RNA유기사일런트복합체

RNA-induced silencing complex

RNA 유도 사일런싱 복합체(RISC)는 다단백질 복합체, 특히 리보핵단백질이며, 전사 [1]및 번역 수준에서 다양한 경로를 통해 유전자 사일런싱에 기능합니다.마이크로RNA(miRNA)와 같은 단일 가닥 RNA(sssRNA) 조각이나 이중 가닥 작은 간섭 RNA(siRNA)를 사용하여 복합체는 유전자 [2]조절의 핵심 도구로서 기능합니다.RNA의 단일 가닥은 RISC가 상보적 메신저 RNA(mRNA) 전사체를 인식하는 템플릿 역할을 합니다.일단 발견되면, RISC의 단백질 중 하나인 Argonaute는 mRNA를 활성화하고 분해한다.이 과정은 RNA 간섭이라고 불리며 많은 진핵생물에서 발견됩니다; 이것은 이중 가닥 RNA의 [3][4][1]존재에 의해 유발되기 때문에 바이러스 감염에 대한 방어에 중요한 과정입니다.

검출

RISC의 생화학적 식별은 콜드 스프링 하버 [5]연구소의 그레고리 해넌과 그의 동료들에 의해 수행되었다.이것은 앤드류 파이어와 2006년 노벨 [3]생리의학상을 공동 수상한 크레이그 멜로에 의해 1998년에 RNA 간섭이 발견된 지 불과 몇 년 후였다.

드로소필라멜라노가스터

Hannon과 그의 동료들은 Drosophila 세포에서 dsRNA에 의한 유전자 소음과 관련된 RNAi 메커니즘을 확인하려고 시도했다.드로소필라 S2 세포를 lacZ 발현 벡터로 트랜스펙트하여 β-갈락토시다아제 활성으로 유전자 발현을 정량화하였다.그 결과 대조군 dsRNA에 비해 lacZ dsRNA와의 공동 감염이 β-갈락토시다아제 활성을 유의미하게 감소시켰다.따라서 dsRNA는 배열보완성을 통해 유전자 발현을 조절한다.

그런 다음 S2 세포를 Drosophila cyclin E dsRNA로 트랜스펙트하였다.Cycline E는 S기로의 세포주기 진행에 필수적인 유전자이다.Cyclin E dsRNA는 G 단계(S 단계 이전)에서1 세포 주기를 정지시켰다.따라서 RNAi는 내인성 유전자를 목표로 할 수 있다.

또한 사이클린 E dsRNA는 사이클린 E RNA를 감소시켰을 뿐이며, 세포 주기의2 S, G 및 M 단계에서 작용하는 사이클린 A에 해당하는 dsRNA를 사용해도 유사한 결과가 나타났다.이는 RNAi의 특징적인 특징을 보여준다. 즉, mRNA의 감소된 수준은 추가된 dsRNA의 수준에 해당한다.

감소된 mRNA 수치를 관찰한 것이 mRNA가 직접 표적이 된 결과인지 테스트하기 위해, 드로소필라 S2 세포를 드로소필라 사이클린 E dsRNA 또는 lacZ dsRNA로 트랜스펙트 한 후 사이클린 E 또는 LACZ용 합성 mRNA로 배양했다.

사이클린 E dsRNA에 감염된 세포는 사이클린 E 전사체에서만 열화를 보였으며, lacZ 전사체는 안정적이었다.반대로, lacZ dsRNA로 감염된 세포는 lacZ 전사체에서만 열화를 보였고 사이클린 E 전사체에서는 열화를 보이지 않았다.그들의 결과는 Hannon과 그의 동료들이 RNAi가 '배열 특이적 핵산가수분해효소 활성'을 통해 표적 mRNA를 분해하는 것을 제안하도록 이끌었다.그들은 핵산가수분해효소 [5]RISC라고 불렀다.나중에 데바난드 사르코와 그의 동료 프라산나 K.버지니아 커먼웰스 대학의 Santhekadur와 Byoung Kwon Yoo는 RISC 활성과 암세포의 분자 메커니즘을 설명했고, 그들은 RISC의 또 다른 새로운 성분인 AEG-1[47]을 확인했다.

