설파티드

Sulfatide
황산염의 구조 공식

3-O-설포갈락토실세라마이드, SM4 또는 황화갈락토세레브로이드라고도 알려진 설파티드는 설포이피드의 일종으로, 특히 설포이피드는 황산염군을 포함하는 글리콜리피드다.[1]Sulfatide는 주로 소포체 망막에서 시작하여 골기기관에서 합성되며, 여기서 세라마이드가 갈락토세레브로사이드로 변환되고 나중에 황화되어 황화물을 만든다.미엘린 껍질에서 발견되는 모든 갈락톨리피드 중 5분의 1이 황산염이다.설파티드는 주로 중추신경계의 과두정맥이 생성하는 골수성 혈장막의 세포외 전단과 말초신경계의 슈완세포에서 발견된다.그러나 진핵생물의 많은 세포의 플라스마 막의 세포외 전단에도 황화물이 있다.[2]null

황산염은 다기능 분자이기 때문에 여러 생물학적 영역에서 사용할 수 있다.막 성분이 되는 것 외에도, 황산염은 단백질 밀매, 세포 집적과 접착, 신경 가소성, 기억력, 글라이알-액손 상호작용에서 기능한다.설파티드는 또한 신경계, 면역계, 인슐린 분비, 혈액 응고, 바이러스 감염, 박테리아 감염을 포함한 몇 가지 생리학적 과정과 시스템에도 역할을 한다.결과적으로, 황산염은 신장 조직, 암 세포/조직, 적혈구 및 혈소판의 표면, 면역 체계의 CD1 a-d 세포, 많은 박테리아 세포, 여러 바이러스, 미엘린, 뉴런, 아스트로시테스와 연관되고/또는 존재한다.null

비정상적인 신진대사나 황산염 발현 변화도 전이성 백혈구증, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 신경병리학 등 다양한 병리학과 연관돼 있다.Sulfatide는 또한 HIV-1, 인플루엔자 A 바이러스, C형 간염, Pepinia 바이러스를 포함한 당뇨병, 암 전이, 바이러스와도 관련이 있다.또한, 황산염의 과다압박은 신경계의 다른 병리학적 상태뿐만 아니라 간질과 청력발작과 관련이 있다.null

과거 및 현재 진행 중인 연구는 황화물의 많은 생물학적 기능과 그 많은 함축적 의미뿐만 아니라 황화물과 관련된 병리학도 계속 해명하고 있다.대부분의 연구는 마우스 모델을 활용하지만, 마딘-다비 신장 세포와 COS-7 세포를 포함하되 이에 국한되지 않는 이질적 표현 시스템도 활용된다.[2][3]null

역사

Sulfatide는 인간의 뇌에서 고립된 최초의 Sulfoglycolipid이다.1884년 요한 루드비히 빌헬름 투키첨이 '뇌의 화학적 체질에 대한 고찰자'를 발표하면서 황산염이라는 이름을 얻었다.[1]원래 1933년 블릭스(Blix)에 의해 황산염에 아미드 결합 지방산과 4스핀이 함유되어 있으며, 황산염의 황산염이 갈락토오스 C6 위치에 붙어 있는 것으로 생각된다는 것이 처음 보고되었다.[3][4]이는 1955년 탄하우저와 슈미트에 의해 다시 지원되었지만, 기체-액체 크로마토그래피(chromatography)를 통해 야마카와 다미오(山川)는 실제로 황산염이 C6 위치가 아닌 갈락토오스 C3 위치에 붙어 있다는 것을 알아냈다.[4]이리하여 1962년 야마카와씨는 황산염의 보정된 화학구조를 완성했다.[5]null

합성 및 분해

황화합성

Sulfatide 합성은 UDP-galactose와 2-hydroxyd 또는 non-hydroxyd 세라마이드 사이의 반응으로 시작한다.이 반응은 갈락토실전달효소(CGT)에 의해 촉매로 작용하며, 갈락토스는 UDP-갈락토스에서 2-하이드록실화 세라마이드로 전달된다.[1]이 반응은 소포체 망막의 내강 전단에서 발생하며, 최종 제품은 갈서(GalCer), 즉 갈락토세레브로사이드(Galactocerebroside)이며, 이후 골기 기구로 운반된다.[1][2]여기서 갈서는 3'-인산소아데노신-5'-인산황산염(PAPS)과 반응하여 황산염을 만든다.이 반응은 시리얼사이드 설포트란스페라아제(CST)에 의해 촉매로 작용한다.[1]CST는 골지 기구에서 발견되는 동음이의 단백질이다.[1]CST, CGT 또는 둘 다 부족한 생쥐 모델은 황산염을 생성할 수 없다는 것이 입증되었으며, 이는 CST와 CGT가 황산염 합성의 필수 성분임을 나타낸다.[2]null

