제로서 셀셉트(로슈의 미코페놀레이트 모페틸), 미포르틱(노바티스의 미코페놀레이트 나트륨)이라는 브랜드로 시판되고 있다.[42]

셀셉트는 남아프리카의 유전학자 앤서니 앨리슨과 그의 아내 엘시 M에 의해 개발되었다. 에우구이. 1970년대 의학연구회에서 일하면서 앨리슨은 어린이 면역 결핍의 생화학적인 원인을 조사했다. 그는 자가면역질환에서 바람직하지 않은 면역반응을 일으키는 효소인 이노신 모노인산탈수소효소와 장기이식 시 면역거부 등을 일으키는 대사 경로를 발견했다. 그는 효소를 차단할 수 있는 분자가 발견되면 자가면역질환과 장기이식에 사용될 수 있는 면역억제제가 된다는 생각을 했다. 1981년 그는 약물 발견을 위해 가기로 결심하고 몇몇 제약회사에 접근했는데, 이것은 그가 약물 연구에 대한 일차적인 지식이 없었기 때문에 그를 하나씩 거절했다. 하지만 신텍스는 그의 계획이 마음에 들어 아내와 함께 회사에 입사해 달라고 부탁했다.[43] 그는 그 연구의 부사장이 되었다. 그들의 실험들 중 하나에서 앨리슨 부부는 항균 화합물인 마이코페놀레이트 모페틸을 사용했는데, 이것은 부작용 때문에 임상용으로 버려졌다. 그들은 그 화합물이 면역억제 활동을 하고 있다는 것을 발견했다.[44][45] 그들은 활동성을 높이고 부작용을 줄이기 위해 화학적 변종을 합성했다.[46][47][48][49][50] 그들은 그 후에 그것이 실험용 쥐의 장기 이식에 유용하다는 것을 증명했다.[51][52] 이 화합물은 임상시험에 성공한 뒤 1995년 5월 3일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 신장 이식에 사용할 수 있도록 승인받아 셀셉트라는 상표명으로 판매됐다.[53][54][55][56] 1996년 2월 유럽연합에서 사용이 승인되었다.[7]

이름

초기에는 경구 생체이용률 향상을 위한 프로드약 마이코페놀레이트 모페틸(MMF, 트레이드명 셀셉트)으로 도입되었다. 소금 미코페놀산나트륨도 도입됐다. 장입 코팅 마이코페놀레이트 나트륨(EC-MPS)은 대체 MPA 제형이다.

MMF와 EC-MPS는 유익성과 안전성이 동일한 것으로 보인다.[57]

리서치

마이코페놀레이트 모페틸은 일부 환자의 성공과 함께 특발성 혈소판성 자반증(ITP), 전신 루푸스 에리테마토스(SLE), 슬러더마(Sleroderma, SSC), 펨피구스속염(PV) 등의 자가면역질환 관리에 활용되기 시작했다.[58]

현재 다낭염에 의한 과립증 완화를 유지하는 장기요법으로도 쓰이고 있지만, 지금까지 연구 결과 아자티오프린보다 열등하다고 밝혀졌다.[citation needed] 미코페놀레이트(myophenolate)와 리바비린(rivavirin)의 조합이 뎅기 바이러스의 체외 복제와 감염을 막는 것으로 밝혀졌다.[59][60] 특히 인터페론과 결합해 메르스에 대한 항바이러스 활동도 유망한 것으로 나타났다.[61]

예비 데이터에 따르면 mycophenolate mofetil은 다발성 경화증을 가진 사람들에게 유익할 수 있다. 그러나 RRMS를 가진 사람들의 인터페론 베타-1a에 대한 추가 치료로서 효과를 결정하기에는 증거가 불충분하다.[62]

참조

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