엑소좀 복합체

Exosome complex
엑소좀(베지클)과 혼동하지 않기 위해서입니다.
인간 엑소좀 복합체의 "리본 뷰" PDB 2NN6 아래의 전설을 참조하십시오. 단백질 복합체의 중심에 분해 시 RNA가 통과하는 통로가 보입니다.

엑소좀 복합체(또는 PM/Scl 복합체, 종종 엑소좀이라고도 함)는 다양한 종류의 RNA(리보핵산) 분자를 분해할 수 있는 다중 단백질 세포내 복합체입니다. 엑소좀 복합체는 진핵세포와 고세균 모두에서 발견되는 반면, 박테리아에서는 분해소체라고 불리는 더 단순한 복합체가 유사한 기능을 수행합니다.

엑소좀의 핵심은 다른 단백질이 붙어 있는 6원 고리 구조를 포함하고 있습니다. 진핵 세포에서 엑소좀 복합체는 세포질, 핵, 특히 핵소체에 존재하지만, 다른 단백질은 이러한 구획에서 엑소좀 복합체와 상호작용하여 이들 세포 구획에 특이적인 기질에 대한 복합체의 RNA 분해 활성을 조절합니다. 엑소좀의 기질에는 전령 RNA, 리보솜 RNA 및 많은 종의 작은 RNA가 포함됩니다. 엑소좀은 엑소리보핵 분해 기능을 가지고 있는데, 이는 한쪽 끝에서 시작하여 RNA를 분해하는 것을 의미하며, 진핵생물에서도 분자 내의 위치에서 RNA를 절단하는 엔도리보핵 분해 기능을 가지고 있습니다.

엑소좀의 여러 단백질은 특정 자가면역질환(특히 PM/Scl 중복 증후군) 환자의 자가항체의 표적이 되며, 엑소좀의 활성을 차단하여 암 기능을 위한 일부 항대사 화학요법의 표적이 됩니다. 또한 엑소좀 성분 3의 돌연변이는 소뇌 저형성증과 척추 운동 뉴런증을 유발합니다.

디스커버리

엑소좀은 1997년 흔히 사용되는 모델 유기체인 신진 효모 Saccharomyces cerevisiae에서 RNase로 처음 발견되었습니다.[1] 얼마 지나지 않아 1999년, 엑소좀이 실제로 인간 세포에서 이미 설명된 PM/Scl 복합체와 동등한 효모라는 것을 알게 되었고, 이는 몇 년 전에 특정 자가면역질환 환자에서 자가항원으로 확인되었습니다(아래 참조).[2] 이 "PM/Scl 복합체"의 정제를 통해 더 많은 인간 엑소좀 단백질을 확인할 수 있었고 결국 복합체의 모든 구성 요소를 특성화할 수 있었습니다.[3][4] 2001년, 이용 가능해진 게놈 데이터의 양이 증가함에 따라 고세균의 엑소좀 단백질을 예측할 수 있게 되었지만, 고세균 유기체의 첫 번째 엑소좀 복합체가 정제되기까지는 2년이 더 걸릴 것입니다.[5][6]

구조.

핵심단백질

인간 엑소좀 복합체의 결정 구조의 상면 및 측면도. 아래의 전체 전설을 참조하십시오.

복합체의 핵심은 RNase PH 유사 단백질인 RNase의 동일한 클래스에 속하는 6개의 단백질로 구성된 고리 구조를 가지고 있습니다.[7] 고세균에는 두 개의 다른 PH 유사 단백질(Rrp41 및 Rrp42)이 있으며, 각각 세 번씩 교대로 존재합니다. 진핵생물 엑소좀 복합체는 고리 구조를 형성하는 6가지 다른 단백질을 가지고 있습니다.[8][9] 이 6가지 진핵 단백질 중 3가지는 고세균 Rrp41 단백질과 비슷하고 나머지 3가지 단백질은 고세균 Rrp42 단백질과 더 유사합니다.[10]

고세균(왼쪽) 및 진핵생물(오른쪽) 엑소좀 복합체의 소단위 및 조직. 고세균 엑소좀은 4가지 다른 단백질을 포함하고 있지만 진핵생물 엑소좀은 9가지 다른 단백질을 포함하고 있음을 보여주는 다른 단백질에 번호가 매겨져 있습니다. 아래의 전체 전설을 참조하십시오.