리소솜에서 황산화물 분해 현상이 발생한다.여기서 아릴설파타아제 A는 황산염군을 가수분해시킨다.[1]단, 이러한 반응이 일어나기 위해서는 사포신 B와 같은 스핑골리피드 활성제 단백질이 있어야 한다.[2]사포신 B는 막에서 황화물을 추출해 아릴설파타아제 A가 접근할 수 있게 한다.[1]아릴설파타아제 A는 황산염군을 가수 분해할 수 있다.황화물이 축적되면 라이소솜성 저장질환인 전이성 백혈구변형증을 유발할 수 있으며, 아릴설파타아제 A의 결함으로 인해 황화물을 분해하지 못하게 될 수 있다.[2][3]null

황산염의 생물학적 함수

Sulfatide는 신경계, 면역계, 지혈/혈전증 등 많은 생물학적 시스템과 기능에 참여한다.Sulfatide는 또한 신장에 작은 역할을 하는 것으로 나타났다.null

신경계

미엘린티드 액손의 전송전자 마이크로그래프

Sulfatide는 신경계의 주요 구성 요소로 말초신경계와 중추신경계 모두에서 골수인 피복에서 높은 수준으로 발견된다.미엘린은 일반적으로 약 70~75%의 지질로 구성되며, 황화물은 이 70~[2]75%의 4~7%로 구성된다.황화물이 부족할 때는 축사 주변에서 미엘린 피복이 생산되지만, 황화물이 부족할 때는 측면 루프와 란비에르 노드의 일부가 흐트러져 미엘린 피복이 제 기능을 하지 못한다.[5]따라서 황화물이 부족하면 근육의 쇠약, 떨림, 아탁시아 등을 초래할 수 있다.[5]null

황산염의 높은 수치는 또한 전이성 백혈구증후군과 관련이 있는데, 이것은 슈완 세포, 올리고덴드로시테스, 아스트로시테스, 대식세포, 뉴런에 황산염이 축적되어 미엘린이 점진적으로 손실되는 결과를 초래한다.[1][2]황산염의 높아진 수치는 간질 및 청력발작(소리에 의해 유도되는 진저)과도 관련이 있는 반면 혈청 내 항황산염 항체의 높아진 수치는 다발성 경화증 및 파킨슨병과 관련이 있다.[2]null

미엘린 피복 차별화

위에서 설명한 바와 같이 황산염은 주로 신경계의 과두세포와 슈완세포에서 발견된다.올리고데드로시테스가 차별화 될 때, 황산화물은 미성숙 올리고데로시테에서 먼저 뚜렷이 나타난다.[1]그러나 연구 결과 황산염은 단순히 막의 구조적인 구성요소보다 더 큰 역할을 하고 있는 것으로 나타났다.[1]이는 황화물이 상향 조절되기 때문이다. 즉, 축을 감싸는 미엘린 피복이 되기 전에 황화물이 증가하기 때문이며, 뇌사이드 설포트란스페라아제(CST) 결핍 생쥐 실험 결과 황화물이 과점화 분화의 음성 조절기(억제기)로 작용하는 것으로 나타났다.[1]이에 따라 향후 연구 결과, 황화물이 부족할 경우 과두화 분화가 2~3배 증가하는데, 이는 황화화가 음의 조절기 또는 과두화 분화의 억제제로 작용한다는 것을 뒷받침하는 증거다.[1]몰리네이션은 또한 슈완 세포에서 황산염에 의해 자극을 받는 것으로 보인다.그러한 자극은 다음과 같은 상호작용을 통해 일어나는 것으로 생각된다.첫째, 황산염은 세포외 매트릭스에서 테나신-R이나 라미닌에 결합하는데, 이 결합은 F3와 같은 신호 분자와 글리알 막의 적분자를 결합하는 것으로 이어진다.[1]이것은 c-src/fyn kinase를 통한 신호를 유발한다.구체적으로는 라미네인 α6β1-integrin이 fyn kinase와 초점접착 kinase로 콤플렉스를 형성하여 신호를 가능하게 하고, 이는 다시 몰리네이션을 시작하게 한다.[1]또한 라미네인에 대한 황화물 결합은 c-src/fyn kinase 활성화와 지하막 형성을 시작하게 한다.[1]null

황산염과 미엘린과 림프구 단백질

Sulfatide는 또한 myelin과 림프구 단백질(MAL)과 연관된다.연구에 따르면 MAL은 황산염과 다른 미엘린 단백질과 지질들을 골수막으로 운반하는 데 관여할 수 있다고 한다.[3]또한 MAL은 황산염과 같은 지질을 지질 뗏목으로 안정화시켜 글라이알-액손 접합부의 안정화를 가능하게 하는 막 마이크로도메인(구조와 기능이 뚜렷한 막의 작은 부위)을 형성한다고 한다.[1]null