RNA 간섭의 기능

이중가닥 RNA와 복합체 내 Argonaute 단백질의 PIWI 도메인.

siRNA/miRNA의 통합

RNase III Dicer는 이중가닥 siRNA 또는 단일가닥 miRNA를 생성함으로써 RNA 간섭 과정을 시작하는 RISC의 중요한 구성원으로, 세포 내에서 dsRNA의 효소적 분할은 2-뉴클레오티드 3'[6][7]의 돌출된 길이로 21-23 뉴클레오티드의 짧은 siRNA 단편을 생성한다.또한 Dicer는 dsRNA를 모방하는 헤어핀 루프 구조를 형성하는 프리-miRNA를 마찬가지로 처리하며, 열역학적 [8][9][10][11]안정성에 기초하여 한쪽 스트랜드를 다른 스트랜드에 대한 가이드 스트랜드로 선택하는 비대칭 규칙 현상에 따라 dsRNA fragment를 RISC에 로드한다.새로 생성된 miRNA 또는 siRNA는 RISC가 [12][13]mRNA를 분해 대상으로 하는 단일 가닥 가이드 시퀀스로 작동합니다.

  • 열역학적으로 안정성이 낮은 5' 끝 가닥은 단백질 Argonaute에 의해 선택되고 RISC에 [11][14]통합된다.이 가닥은 가이드 가닥으로 알려져 있으며 mRNA의 열화를 목표로 합니다.
  • 다른 한 가닥(승객 가닥)은 RISC에 [15]의해 열화됩니다.
RISC가 메신저 RNA를 통해 유전자를 침묵시킬 수 있는 다양한 방법을 가진 RNA 간섭 경로의 일부입니다.

유전자 조절

RISC의 주요 단백질인 Ago2, SND1, AEG-1은 [16]복합체의 유전자 소음 기능에 중요한 역할을 한다.

RISC는 miRNA 또는 siRNA의 가이드 스트랜드를 사용하여 왓슨-크릭 염기쌍을 통해 mRNA 전사의 상보적인 3'-untranslated 영역(3'UTR)을 표적으로 하여 [17][1]다양한 방법으로 mRNA 전사의 유전자 발현을 조절한다.

mRNA 열화

RISC의 가장 잘 알려진 기능은 리보솜에 의해 번역될 수 있는 전사 수준을 감소시키는 표적 mRNA의 분해이다.아르고나이트 단백질에 의한 RISC 가이드 가닥과 상보적인 mRNA의 핵내분열은 RNAi 개시의 [18]핵심이다.mRNA 열화가 이루어지기 위해서는 다음 두 가지 주요 요건이 있습니다.

  • 가이드 스트랜드와 표적 mRNA 배열 사이의 거의 완벽한 보완 일치, 그리고,
  • 표적 mRNA를 [1]분해하는 '슬라이서'라고 불리는 촉매 활성 아르고나이트 단백질.

분할이 발생하면 mRNA 분해에는 크게 두 가지 경로가 있습니다.둘 다 mRNA의 폴리(A) 꼬리의 분해를 통해 시작되어 mRNA의 5' 캡을 제거합니다.

번역 억제

RISC는 변환 시 리보솜 및 부속 요소의 부하를 조절하여 결합된 mRNA 트랜스크립트의 발현을 억제할 수 있습니다.트랜슬레이션 억제에서는 가이드스트랜드와 타깃mRNA의 [1]부분적인 시퀀스 일치만 필요합니다.

번역은 시작 단계에서 다음과 같이 규제할 수 있습니다.

변환은, 개시 후의 스텝으로 다음의 방법으로 규제할 수 있습니다.

  • 펩타이드 분해,
  • 번역 리보솜의 [21]조기 종료를 촉진한다.
  • 신장 [22]속도 저하

개시와 개시를 통한 변환 억제가 상호 배타적인지에 대해서는 아직 추측이 있습니다.

헤테로크로마틴 생성

일부 RISC는 유전자 궤적에서 헤테로크로마틴을 형성하기 위해 히스톤 메틸전달효소를 모집함으로써 유전자를 직접적으로 겨냥할 수 있다.이러한 RISC는 RNA 유도 전사 사일런싱 복합체(RITS)의 형태를 취합니다.가장 잘 연구된 예는 효모 [1][23][24]RITS입니다.

RITS는 중심색 반복의 인식을 통해 동원체에서 헤테로크로마틴 형성을 지시하는 것으로 나타났다.염색질 배열을 목표로 하는 siRNA(가이드 스트랜드)의 염기쌍화를 통해 히스톤 수식효소를 얻을 [25]수 있다.