이 고리 위에는 S1 RNA 결합 도메인(RBD)을 가진 세 개의 단백질이 있습니다. 또한 두 개의 단백질은 K-호몰로지(KH) 도메인을 가지고 있습니다.[7] 진핵생물에서는 서로 다른 세 개의 S1 단백질이 고리에 결합되어 있는 반면, 고세균에서는 하나 또는 두 개의 서로 다른 S1 단백질이 엑소좀의 일부가 될 수 있습니다(단, 복합체에는 항상 세 개의 S1 소단위가 부착되어 있습니다).[11]

이 고리 구조는 단백질 RNase PH 및 PNPase와 매우 유사합니다. 박테리아에서 tRNA 처리에 관여하는 단백질 RNase PH는 6개의 동일한 RNase PH 단백질로 구성된 6량체 고리를 형성합니다.[12][13] 박테리아와 일부 진핵생물의 엽록체 및 미토콘드리아에서 발견되는 인산분해 RNA 분해 단백질인 PNPase의 경우, 2개의 RNase PH 도메인과 S1 및 KH RNA 결합 도메인이 모두 단일 단백질의 일부로서, 엑소좀과 거의 동일한 구조를 갖는 삼량체 복합체를 형성합니다.[14] 이러한 단백질 도메인과 구조 모두에서 유사성이 높기 때문에 이들 복합체는 진화적으로 연관되어 있으며 공통적인 조상을 가지고 있는 것으로 생각됩니다.[15] RNase PH 유사 엑소좀 단백질, PNPase 및 RNase PH는 모두 RNase PH 계열에 속하며, RNA 분자의 3' 말단에서 뉴클레오티드를 제거하기 위해 무기 인산염을 사용하는 인산분해 엑소리보뉴클레아제입니다.[7]

관련 단백질

이 9개의 핵심 엑소좀 단백질 외에 다른 2개의 단백질은 종종 진핵생물의 복합체와 결합합니다. 그 중 하나는 가수분해성 RNase R 계열의 가수분해성 엑소리보뉴클레아제(물을 이용하여 뉴클레오티드 결합을 절단하는 뉴클레오티드)인 Rrp44입니다. Rrp44는 엑소리보핵 분해 효소일 뿐만 아니라 단백질의 별도 영역에 존재하는 엔도리보핵 분해 활성을 가지고 있습니다.[16][17] 효모에서 Rrp44는 모든 엑소좀 복합체와 연관되어 있으며 효모 엑소좀 복합체의 활성에 중요한 역할을 합니다.[18] 단백질의 인간 상동체가 존재하지만, 인간 상동체가 인간 엑소좀 복합체와 연관되어 있다는 증거는 오랫동안 발견되지 않았습니다.[7] 그러나 2010년 인간은 3개의 Rrp44 상동체를 가지고 있으며 이 중 2개는 엑소좀 복합체와 연관될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이 두 단백질은 다른 세포 위치로 인해 다른 RNA 기질을 분해할 가능성이 가장 높으며, 하나는 세포질(DIS3L1)에 국한되고 다른 하나는 핵(DIS3)에 국한됩니다.[19][20]

효모 엑소좀 서브유닛 Rrp6의 부분 구조에 대한 "리본 뷰"는 α-나선이 빨간색이고 β-시트가 노란색인 2hbj.

두 번째로 일반적인 관련 단백질은 Rrp6 (효모에서) 또는 PM/Scl-100 (인간에서)이라고 불립니다. 이 단백질은 Rrp44와 마찬가지로 가수분해성 엑소리보뉴클레아제이지만, 이 경우 RNase D 단백질 계열입니다.[21] 단백질 PM/Scl-100은 세포의 핵에 있는 엑소좀 복합체의 가장 일반적인 부분이지만 세포질 엑소좀 복합체의 일부를 형성할 수도 있습니다.[22]

조절단백질

이 두 개의 단단히 결합된 단백질 소단위체 외에도 많은 단백질이 세포의 세포질과 핵 모두에서 엑소좀 복합체와 상호작용합니다. 느슨하게 결합된 이러한 단백질은 엑소좀 복합체의 활성과 특이성을 조절할 수 있습니다. 세포질에서 엑소좀은 mRNA의 분해를 촉진하거나 방지할 수 있는 AU-풍부 요소(ARE) 결합 단백질(예: KRSP 및 TTP)과 상호작용합니다. 핵 엑소좀은 특정 기질을 처리하는 데 필요한 RNA 결합 단백질(예: 인간/효모의 MPP6/Mpp6 및 C1D/Rrp47)과 결합합니다.[7]