글리알-액슨 접합부 및 신호

뮬라티드는 또한 미엘린 유지와 글리알-axon 신호 전달에도 역할을 하는 것으로 나타났는데, 이는 CST(Sulfotransferase)-결핍 생쥐에 대한 연구로 나타났다.[3]이 쥐들은 황반변성, 무균 미엘린, 그리고 척수의 중간 정도의 탈염증을 가지고 있었다.[1][3]이는 부적절한 글리알-액슨 신호와 접촉 및 편집성 글라이알-액슨 결합의 교란으로 인해 란비에르 노드의 액손 내 나트륨 및 칼륨 채널 클러스터가 부적절하게 배치되고 유지되기 때문에 발생한다.[3]그 결과 랑비에르 노드에서 나트륨 채널 군집 수가 감소함에 따라 Nav1.6 나트륨 군집 유지관리가 저해된다.[1]또한 Kv1.2 채널은 편집상 위치에서 이 채널의 손상을 유발하는 대격막 위치로 이동한다. 이는 또한 글리아-axon 접합부의 중요한 구성요소인 신경파신 155 및 Caspr 클러스터의 손실과도 관련이 있다.[1]null

설파티드는 말초신경계의 글라이알 액손 접합에도 중요하다.뇌세동설포탄스페라제(CST)가 결핍된 말초신경에서는 랑비에의 노드가 확대된 음낭으로 채워진 축 돌출부를 형성하고, 신경파신 155와 카스프르 성단은 감소하거나 존재하지 않는다.[1]편집성 접점을 형성하기 위해 캐스퍼와 컨택틴은 신경파신 155와 콤플렉스를 형성한다.[1]지질 뗏목에서 신경파신 155의 모집과 형성에 황산염이 관여할 가능성이 있는 것으로 나타났으며, 신경파신 155개의 단백질 클러스터가 캐스퍼와 컨택틴을 막 안으로 가져와 단지를 형성함으로써 안정적인 글리알-액손 접합체가 형성될 수 있다.[1]결과적으로, 황산염은 적절한 글리알-액손 상호 작용과 신호를 가능하게 하는 편집성 글라이알-액손 접합부를 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[1][3]설파티드는 또한 미엘린과 연관된 액손의 성장을 억제하는 것으로 나타났으며, 아스트로사이테와 뉴런에서 소량의 황화물이 발견되어 글래알-액손 접합에서도 그 중요성을 알 수 있다.[3]null

비정상황화표현

황산염의 비정상적인 발현은 몇몇 신경학적 장애와 연관되어 있다.앞에서 말한 바와 같이 주요 신경장애 중 하나가 황산염의 수치가 높아져 황산염이 축적되어 미엘린이 점진적으로 손실되는 메타크롬성 백혈구증후군이다.[2][3]소뇌와 우월한 전두엽의 회백질에서 높은 수치의 황화물이 파킨슨병과 연관되어 있다.[2]또한 뉴런에 황화물이 축적되면 청력 발작이 일어나는데, 이는 마우스 모델에서 치명적인 것으로 밝혀졌다.[2]반면 뇌회백질에서 황산염의 감소된 수치는 알츠하이머병과 관련이 있다.[2][6]null

면역계

표면에 항원을 나타내는 다른 종류의 세포는 다음과 같다.[3]

CD1D 단백질

이러한 각각의 다른 세포 유형은 분화 1 분자(CD1)의 군집으로 표현된다.[3]CD1 분자의 하위 유형은 a부터 e까지 5가지가 있다.a ~ d 하위 유형은 황화물에 결합할 수 있다.[2]CD1a, CD1b, CD1c 아형은 T세포에 지질항원을, CD1d세포는 Natural killer T세포에 지질, 글리콜리피드, 지질단백질을 나타낸다.CD1 a ~ c 셀 하위 타입은 T 도우미 타입 1과 타입 2 반응을 시작하고, 그것들은 세포 표면에 황화물 하중을 촉진한다.[3]CD1d 셀과 상호작용하는 두 가지 유형의 셀 하위 유형이 있다.Type 1 자연 킬러 T 세포와 Type 2 자연 킬러 T 세포.[2]타입 2 자연 킬러 T세포는 황화합물/CD1d 테트라머를 인식할 수 있으며, 그 결과 다른 조직별 형태의 황화합물에 의해 활성화된다.Type 2 황산염과 반응하는 자연 킬러 T 세포는 자가면역 질환과 허혈성 레퍼루션으로부터 보호하는데 도움을 준다.[3]그들은 그러한 보호를 할 수 있다. 왜냐하면 1타입의 자연 킬러 T 세포는 2타입의 자연 킬러 T 세포에 의해 조절될 수 있기 때문이다.[3]null

Sulfatide는 L-selectin, P-selectin ligand 역할도 하지만 E-selectin ligand 역할도 하지 않는다.[3]셀렉틴은 순환 백혈구의 포획을 용이하게 하는 접착 분자다.황산염은 많은 종류의 암세포와 조직의 표면에도 발현된다.이에 따라 황산염은 암 전이를 촉진하는 P-selectin의 리간드로 기능할 수 있다.[3]또한 L-selectin과 sulfatide binding 시 특히 백혈구 표면에서 케모킨 공동수용체(CXCR4) 표현에 대한 상향 조절이 관찰된다.[3]null