메커니즘은 잘 이해되지 않지만 RITS는 초기 mRNA 전달을 저하시킨다.분해된 초기 전사물이 더 많은 siRNA를 [26]생성하기 위해 RNA의존성 RNA 중합효소(RdRp)에 의해 사용되기 때문에 이 메커니즘이 '자기강화 피드백 루프'로 작용한다고 제안되어 왔다.

디카 RNase에 의한 dsRNA 타겟의 siRNA로의 처리는 헤테로크로마틴 형성에 의한 유전자 사일런트 경로를 개시할 수 있다.AGO4로 알려진 아르고나이트 단백질은 이색계 서열을 정의하는 작은 RNA와 상호작용합니다.히스톤메틸전달효소(HMT) H3K9는 히스톤 H3를 메틸화해 메틸화 부위에 크로모도메인 단백질을 모집한다.DNA 메틸화는 헤테로크로마틴 배열이 확립되거나 [27]확산될 수 있기 때문에 유전자의 침묵을 유지한다.

DNA제거

RISC에 의해 생성된 siRNA는 원생동물인 테트라히메나에서 체세포 마크롱핵이 발달하는 동안 DNA를 분해하는 역할을 하는 것으로 보인다.이는 헤테로크로마틴 형성의 후생적 제어와 유사하며 유전자 [27]요소의 침입에 대한 방어로서 암시된다.

S. pombe 및 Arabidopsis의 헤테로크로마틴 형성과 유사하게, Argonaute 패밀리와 관련된 Tetrahymena 단백질은 내부 제거 배열(IES)로 알려진 표적 배열의 DNA 제거를 촉매한다.메틸전달효소 및 크로모도메인 단백질을 사용하여 IES는 헤테로크롬화되어 [27]DNA에서 제거된다.

RISC관련단백질

RISC의 전체 구조는 아직 해결되지 않았다.많은 연구에서 RISC의 다양한 크기와 컴포넌트가 보고되어 왔지만, 그 원인이 RISC 콤플렉스가 다수 존재하기 때문인지, 아니면 연구 결과에 [28]따라 사용되는 소스가 다르기 때문인지는 완전히 확실하지 않습니다.

표 1: RISC 어셈블리와 기능에 관련된 복합체 Sontheimer 표(2005)에 근거합니다.[28]
복잡한 원천 이미 알려진 컴포넌트/외관 컴포넌트 예상 크기 RNAi 경로의 외관 기능
Dcr2-R2D2[29] D. 멜라노가스터 S2 세포 DCR2, R2D2 최대 250 kDa dsRNA 처리, siRNA 결합
RLC(A)[30][31] D. 멜라노가스터 배아 DCR2, R2D2 NR dsRNA 처리, siRNA 결합, RISC 전구체
홀로[30][31] RISC D. 멜라노가스터 배아 이전 2, Dcr1, Dcr2, Fmr1/Fxr, R2D2, Tsn, Vig 최대 80S 표적-RNA 결합 및 절단
RISC[5][32][33][34] D. 멜라노가스터 S2 세포 아고2, Fmr1/Fxr, Tsn, Vig 최대 500 kDa 표적-RNA 결합 및 절단
RISC[35] D. 멜라노가스터 S2 세포 아고2 최대 140 kDa 표적-RNA 결합 및 절단
FMR1 관련 복합체[36] D. 멜라노가스터 S2 세포 L5, L11, 5S rRNA, Fmr1/Fxr, Ago2, Dmp68 NR 가능한 표적-RNA 결합 및 절단
최소[37][38][39][40] RISC 헬라 셀 eIF2C1(Ago1) 또는 eIF2C2(Ago2) 최대 160 kDa 표적-RNA 결합 및 절단
miRNP[41][42] 헬라 셀 eIF2C2(ago2), Gemin3, Gemin4 최대 550 kDa miRNA 어소시에이션, 타겟-RNA 결합 및 절단

이전에는 Argonaute, Dcr, Dicer, 포유동물 p68 RNA 언린다아제의 Dmp68, D. 멜라노가스터 오르솔로그, eIF2C1, 진핵생물 번역 개시인자 2C1, eIF2C2, 진핵생물 번역 개시인자 2C2, Fmr/fxoger, 멜라노가스터 오르솔로그.occal nuclease; Vig, vasa intronic 유전자.

