멜팔란 플루페나미드

Melphalan flufenamide
멜팔란 플루페나미드
Melphalan flufenamide.svg
임상자료
상명펙토
기타 이름멜플루펜, 4-[Bis-(2-cloroethyl)amino]-L-페닐알라닌-4-fluoro-L-페닐알라닌 에틸에스테르, J1[1][2]
AHFS/Drugs.com프로페셔널 약물 사실
라이센스 데이터
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
신진대사아미노펩티드아제 가수분해효소, N-무스타드에 자연수분해효소
제거 반감기체외[medical citation needed] 10분
식별자
  • 에틸(2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-[4-bis(2-클로로페틸)아미노]페닐]프로파노일[propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)프로포노산염
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C24H30CL2FN3O3
어금질량498.42 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • CCOC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)N(CCl)CCl)N
  • InChI=1S/C24H30Cl2FN3O3/c1-2-33-24(32)22(16-18-3-7-19(27)8-4-18)29-23(31)21(28)15-17-5-9-20(10-6-17)30(13-11-25)14-12-26/h3-10,21-22H,2,11-16,28H2,1H3,(H,29,31)/t21-,22-/m0/s1
  • 키:YQZNKYXGZVEHI-VXKWHMOSA-N

멜팔란 플루페나미드는 다발성 골수종 치료에 쓰이는 항암제다.[4][5]

가장 흔한 부작용으로는 피로, 메스꺼움, 설사, 화농증, 호흡기 감염 등이 있다.[4]

멜팔렌 플루페나미드는 인간의 악성 종양에서 과잉 발현된 것으로 설명되어 온 아미노펩티다아제 N과 같이 아미노펩타이드의 발현이 높은 세포에서 멜팔렌의 표적 전달을 발휘하는 펩티다아제 강화 세포독성(PEnC)이다.[medical citation needed]Aminopeptidase N은 악성 혈관신생에 기능적인 역할을 한다.[medical citation needed]

멜팔란 플루페나미드는 2021년 2월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[5][6]

의학적 용법

멜팔렌 플루페나미드는 덱사메타손과 함께 덱사메타손과 결합하여 표시되며, 최소 4개 이상의 선행 치료를 받았으며, 최소 1개의 프로테아솜 억제제, 1개의 면역억제제제, 1개의 C에 대한 질환을 가진 다발성 골수종과 함께 재발 또는 굴절성 골수종 치료한다.D-38 유도 [4][5]단클론 항체

신진대사

멜팔란 플루페나미드는 아미노펩티다아제 가수분해와 N-머스타드에서 자연적인 가수분해로 대사된다.[7]그것의 생물학적 반감기는 체외 10분이다.[medical citation needed]

기원과 발전

멜팔렌 플루페나미드는 50여년 전 개발된 알킬링제 그룹에 속하는 널리 사용되는 고전 화학요법치료제인 멜팔란의 종양 세포 내에서 표적 분만을 하는 펩티다아제 강화 세포독성(PEnC)이다.이후 멜팔렌에 대한 실질적인 임상경험이 축적되었다.활동성이나 선택성을 높이기 위해 고안된 수많은 멜팔란 유도체가 체외 또는 동물 모델에서 개발되어 연구되었다.[8]멜팔란 플루페나미드는 펙틱헤미오라는[9] 알킬링 펩타이드 칵테일의 이전 경험에 의해 합성되었으며, 그 항-투마 활성도 조사되고 있다.

약리학

멜팔렌에 비해 멜팔렌 플루페나미드는 인간 암의 여러 모델에서 체외 및 체내 활성도가 현저히 높다.[10][11][12][13][14][15][16][17]다나-파버 암 연구소에서 수행된 임상 전 연구는 멜팔란 플루페나미드가 다발성 골수종 세포 라인에, 심지어 재래식 치료(멜팔란 포함)에 내성이 있는 세포 라인에 세포사멸을 유발했다는 것을 입증했다.[18]이종 이식 동물의 생체내 영향도 관찰되었으며, M Chesi와 동료들에 의해 확인된 결과는 다발성 골수종의 고유한 유전공학 마우스 모델에서 임상 효능을 예측하는 것으로 여겨진다.[19]

구조

화학적으로, 이 약은 멜팔란과 아미노산 파생물질인 파라플루오로-L-페닐알라닌으로 구성된 디펩타이드의 에틸에스테르로 가장 잘 묘사된다.