설파티드는 작은 체모세포 사이토카인 케모카인의 수용체 역할도 할 수 있으며, 백혈구 이동에 대한 방향신호를 제공한다.[3]Chemokines는 다음에 관련된다.[3]

Sulfatide는 또한 대식세포에서 발견되는 단백질을 파괴하는 것에 결합할 수 있다.그러한 결합은 대식세포가 세포사멸을 하는 능력을 촉진한다.[3]null

자가면역성은 황산염 수치에도 영향을 미친다.다발성 경화증 환자에서 황산염을 비롯한 골수 지질에 대한 항체반응이 강화되면 탈염과정이 크게 증가한다.[7]황산화물과 강리오사이드 등이 존재하면 사이토카인을 생산하는 내추럴 킬러-T세포의 증식이나 생산이 활성화된다.그러나 CD1d 결핍증을 검사하여 황산염에 대한 반응을 검사하면 같은 반응이 나타나지 않아 미엘린에서 황산염은 면역독성을 가진 글리콜리피드임을 알 수 있다.[7]null

국소적으로 T세포와 대식세포의 침투에 의한 미엘린의 붕괴는 미켈린의 미글리아나 대식세포에 의한 파글로시토시스(Pagocytosis)를 초래하는데, 이는 T세포가 염증 현장에서 CD1 분자에 의한 미엘린 지질과 함께 분비된다는 것을 시사한다.[7]null

지혈/혈전증

Sulfatide는 혈액 응고 및 항응고에서 모두 역할을 한다.설파티드는 피브리노겐과 결합할 때 항응고 활성이 있어 피브리노겐이 피브린으로 전환되는 것을 막는다.Sulfatide는 또한 혈전증에 직접적인 억제 효과를 가지고 있다.[3][8]반면에, 황화물은 또한 혈액 응고 및 혈전증 개선에 도움을 준다: 첫째, 황화물은 응고 인자 X와 함께 참여함으로써 혈전증을 돕는다고 여겨진다.II; 두 번째, 부속서 V에 대한 황산염 결합은 응고를 가속화하며, 세 번째, 황산염과 P-selectin 상호작용은 혈소판 접착과 집산을 안정적으로 보장하는데 도움이 된다.[3][8]그러나, 이러한 결론의 대부분은 황산염의 외생적인 형태를 사용하여 도출되었다.따라서 응고 및 혈전증에서 황산염의 역할을 완전히 이해하기 위해서는 내생 황산염에 대한 추가 연구와 실험이 필요하다.[8]혈청 지질단백에도 술파티드가 있어 심혈관 질환의 원인과 발병과 관련이 있는 것으로 추정된다.[2]null

신장

설파티드는 신장에서도 발견될 수 있다.비록 신장이 그들의 기능과 구조를 유지하는데 황화물이 필요하지 않지만, 그것은 신장의 다른 측면들에서 활발한 역할을 한다.[3]예를 들어, 황산염은 L-selectin을 위한 리간드로 신장에서 발견될 수 있는 수용체다.구체적으로 L-selectin은 림프성 수용체로서 신장의 중간에서 L-selectin과 황산염의 결합은 신장에 단세포가 침투하고 침투하는 데 큰 역할을 한다.[3][5]또한 미엘린과 림프구 단백질(MAL)이 발현되는 원위신장 튜불리의 아피질막과 선상피상피에서도 황산염이 발견된다.MAL은 황산염과 기타 글리코스피놀리피드로 단지를 형성하고 있으며, 이들 단지는 스핑고글리콜리피드 농축지역의 비정형 분류와 안정화에 역할을 하는 것으로 나타났다.[1][3]null

병리 세포와 조직의 역할

Sulfatide는 역할을 하거나 몇몇 질병과 감염과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.여기에는 당뇨병, 암과 종양, 전이성 백혈구증, 각종 세균감염, HIV-1, C형 간염, 인플루엔자A 바이러스, 백신니아 바이러스 등 바이러스가 포함된다.null

전이성 백혈구증

아릴설파타아제 A

MLD로도 알려진 전이성 백혈구 증후군은 열성 라이소솜 저장 장애다.아릴설파타아제 A의 결핍에 의한 것으로 생각된다.[1][9]아릴설파타아제 A는 리소소소말황화효소로 3-O-술포락토실세라미드, 3-O-술포락토실세라미드 등을 가수 분해할 수 있다.3-O-sulfolactosylceramide와 3-O-sulfogalactosylceramide는 모두 말초신경계뿐만 아니라 중추신경계에도 주로 위치할 수 있다.[1]사포신 B에 대한 유전자 코딩에 리소솜 효소가 부족하거나 돌연변이가 발생할 경우 리소솜황화물이 축적돼 전이성 백혈구형성증으로 발전할 수 있다.[1][3]null

뮬라티드는 미엘린에 중요한 역할을 한다.미엘린은 많은 신경섬유를 둘러싸고 있는 절연 피복 역할을 하며 충동이 행해지는 속도를 높인다.황화물이 제대로 분포되지 않을 경우 신경세포간 전기충동의 정상적인 생리학적 전도에 영향을 미칠 수 있다.[1]그 후 황산염의 축적으로 인해 용융이 감소하고 전이성 백혈구증후군의 주요 원인이 된다.[1][3]null

