클로파라빈

Clofarabine
클로파라빈
Clofarabine.svg
임상자료
상명클롤라, 에볼트라
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a607012
라이센스 데이터
경로:
행정		정맥주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용 [1]
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
식별자
  • 5-(6-162-2-클로로-푸린-9-yl) -4-flu토로-2- (hydroxymethyl)oxolan-3-ol
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.159.663 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C10H11CLFN5O3
어금질량303.68 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Clc1nc(c2ncn(c2n1)[C@H]3O[C@H]([C@H])(O)[C@H]3F)CO)N
  • InChI=1S/C10H11ClFN5O3/c11-10-15-7(13)5-8(16-10)17(2-14-5)9-4(12)6(19)3(1-18)20-9/h2-4,6,9,18-19H,1H2,(H2,13,15,16)/t3-,4+,6-,9-/m1/s1 checkY
  • 키:WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N checkY
(iii)

클로파라빈(Cloparabine)은 미국과 캐나다에서 Clolar로 시판되는 퓨린 뉴클레오시드 안티메타볼라이트다. 유럽과 호주/뉴질랜드에서는 이 제품이 Evoltra라는 이름으로 판매되고 있다. 적어도 두 가지 이상의 다른 유형의 치료가 실패한 후 소아에서 재발하거나 내화성 급성 림프성 백혈병(ALL)을 치료하기 위해 FDA 승인을 받았다. 급성 골수성 백혈병(AML)과 소아 골수성 백혈병(JMML)의 경우 효과에 대한 연구가 일부 수행되었다. 현재 진행중인 실험은 다른 암의 관리에 그것의 효능을 평가하고 있다.

승인

Clolar는 2004년 12월 28일 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. (추가 임상 연구가 필요한 가속화된 승인 규정에 따라)

부작용

  • 종양 투석증후군(TLS) 클로파라빈은 혈액 속의 백혈병 세포를 빠르게 죽인다. 몸이 이것에 반응할 수도 있다. 징후로는 고칼륨혈증, 고뇨증, 고인산혈증 등이 있다. TLS는 매우 심각하며 당장 치료를 받지 않으면 사망에 이를 수 있다.
  • 전신 염증반응증후군(SIRS): 빠른 호흡, 빠른 심장박동, 저혈압, 폐의 유체 등이 증상이다.
  • 골수 문제(압박) 클로파라빈은 골수가 충분한 적혈구, 백혈구, 혈소판을 만드는 것을 막을 수 있다. 골수 억제 때문에 발생할 수 있는 심각한 부작용으로는 심한 감염(패혈증), 출혈, 빈혈 등이 있다.
  • 임신과 수유에 미치는 영향. 여자아이와 여자는 아기를 해칠 수 있는 치료 중에 임신하거나 모유를 먹이면 안 된다.
  • 탈수증과 저혈압. 클로파라빈은 구토와 설사를 유발하여 체액이 낮아질 수 있다. 탈수의 징후와 증상으로는 어지럼증, 가벼운 머리, 실신, 배뇨 감소 등이 있다.
  • 다른 부작용. 가장 흔한 부작용으로는 위장병(구토, 설사, 메스꺼움 포함)과 혈액세포에 미치는 영향(적혈구 수치가 낮음, 백혈구 수치가 낮음, 혈소판 수치가 낮음, 발열, 감염이 있음)이 있다. 클로파라빈은 또한 빈맥증을 유발할 수 있고 간과 신장에 영향을 줄 수 있다.

콘트라인커뮤니케이션

  • 임신 또는 계획 임신
  • 모유를 먹이는
  • 간 질환
  • 신장 질환

약물 상호작용

  • 신독성 약물
  • 간독성 약물

배달

  • 정맥주사로.
  • 복용량은 5일 동안 매일 2시간(52mg/m2) 주입이다. 이 주기는 2주에서 6주마다 반복된다.
  • 혈액 세포, 신장 기능, 간 기능을 감시하기 위한 정기적인 혈액 검사.