고세균종인 파이로코커스 후리오수스의 전신 아르고네이트 단백질.

그럼에도 불구하고, 아르고네이트 단백질이 존재하며 기능에 필수적이라는 것은 명백하다.또한 복합체 내 (아르고나이트 외에) 주요 단백질의 일부에 대한 통찰력이 있어 RISC가 그 기능을 수행할 수 있다.

아르고네이트 단백질

주요 기사:아르고나이트

아르고나이트 단백질은 원핵생물과 진핵생물에서 발견되는 단백질의 한 종류이다.원핵생물에서 그들의 기능은 알려지지 않았지만 진핵생물에서는 RNAi를 [43]담당한다.인간 아르고네이트에는 8개의 패밀리가 있으며, 그 중 오직 아르고네이트 2만이 RISC의 [40]표적 RNA 분할에 배타적으로 관여한다.

RISC 로딩 복합체는 dsRNA 단편(Dicer에 의해 생성된)을 RNA 간섭 경로의 일부로 Argonaute 2(TRBP의 도움으로)에 로드할 수 있도록 한다.

RISC 로딩 복합체

RISC Loading Complex(RLC; RISC 로딩 콤플렉스)는 dsRNA fragment를 RISC에 로드하기 위해 필요한 필수 구조입니다.RLC는 dicer, 트랜스활성화 반응 RNA결합단백질(TRBP) 및 Argonaute 2로 구성됩니다.

  • Dicer는 직접 RNAi를 적재할 dsRNA 단편을 생성하는 RNase III 엔도핵산가수분해효소이다.
  • TRBP는 세 개의 이중 가닥 RNA 결합 도메인을 가진 단백질이다.
  • Argonaute 2는 RNase이며 RISC의 촉매 중심입니다.

Dicer는 TRBP 및 Argonaute 2와 관련지어 Dicer에 의해 생성된 dsRNA fragment의 Argonaute [44][45]2로의 전송을 용이하게 한다.

보다 최근의 연구는 인간 RNA 헬리케이스 A가 RLC를 [46]촉진하는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 보여주었다.

기타 단백질

최근에 확인된 RISC의 구성원은 SND1과 MTDH이다.[47] SND1과 MTDH는 종양유전자로 다양한 유전자 [48]발현을 조절한다.

표 2: 생화학적으로 기록된 RISC 관련 단백질 Sontheimer(2005)의 표에 근거합니다.[28]
단백질 단백질이 발견되는 종
DCR1[30] D. 흑색가스터
DCR2[29][30][31] D. 흑색가스터
R2D2[30][31] D. 흑색가스터
아고2[30][32][35][36] D. 흑색가스터
Dmp68[36] D. 흑색가스터
Fmr1/Fxr[30][33][36] D. 흑색가스터
Tsn[30][34] D. 흑색가스터
Vig[30][33] D. 흑색가스터
폴리리보솜, 리보솜 성분[5][30][32][36][49] D. 흑색가스터, T. 브루시
eIF2C1(Ago1)[37] 사피엔스
eIF2C2(Ago2)[37][38][40][42] 사피엔스
제민3[41][42] 사피엔스
제민4[41][42] 사피엔스

이전에는 Argonaute, Dcr, Dicer, 포유동물 p68 RNA 언린다아제의 Dmp68, D. 멜라노가스터 오르솔로그, eIF2C1, 진핵생물 번역 개시인자 2C1, eIF2C2, 진핵생물 번역 개시인자 2C2, Fmr/fxoger, 멜라노가스터 오르솔로그.

mRNA의 결합

miRNA를 사용한 RISC 액티비티 그림

활성화된 RISC 복합체가 세포에서 mRNA 표적을 어떻게 찾는지 아직 불분명하지만, 이 과정은 [50]mRNA에서 진행 중인 단백질 번역 이외의 상황에서 발생할 수 있는 것으로 나타났다.

메타조안에서 내생적으로 발현되는 miRNA는 보통 많은 유전자와 완벽하게 상보적이지 않기 때문에 번역 [51][52]억제를 통해 발현을 조절한다.그러나 식물에서는 mRNA를 대상으로 하는 공정의 특이성이 훨씬 높으며, 보통 각 miRNA는 1개의 mRNA에만 결합한다.특이성이 높을수록 mRNA 분해가 [53]발생할 가능성이 높다.

「 」를 참조해 주세요.

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