그러나 황화수소 축적이 어떻게 탈염과 신경 퇴화를 유발하는지는 여전히 대부분 알려져 있지 않다.[1]전이성 백혈구증후군은 발작, 진행성 조정 및 언어 문제, 행동 장애 등을 포함하여 중추신경계와 말초신경계의 손상에 중심을 둔 신경학적 발현을 초래한다.[10]치료는 여전히 연구되고 평가되고 있지만, 생쥐 연구에서는 유전자 치료, 올리고드로시테 조제세포를 이용한 세포 기반 치료법, 효소 대체 치료법, 또는 아데노와 연관된 바이러스 및 렌티바이러스 매개 유전자 치료법을 포함한 치료법이 전이성 백혈구변형성생리의 영향을 줄이는 데 효과적일 수 있다는 것을 보여준다..[1]

당뇨병

Sulfatide는 C16:0을 포함한 여러 개의 등소형식을 가지고 있는데, 이 등소형은 주로 분비과립에서 발견되며 β세포의 막 표면 쪽으로 나타난다.랑게르한스의 섬과 β TC3 세포에서 분비물 과립과 β 세포가 발견된다.[3]연구 결과 제2형 당뇨 마우스 모델의 팬크레쉬에서 C16:0의 결핍이 있는 것으로 나타났다.추가 연구는 C16:0이 인슐린 결정 보존을 개선하는 데 도움을 주는 중요한 역할을 하고 있으며, 췌장의 β 세포가 인슐린을 분비함에 따라, 황산염은 인슐린이 기본 성분이나 모노머로 분해되는 인슐린의 단량화에 도움을 준다는 것을 보여주었다.[3]따라서 정상적인 인슐린 분비를 유지하기 위해서는 황산염이 필요한데, 황산염은 칼슘 의존성 외세포 분열과 아데노신 3인산염(ATP) 민감 칼륨 이온 채널의 자극을 통해 매개할 수 있다.[3]Sulfatide는 또한 인슐린의 분자 보호막 역할을 할 수 있기 때문에 프로이슬린 폴딩도 자극할 수 있다.[3]null

제1형 당뇨병의 진단에서 혈청 내 황화방지 항체가 상승한다.이런 황화방지 항체는 인슐린 분비와 엑소피토증을 예방한다.[3]다만 비오베즈 당뇨병 생쥐를 황화물로 치료할 경우 대조군 동물의 85%에서 실험동물의 35%로 당뇨병 발생 가능성을 낮춘다는 연구결과가 나왔다.[3]설파티드는 또한 일반적으로 항염증 성질을 가진 것으로 알려져 있다.L-selectin의 막힘에 도움을 주는 이러한 항염증 성질의 결과, 황산염은 1형 당뇨병을 예방하고 비오버스 당뇨 생쥐의 인슐리염을 억제하는 것으로 나타났다.[3]Sulfatide는 또한 세포사멸을 촉진하는 인터루킨-1 베타(L-1β), 인터페론 베타 1b(lFN-1β), 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)[3]의 영향을 막아 인슐린 분비 세포의 세포사멸을 막는다.null

또한 황산염은 제1형 당뇨병뿐만 아니라 제2형 당뇨병에도 관여할 수 있다.구체적으로, 황화물은 TNF-α 분비를 억제할 수 있다.제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에게서 TNF-α의 높은 생성뿐만 아니라 혈청 수치가 낮을 때는 인슐린 저항성과도 관련이 있다.[3]단, 황산염은 칼륨 단백질 채널의 활성화를 통해 제2형 당뇨병의 억제를 중재할 수 있다.[3]null

암과 종양

높은 황산염은 수많은 암 조직과 세포를 포함하여 인체의 많은 조직에서 흔하다.[2][3]여기에는 다음이 포함된다.

1차폐선상피종

이러한 암 라인과 조직의 황산염 수치는 다를 수 있다.예를 들어, 황산염의 농도는 인간의 1차 폐선암 조직보다 인간의 1차 폐선암 조직과 1차 폐 편평 세포암 조직에서 훨씬 낮다.[3]인간 난소암의 경우, 악성 난소암은 양성 난소암보다 황산염 수치가 훨씬 높다.[2][3]Wilms의 종양과 같은 다른 암들은 황산염의 징후를 보이지 않는다.따라서 이러한 황산염의 증가된 수치는 암의 모든 형태에서 보편적인 것은 아닌 것으로 보이며, 높아진 황산염의 수치가 단지 배양된 암세포 라인의 유물이 아님을 확인하기 위해 더 많은 실험을 해야 한다.[3]null

P-선택

그러나 신장암 세포라인을 이용한 실험은 암세포에서 황산염의 증가된 발현에 대한 메커니즘에 대한 약간의 통찰력을 주었다.[3]특히, 시리얼사이드 설포트란스페라아제(CST)는 다음과 같은 신호 경로를 통과할 때 상승한다.[3]