단일 단백질 외에도 다른 단백질 복합체가 엑소좀과 상호 작용합니다. 그 중 하나는 RNA 헬리카제(Ski2)를 포함하고 mRNA 분해에 관여하는 세포질 스키 복합체입니다.[23] 핵에서, 엑소좀에 의한 rRNA 및 snoRNA의 처리는 RNA 헬리카제(Mtr4) 및 폴리아데닐화(Trf4) 활성을 모두 포함하는 TRAMP 복합체에 의해 매개됩니다.[24]

기능.

효소기능

RNA의 가수분해(왼쪽) 및 인분해(오른쪽) 3' 말단 분해에 대한 반응 다이어그램.

위에서 언급한 바와 같이, 엑소좀 복합체는 리보뉴클레아제 도메인을 갖는 많은 단백질을 포함합니다. 이러한 리보뉴클레아제 도메인의 정확한 특성은 다양한 활동이 얻고 없어짐에 따라 박테리아에서 고세균에서 진핵 복합체로 진화 전반에 걸쳐 변화했습니다. 엑소좀은 주로 3'-5' 엑소리보뉴클레아제인데, 이는 3' 말단의 RNA 분자를 분해한다는 것을 의미합니다. 엑소좀 복합체에 포함된 엑소리보뉴클레아제는 인분해성(RNase PH 유사 단백질) 또는 진핵생물에서 가수분해성(RNase R 및 RNase D 도메인 단백질)입니다. 인산 분해 효소는 무기 인산염을 사용하여 포스포다이에스테르 결합을 절단하여 뉴클레오티드 이인산을 방출합니다. 가수분해 효소는 물을 사용하여 이러한 결합을 가수분해하여 뉴클레오티드 모노인산염을 방출합니다.

고세균에서 복합체의 Rrp41 서브유닛은 인산분해성 엑소리보뉴클레아제입니다. 이 단백질의 3개 사본이 고리에 존재하며 복합체의 활동을 담당합니다.[9] 진핵생물에서 RNase PH 소단위체 중 어느 것도 이 촉매 활성을 유지하지 못했는데, 이는 인간 엑소좀의 핵심 고리 구조에 효소 활성 단백질이 없다는 것을 의미합니다.[25] 이러한 촉매 활성의 손실에도 불구하고 코어 엑소좀의 구조는 고세균에서 인간에 이르기까지 고도로 보존되어 있어 복합체가 중요한 세포 기능을 수행함을 시사합니다. 진핵생물에서 인산분해 활성의 부재는 이러한 유기체에서 엑소좀의 리보뉴클레아제 활성을 담당하는 가수분해 효소의 존재에 의해 보상됩니다.[26][27][28]

위에서 언급한 바와 같이, 가수분해 단백질 Rrp6 및 Rrp44는 효모의 엑소좀과 연관되어 있으며, 인간의 경우 Rrp6 외에도 두 가지 다른 단백질인 Dis3 및 Dis3L1이 효모 Rrp44 단백질의 위치에 연관될 수 있습니다.[19][20] 원래 S1 도메인 단백질도 3'-5' 가수분해성 엑소리보뉴클레아제 활성을 갖는 것으로 생각되었지만, 이 활성의 존재에 대한 의문이 최근 제기되었으며 이 단백질은 복합체에 의해 분해되기 전에 기질에 결합하는 역할을 할 수 있습니다.[26]

가장 일반적인 관련 단백질을 가진 고세균(왼쪽) 및 진핵생물(오른쪽) 엑소좀 복합체의 개략도. 색으로 표시되고 별로 표시된 것은 촉매 활성을 갖는 각 복합체의 소단위체입니다. 자세한 내용은 아래를 참조하십시오.