생물학

클로파라빈(Clofarabine)은 아라-A와 루다라빈으로 관찰된 생물학적 한계를 극복하기 위해 고안된 2세대 퓨린 뉴클레오사이드 아날로그다. 클로파라빈에 함유된 2(S)-플루오린은 루다라빈에 비해 산성 용액 및 인광성 분열에 대한 글리코시드 결합의 안정성을 크게 증가시켰다.[3] 아데닌 베이스의 2-위치에 있는 염소 치환법은 독성 2-플루오로아데닌-5'-트리인산염의 전구체인 2-플루오로아데닌 아날로그의 생성을 방지하고, 아리아-A에 비해 베이스의 탈색을 방지한다.[4]

클로파라빈을 정맥주사 또는 구강주사로 투여할 수 있다. 클로파라빈은 hENT1, hENT2, hCNT2를 통해 세포에 들어가는데, 여기서 디옥시시티딘 키나아제에 의해 인산염화되어 클로파라빈-5'-모노인산염을 생성한다. 클로파라빈 신진대사의 속도제한 단계는 클로파라빈-5'-디프인산염이다. 클로파라빈-5'-트리인산염은 활성-메타볼라이트로서 리보핵화 환원효소를 억제하여 세포 dNTP 농도를 감소시켜 DNA 합성 중 클로파라빈-5'-트리인산염의 더 큰 결합을 촉진한다. DNA에 내장된 클로파라빈-5'-모노인산염은 복제 포크에서 중합효소 억제를 촉진하여, 수리를 하지 않으면 체외 DNA 가닥이 깨지고 체외에서 시토크롬 c-중합 사멸이 발생하는 DNA 수리 메커니즘을 촉발한다. 세포라인을 이용한 연구는 클로파라빈-5'-트리인산염도 RNA에 통합될 수 있다는 것을 보여주었다.[5]

저항과 이직의 메커니즘이 보고되었다. 클로파라빈 저항성은 시험관내 디옥시시티딘 키나아제 활성이 감소하여 발생한다.[6] ABC 트랜스포터 ABCG2는 클로파라빈-5'-단인산염의 수출을 촉진하여 이 아날로그 체내 세포독성 효과를 제한한다.[7] 생화학적으로 클로파라빈-5'-삼인산염은 SAMHD1의 기질로 밝혀져 잠재적으로 세포 내 활성 화합물의 양을 제한했다.[8]

참조

  1. ^ "Clolar- clofarabine injection". DailyMed. 31 December 2019. Retrieved 27 September 2020.
  2. ^ "Evoltra EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 27 September 2020.
  3. ^ Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA 3rd, Sorscher EJ, Waud WR (Jan 2003). "Antitumor activity of 2-fluoror-2'deoxyadenosine against tumors that express Escherichia coli purine nucleoside phosphorylase". Cancer Gene Ther. 10 (1): 23–29. doi:10.1038/sj.cgt.7700520. PMID 12489025. S2CID 35923404.
  4. ^ Bonate PL, Arthaud L, Cantrell WR Jr, Stephenson K, Secrist JA 3rd, Weitman S (Feb 2014). "Discovery and development of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer". Nat Rev Drug Discov. 5 (10): 855–63. doi:10.1038/nrd2055. PMID 17016426. S2CID 21361350.
  5. ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (Dec 2016). "Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs". Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319. PMID 27960273.
  6. ^ Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). "Biochemical pharmacology and resistance to 2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'deoxyadenosine, a novel analogue of cladribine in human leukemic cells". Clin Cancer Res. 5 (9): 2438–44. PMID 10499616.
  7. ^ Nagai S, Takenaka K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, Sun D, Sparreboom A, Schuetz JD (Mar 2011). "Deoxycytidine kinase modulates the impact of the ABC transporter ABCG2 on clofarabine cytotoxicity". Cancer Res. 75 (1): 1781–91. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1919. PMC 3531552. PMID 21245102.
  8. ^ Arnold LH, Kunzelmann S, Webb MR, Taylor IA (Jan 2015). "A continuous enzyme-coupled assay for triphosphohydrolase activity of HIV-1 restriction factor SAMHD1". Antimicrob Agents Chemother. 59 (1): 186–92. doi:10.1128/AAC.03903-14. PMC 4291348. PMID 25331707.

외부 링크

  • "Clofarabine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.