이 경로는 신장암 세포 라인에 황화물이 축적되는 결과를 초래한다.[3]게다가, 황화물은 암세포 표면에 축적될 수 있다.이는 황산염이 P-selectin의 특정 리간드 역할을 할 수 있음을 나타낸다.이것은 암의 전이율을 증가시키는 데 기여할 것이다.[3]그러나 황산염 발현과 암의 시작 및 전이 메커니즘 사이의 관계를 해명하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만,[3] 황산염은 초기 종양 검출에 유용한 혈청 바이오마커일 수 있다.[2]null

바이러스 감염

황산염을 이용한 실험은 HIV-1, 인플루엔자 A 바이러스, C형 간염, 그리고 Pepinia 바이러스를 포함한 여러 바이러스 감염에 관여하고 있음을 보여주었다.null

HIV-1

HIV-1 봉투 gp120 복합체의 V3 루프 파편

Sulfatide는 HIV-1 감염에 관여하는 것으로 보인다.[2] gp120-gp41은 HIV-1에서 발견되는 특정 유형의 봉투 당단백질이다.[3]이들 당단백질 복합체는 바이러스 수용체 분자인 CD4와 상호작용할 수 있어 gp120의 순응 변화를 유도한다.이러한 순응의 변화는 gp120 콤플렉스가 케모카인 공동수용체와 상호작용을 할 수 있게 하고 융합펩타이드 gp41을 숙주세포의 막에 삽입할 수 있게 한다.[3]이것은 HIV-1 바이러스가 세포 안으로 들어오게 한다.[3]Gp120은 또한 황산염과 갈락토세레브로사이드(GalCer)와 같은 글리콜리피드에 결합할 수 있다.Sulfatide는 CD4와 상호 작용하지 않는 gp120의 V3 루프에 강하게 결합한다.[3]결과적으로, 황산염은 CD4-세포에서 대체 바이러스 수용체 역할을 하며, 투과 신호에 참여한다.그러나, 황산염은 CD4+세포의 HIV-1 감염에서 거의 기능을 하지 못한다.[3]null

Gp120을 GalCer에 바인딩하면 HIV-1의 융합을 시작할 수 있지만, gp120과 sulfatide의 결합은 그렇지 않다.[3]Sulfatide는 기능 수용체가 아니다.그러나 실험 결과, sulfatide와 GalCer는 gp120에 바인딩할 수 있는 능력을 두고 경쟁하는 것으로 나타났으며, sulfatide는 시험한 모든 글리콜리피드 중 재조합 gp120에 대한 결합 친화력이 가장 강한 것으로 나타났다.[3]따라서 이는 황화수소가 HIV-1에 부착되었을 때 gp120과 황화수소의 복합체 불안정성 때문에 케모카인 공동수용체와 상호작용을 할 수 없어 핵융합과정의 시작을 방해한다는 것을 시사한다.[3]이는 sulfatide가 gp120 binding을 매개하여 HIV-1 감염을 예방할 수 있음을 나타내며, 결과적으로 sulfatide 치료는 HIV-1 복제를 억제할 수 있다는 것이 입증되었다.[3]null

게다가, HIV-1에 감염된 환자들은 종종 중추 신경계의 골수성 퇴화를 겪는다.이 환자들은 뇌척수액(CSF)에서 황산염의 수치가 상승하고 혈청 내 황산염 항체가 있다.[3]높은 수준의 항황산염 항체는 탈모를 일으킬 수 있다.이것은 미엘린 피복의 표면 및/또는 슈완 세포의 표면에 황화방지 항체가 결합되어 완전한 폭포의 탈염작용을 활성화함으로써 발생한다.[3]또한, 에이즈 선진국 환자들은 GBS(Guilain-Baré Syndrome)를 발병시킬 수 있다.기예인-바레 증후군은 급성 자가면역 다신경증으로 분류되며, 특히 감염 환자의 말초신경계에 영향을 미친다.[3]실험 결과, 항술파티드 자가면역 항체가 에이즈 환자의 기예인-바레 증후군의 발달은 물론 HIV-1 감염 환자의 말초신경계 부상에도 기여할 수 있는 것으로 나타났다.[3]null

C형 간염

혼합크라이오글로불린혈증(MC)과 연관된 C형 간염 바이러스(HCV)를 앓고 있는 환자들 중 몇몇은 혈장에서 황화방지 항체 수치가 상승하였다.[3]혼합 극저온증(MC)은 면역 질환으로, 일반적으로 작은 혈관의 면역 복합 매개 혈관염과 함께 나타난다.[3]HCV와 MC 사이에 관계가 있다고 생각되지만, MC의 원인과 관련하여 HCV의 정확한 역할은 아직 완전히 파악되거나 발견되지는 않았다.그럼에도 불구하고 HCV 복제에 필요한 호스트 내 스피놀리피드 합성이 입증되었으며, 이는 황화물이 HCV 복제에 관여할 수 있음을 나타낸다.[3]null