약동학

혈장 검체의 약동학적 분석 결과 멜팔렌의 형성이 빠른 것으로 나타났으며, 일반적으로 지속적인 주입 중에 멜팔렌 플루페나미드 농도가 멜팔렌 플루페나미드 농도를 초과했다.멜팔란 플루페나미드는 주입 후 혈장에서 빠르게 사라졌고, 멜팔란은 주입 종료 몇 분 후 일반적으로 정점을 찍었다.이는 멜팔란 플루페나미드가 외부조직에 빠르고 광범위하게 분포하고 있으며, 이 조직에서 멜팔란이 형성되고 그 후에 혈장으로 재분배된다는 것을 시사한다.[20]

플라즈마에서 이렇게 빠르게 사라지는 것은 수력 효소 때문일 것이다.[21]Zn(2+) 의존성 ectopeptidase(일명 알라닌 아미노펩티아제)는 N-terminal 중성 아미노산으로 단백질과 펩타이드 성분을 분해한다.아미노펩티다아제 N은 종양에서 자주 과다압박되며 항암치료의 적정한 대상으로 제시되는 다양한 인간암의 성장과 연관되어 왔다.[22]

역효과

인간 1단계 시험에서는 낮은 선량에서 선량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않았다.50mg 이상의 용량에서 가역성 중성미자와 혈소판감소증이 관찰되었으며, 특히 사전 치료가 심한 환자에게서 두드러졌다.[23]이러한 부작용은 일반적으로 알킬링제를 포함한 대부분의 화학 요법에서 공유된다.

약물 상호작용

약물 상호작용 연구는 보고되지 않았다.몇몇 시험관내 연구는 멜팔렌 플루페나미드가 표준 화학요법이나 표적항암제와 성공적으로 결합될 수 있다는 것을 보여준다.[24][25]

치료 효능

1/2단계 실험에서 고형 종양 환자의 경우 표준요법에 굴절되는 경우, 반응 평가에서 대다수의 환자의 질병 안정화가 나타났다.[26][27]재발 및 내화성 다발성 골수종(RRMM) 환자의 경우, 기존 치료법이 실패한 심하게 치료된 RRMM 환자에서 유망한 활동이 관찰되었다. 중간 진행-무상 생존은 9.4개월, 반응 기간은 9.6개월이었다.[28]전체 응답률 41%, 임상 유익성 비율 56%도 나타났으며, 환자 모집단의 내화 상태와 관계없이 유사한 결과가 나타났다.혈액 독성이 일반적이었지만 주기 연장, 용량 변경 및 지지 치료로 관리가 가능했으며 비-혈액 치료 관련 부작용은 드물었다.

역사

유효성은 다중점 단일 암 시험인 Horizon(NCT02963493)에서 평가되었다.[4]자격이 있는 환자들은 내화성 다발성 골수종(myeloma)이 재발하도록 요구되었다.[4]환자는 1일차에는 멜팔산 플루페나미드 40mg, 28일차 주기당 1, 8, 15, 22일차에는 덱사메타손 40mg(만 75세 환자의 경우 20mg)을 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 경구 투여했다.[4]4개 이상의 치료 전선을 받고 프로테아솜 억제제 1개, 면역억제제 1개, CD38 유도 항체 1개로 내화성이 있는 97명의 환자를 대상으로 아군체에서 효능을 평가하였다.[4]

멜팔란 플루페나미드 신청은 우선 검토와 고아 약물 지정이 허가되었다.[4]

사회와 문화

이름

멜팔란 플루페나미드는 국제 비수용적 이름(INN)이다.[29]

참조

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외부 링크