기판

엑소좀은 다양한 RNA 종의 분해 및 처리에 관여합니다. 세포의 세포질에서 전령RNA(mRNA) 분자의 전환에 관여합니다. 복합체는 넌센스 매개 붕괴 또는 논스톱 붕괴 경로의 단백질과의 상호작용을 통해 오류를 포함하기 때문에 분해를 위해 태그된 mRNA 분자를 분해할 수 있습니다. 대체적인 방식으로 mRNA는 정상적인 회전율의 일부로 분해됩니다. mRNA의 3' 비번역 영역에 있는 AU가 풍부한 요소와의 결합을 통해 mRNA 분자를 안정화시키거나 불안정하게 만드는 여러 단백질이 엑소좀 복합체와 상호작용합니다.[29][30][31] 핵에서 엑소좀은 몇몇 작은 핵 RNA 분자의 정확한 처리를 위해 필요합니다.[32] 마지막으로, 핵소체는 대부분의 엑소좀 복합체가 발견되는 구획입니다. 거기서 그것은 5.8S 리보솜 RNA(exosome의 최초로 확인된 기능)와 몇몇 작은 핵 RNA의 처리에 역할을 합니다.[1][32][33]

대부분의 세포는 RNA의 3' 말단이나 5' 말단에서 RNA를 분해할 수 있는 다른 효소를 가지고 있지만, 엑소좀 복합체는 세포 생존에 필수적입니다. 예를 들어 RNA의 간섭에 의해 엑소좀 단백질의 발현이 인위적으로 줄어들거나 멈추면 성장이 멈추고 세포는 결국 죽게 됩니다. 엑소좀 복합체의 핵심 단백질과 두 가지 주요 결합 단백질은 모두 필수 단백질입니다.[34] 박테리아는 엑소좀 복합체를 가지고 있지 않지만, 유사한 기능은 디데오좀이라고 불리는 단백질 PNPase를 포함하는 더 단순한 복합체에 의해 수행됩니다.[35]

고세균 엑소좀의 두 개의 핵심 소단위체(Rrp41 및 Rrp42)는 작은 RNA 분자(빨간색)에 결합되어 있습니다.

엑소좀은 세포 RNA 품질 관리의 핵심 복합체입니다. 원핵생물과 달리, 진핵생물은 핵에서 빠져나오기 전에 미처리 및 오처리된 RNA-단백질 복합체(리보솜과 같은)를 인식하는 매우 활동적인 RNA 감시 시스템을 가지고 있습니다. 이 시스템이 비정상적인 복합체가 단백질 합성과 같은 중요한 세포 과정을 방해하는 것을 방지하는 것으로 추정됩니다.[36]

RNA 처리, 회전율 및 감시 활동 외에도 엑소좀은 효모 유전체 내 수천 개의 유전자좌에서 생성되는 소위 암호화 불안정 전사체(CUT)의 분해에 중요합니다.[37][38] 이러한 불안정한 RNA의 중요성과 분해는 아직 명확하지 않지만, 인간 세포에서도 유사한 RNA 종이 검출되었습니다.[39]

질병

자가면역

엑소좀 복합체는 다양한 자가면역질환 환자의 자가항체 표적입니다. 이 자가항체들은 주로 PM/Scl 중복 증후군을 가진 사람들에게서 발견되는데, 이는 환자들이 공막피증과 다발성근염 혹은 피부근염의 증상을 모두 가지고 있는 자가면역질환입니다.[40] 자가항체는 다양한 분석을 통해 환자의 혈청에서 검출될 수 있습니다. 과거에 가장 많이 사용된 방법은 송아지 흉선 추출물을 이용한 이중 면역확산법, HEp-2 세포에 대한 면역형광법 또는 인간 세포 추출물의 면역침전법이었습니다. 항-엑소좀 양성 혈청의 혈청을 사용한 면역침전 분석에서는 독특한 단백질 세트가 침전됩니다. 엑소좀 복합체가 확인되기 몇 년 전에 이 패턴을 PM/Scl 복합체라고 불렀습니다.[41] 이 환자들의 혈청을 이용한 면역형광은 일반적으로 세포의 핵소체의 전형적인 염색을 보여주는데, 이는 자가항체에 의해 인식되는 항원이 리보솜 합성에 중요할 수 있다는 제안을 촉발시켰습니다.[42] 보다 최근에는 재조합 엑소좀 단백질을 이용할 수 있게 되었으며 이러한 항체를 검출하기 위한 라인 면역분석(LIA) 및 효소연계 면역흡착분석(ELISA)을 개발하는 데 사용되었습니다.[7]