인플루엔자A

인플루엔자 A 바이러스(IAV)는 황화물에 강하게 결합한다.[2]그러나 황산염 수용체는 시알산이 없어 인플루엔자A 바이러스의 결합을 용이하게 하는 바이러스 수용체로서 필요한 역할을 하고 있는 것으로 나타났다.[3]Sulfatide는 또한 인플루엔자 A 바이러스 시알리드제 활동을 억제하는 것으로 나타났다.그러나 이것은 오직 산성 조건 하에서만 중립 조건이 아니다.[3]IAV 감염 주기에서 황화물의 역할을 충분히 이해하기 위해 연구에서는 황화물을 표현할 수 있고 IAV 복제를 지원할 수 있는 마딘-다비 카닌 신장 세포와 황화물을 표현할 능력이 없고 IAV 복제를 충분히 지원하지 않는 COS-7 세포에서 황화물을 표현했다.결과적으로, COS-7 세포는 마딘-다비 카닌 신장 세포에서 나온 갈락토실전달효소와 세레브로사이드 설포트란스페라아제 유전자로 전이되었고, 황화물을 표현할 수 있는 능력으로 두 개의 세포 복제를 만드는 데 사용되었다.[3]

이 세포들은 그 후 IAV 바이러스에 감염되었고, 연구에 따르면 IAV에 감염된 황화수소 강화 세포는 유전 바이러스에서 IAV 복제를 증가시켰으며, 이는 부모 바이러스의 500~3,000배에 달한다.그러나 황화수소 농축 세포도 모세포에 비해 초기 감염의 감소폭이 작다.[2][3]그 반대는 황화수소 녹다운 Madin-Darby canine 신장 세포에서 나타나며, 유전 바이러스 농도 대 부모 바이러스 농도 감소와 초기 감염 증가를 나타낸다.전반적으로 이러한 실험은 황화 농후 세포가 IAV 복제를 강화하며 세포 표면의 황화물이 IAV 복제에 역할을 할 수 있음을 입증한다.[2][3]null

추가 실험은 황화물이 헤마글루틴에 결합하는 황화수소 농축세포가 원시 바이러스 입자 형성을 증가시킴으로써 IAV 복제를 강화한다는 것을 증명했다; 이는 IAV가 형성된 바이러스 리보뉴클레오프로테인을 핵에서 세포질로 핵 수출을 촉진함으로써 이루어진다.[3]실험은 또한 황화물과 헤마글루틴 사이에 바이러스 입자 형성 및 복제가 억제되는 결합이 억제되는 경우, 다시 말해 황화물과 헤마글루틴 사이의 결합이 IAV 복제를 촉진한다는 것을 시사했다.[3]null

퍼피니아바이러스

백신 바이러스는 천연두 질환을 유발하는 것으로 알려진 변종 바이러스와 밀접한 관련이 있다.이 백신 바이러스는 바이러스의 L5와 A27 막 단백질을 통해 황화물에 결합할 수 있는 것으로 나타났다.[3]황화물이 세포 표면에 백신 바이러스를 부착하는 것을 방지하는 동시에 일반적으로 치명적인 마우스 모델에서 죽음을 방지한다는 것이 마우스 모델에서 입증되었다.이는 황화물이 백신 바이러스의 한 수용체일 수 있음을 시사한다.[2][3]null

세균감염

Sulfatide는 다음을 포함한 많은 박테리아에 결합된다.[3]

Sulfatide는 점막 표면에 이러한 박테리아가 달라붙는 것을 돕는 글리콜리피드 수용체 역할을 한다.[3]마이코플라즈마 히오필루코니아와 액티노바빌루스 플레우필루코니아아이는 돼지에게 호흡기 질환을 일으키는 병원균이다.해모필루스 인플루엔자a, 보르데텔라 백일해, 마이코플라즈마 폐렴, 모락셀라 카타할리스, 녹농균은 사람에게 호흡기 질환을 일으킨다.이에 따라 황산염은 인간과 돼지 모두의 기관지에 위치하며, 기관지에 존재하는 황산염을 사용함으로써 이러한 여러 가지 박테리아가 호흡기에 달라붙을 수 있게 된다.H. 인플루언서 바깥쪽의 Hsp-70은 또한 이 박테리아가 황화물에 결합하는 것을 돕는 것으로 보여진다.[3]null

헬리코박터 파일로리, 장내독성 대장균 TOP10 균주, 987P-임베디드 장내독성 대장균(대장균의 일종), 유산균 중수자는 위장관의 점막 표면에 달라붙는 것으로 밝혀진 다른 균주종이다.[3]여기서 황산염은 트랙 내에 존재하며 트랙 바깥에서 장전되어 점막에 달라붙는 박테리아를 돕는다.[3]null

STb는 열이 안정되어 있는 장내톡신 B형이며, 또한 장내독성 대장균 변종에 의해 분비되어 인간과 다른 많은 종의 동물들에게 설사병을 일으킨다.STb는 또한 돼지 제주넘의 점막 표면에 존재하는 황산염에 결합함으로써 증명된 것처럼 황산염에 강하게 결합한다.추가 실험을 통해 황화물이 기능성 STb 수용체임을 알 수 있다.[3]null

인간에게 결핵을 일으키는 원인물질인 미코박테리움 결핵에도 황산염이 작용할지 모른다.실험 결과 황화물이 미코박테리움 결핵 감염에 관여했을 가능성이 있으며, 미코박테리움 결핵균 세포벽의 한 요소일 수 있다.[3]null

임상적 유의성

알츠하이머병에서의 역할

주요 기사:알츠하이머병

알츠하이머병은 초기부터 뇌 조직 내 황화물이 엄청나게 감소한다.[6]알츠하이머병의 경미한 단계에서 황산염의 손실은 백질에서는 최대 50%까지, 뇌에서는 회백질에서는 최대 90%까지 될 수 있다.[6]뇌척수액의 황산화물 농도도 알츠하이머병 환자일수록 낮다.[6]알츠하이머병과 관련된 뉴런 기능의 특성 상실은 뉴런과 시냅스의 상실을 통해 발생하며, 적자는 황산염에 특화된 지질 등급이다.[11]황산염 고갈을 다른 신경퇴행성질환과 비교할 때 알츠하이머병은 황산염이 극적으로 고갈되는 유일한 경우로 치매에서는 뚜렷한 황산염 고갈이 관찰되지 않는 반면 파킨슨병에서는 황산염 수치가 극적으로 상승하고 다발성 경화증 환자만 중간 정도의 황산염만을 가지고 있다.고갈시키다[11]또한, 황산염의 손실은 질병의 초기 단계에서만 발생하는 것으로 관찰되었으며, 더 심한 단계에서는 추가적인 황산염 손실이 최소로 발생한다.[11]null

아폴리포프로테아인 E

뇌조직의 황산염은 아폴리포프로테인 E(apoE)를 보고 연구되어 왔는데, 특히 specifically4 알레르기가 그것이다.아폴리포프로테인 E의 4배는 알츠하이머병에 늦게 걸렸다는 것을 나타내는 유전적 위험인자로 알려진 유일한 것이다.[11]apoE ∆4 알레르기를 소유하는 것은 알츠하이머 병에 걸릴 위험이 더 높은 것과 관련이 있다.[11]아포이(ApoE)는 콜레스테롤을 포함한 많은 지질의 운반에 관여하는 단백질로 중추신경계에 황화물이 얼마나 들어 있는지를 조절하고 계통의 동태성을 매개한다.[6]높은 수준의 apoE는 황산염의 고갈과 양적으로 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.[6]아포이 관련 단백질은 미엘린 피복에서 황산염을 취하여 황산염과 같은 다양한 화합물로 분해한다.apoE가 증가하면 미엘린 껍질에서 채취되는 황산화물의 양도 증가하므로 황산화물 고갈이 더 많아진다.[6]null

Sulfatide는 아밀로이드-β 펩타이드의 간극에도 관여한다.아밀로이드-β 펩티드는 알츠하이머병의 특징 중 하나이다.이러한 펩타이드들은 제대로 분해되지 않으면 축적되어 아밀로이드-β 펩타이드 조각의 덩어리인 플라크가 생성되며 알츠하이머병과 연관성이 높다.[6]이러한 축적이 발생하지 않도록 아밀로이드-β 펩타이드 간극이 중요하다.[6]Sulfatide는 내포성 경로를 통해 아밀로이드-β 펩타이드 제거를 촉진하기 때문에, sulfatide가 높을 때는 아밀로이드-β 펩타이드의 양이 적다.[6]알츠하이머병을 앓고 있는 피험자는 황산화물 수치가 낮기 때문에 아밀로이드-β 펩타이드의 간극이 낮아져 펩타이드 성분이 축적돼 뇌에 플라크가 생성될 수 있다.[6]null

비타민K와의 관계

비타민 K는 황산염과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.동물뿐 아니라 박테리아에서도 비타민K가 뇌 내 황화수소 농도에 영향을 미치는 것으로 관찰됐다.[12][13]신경계의 비타민K는 황화염과 같은 뇌인산화물의 생합성에 필수적인 효소의 활성화를 담당한다.[12]비타민K 대항제인 와파린이 동물 모델 시스템에 첨가되면 황화합성이 손상된다.[12]그러나 비타민 K를 다시 시스템에 첨가하면 황화합성이 정상적으로 진행되기 때문에 황화합성에 비타민 K가 필요하다는 것을 시사한다.[12][13][14]null

참조

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  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Xiao, S; Finkielstein, CV; Capelluto, DG (2013). The enigmatic role of sulfatides: new insights into cellular functions and mechanisms of protein recognition. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 991. pp. 27–40. doi:10.1007/978-94-007-6331-9_3. ISBN 978-94-007-6330-2. PMID 23775689.
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