이러한 질병에서 항체는 주로 PM/Scl-100(단백질과 같은 RNase D) 및 PM/Scl-75(고리에서 나온 단백질과 같은 RNase PH 중 하나)라고 불리는 복합체의 단백질 중 두 가지에 대해 지시되며, 이러한 단백질을 인식하는 항체는 PM/Scl 오버랩 증후군 환자의 약 30%에서 발견됩니다.[43] 이 두 단백질이 자가항체의 주요 표적이지만, 다른 엑소좀 소단위체 및 관련 단백질(C1D와 같은)이 이러한 환자에서 표적이 될 수 있습니다.[44][45] 현재 이러한 항체를 검출하는 가장 민감한 방법은 ELISA에서 완전한 단백질 대신 PM/Scl-100 단백질에서 유래한 펩타이드를 항원으로 사용하는 것입니다. 이 방법으로 자가항체는 PM/Scl 중복증후군 환자의 최대 55%에서 발견되지만 공막진피증이나 다발근염, 피부근염 단독 환자에서도 검출이 가능합니다.[46]

자가면역질환의 특징을 가진 환자들에게서 주로 자가체가 발견되기 때문에, 이 환자들의 임상 증상은 매우 다양할 수 있습니다. 가장 많이 보이는 증상은 개별 자가면역질환의 전형적인 증상으로 레이노 현상, 관절염, 근염, 공막종 등이 있습니다.[47] 이 환자들의 치료는 증상이 있으며 종종 면역 억제제 또는 면역 조절제를 포함하는 개별 자가 면역 질환에 대한 치료와 유사합니다.[48]

암치료

엑소좀은 암의 화학요법에 사용되는 약물인 항대사물질 플루오로우라실에 의해 억제되는 것으로 나타났습니다. 고형 종양 치료에 가장 성공적인 약물 중 하나입니다. 플루오로우라실을 처리한 효모세포에서는 분자생물학적 전략에 의해 엑소좀의 활성이 차단되었을 때 보이는 것과 동일한 리보솜 RNA의 처리에서 결함이 발견되었습니다. 정확한 리보솜 RNA 처리가 부족하면 세포에 치명적이어서 약물의 항대사 효과를 설명합니다.[49]

신경학적 장애

엑소좀 성분 3의 돌연변이는 신생아 척추 운동 뉴런증, 소뇌 위축, 진행성 소두증 및 심각한 전지구적 발달 지연을 유발하며, 이는 췌장 소뇌 저형성 1B형(PCH1B; MIM 614678)과 일치합니다.[50]

소단위 목록

전설 일반명 도메인 인간 효모 (S. cerevisiae) 고세균 MW(kD) 인간유전자 효모유전자
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21–32 EXOSC1 YNL232W
2 Rrp4 에스원/케이에이치알비디 hRrp4 Rrp4p Rrp4 28–39 EXOSC2 YHR069C
3 Rrp40 에스원/케이에이치알비디 hRrp40 Rrp40p (Rrp4)A 27–32 EXOSC3 YOL142W
4 Rrp41 RNase PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C 26–28 EXOSC4 YGR195W
5 Rrp46 RNase PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)A,C 25–28 EXOSC5 YGR095C
6 Mtr3 RNase PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)A,C 24–37 EXOSC6 YGR158C
7 Rrp42 RNase PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29–32 EXOSC7 YDL111C
8 Rrp43 RNase PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)A 30–44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 RNase PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)A 34–49 EXOSC9 YDR280W
10 Rrp6 RNase D PM/Scl-100C Rrp6pC n/a 84–100 EXOSC10 YOR001W
11 Rrp44 RNase R 디스3B,C

디스3L1B,C

Rrp44p/Dis3pC n/a 105–113 DIS3

DIS3L1

YOL021C
  • A 고세균에서 여러 엑소좀 단백질이 여러 사본으로 존재하여 엑소좀 복합체의 전체 코어를 형성합니다.
  • B 인간의 경우 두 가지 다른 단백질이 이 위치에서 연관될 수 있습니다. 세포의 세포질에서 Diss3L1은 엑소좀과 결합하는 반면 핵에서 Diss3는 코어 복합체와 결합할 수 있습니다.
  • C 복합체의 리보핵 분해 활성에 기여합니다.

참고 항목

참고문헌

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