JAK-STAT 신호 경로

JAK-STAT signaling pathway

JAK-STAT 신호 경로는 세포 내 단백질 사이의 상호작용 사슬이며 면역, 세포 분열, 세포 죽음 및 종양 형성과 같은 과정에 관여한다.이 경로는 세포 외부의 화학 신호에서 세포 핵으로 정보를 전달하고, 전사의 과정을 통해 유전자의 활성화를 초래한다.JAK-STAT 시그널링에는 야누스 키나아제(JAKs), 전사 단백질(STATs)의 신호 변환기 및 활성기, 수용체(화학 [1]신호 결합)의 세 가지 주요 부분이 있다.JAK-STAT 신호 전달이 중단되면 피부 상태, 암 및 면역 [1]체계에 영향을 미치는 장애와 같은 다양한 질병이 발생할 수 있습니다.

JAK 및 STAT의 구조

주요 기사: JAKs 및 STATs

JAK1, JAK2, JAK3, TYK2의 [1]4가지 JAK 단백질이 있으며, JAK는 FERM 도메인(약 400잔기), SH2 관련 도메인(약 100잔기), 키나아제 도메인(약 250잔기) 및 유사키나아제 도메인(약 300잔기)[2]을 포함한다.키나아제 도메인은 JAK가 단백질을 인산화(인산염기를 추가)할 수 있도록 하기 때문에 JAK 활성에 필수적이다.

STAT 단백질에는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B 및 STAT6의 [1]7가지 도메인이 있다. STAT 단백질은 각각 다른 기능을 가진 많은 도메인을 포함하고 있으며, 그 중 가장 보존된 영역은 [2]SH2 도메인이다.SH2 도메인은 2개의 α-헬리스크와 1개의 β-시트로 형성되며, 잔류물 575–[2][3]680에서 대략 형성된다.또한 STAT에는 Transcription Activation Domain(TAD; 문자 변환 활성화 도메인)이 있습니다.이 도메인들은 보존율이 낮아 C-terminus에 [4]위치합니다.또한 STATs는 티로신 활성화, 아미노 말단, 링커, 코일 코일 및 DNA 결합 도메인을 [4]포함한다.

메커니즘

Once a ligand binds to the receptor, JAKs add phosphates to the receptor. Two STAT proteins then bind to the phosphates, and then the STATs are phosphorylated by JAKs to form a dimer. The dimer enters the nucleus, binds to DNA, and causes transcription of target genes.
JAK-STAT 경로의 주요 단계.JAK-STAT 시그널링은 세포 표면 수용체, 야누스 키나아제(JAKs), 전사 단백질(STATs)의 신호 변환기 및 활성화제(STATs)의 세 가지 주요 단백질로 구성된다.리간드(빨간색 삼각형)가 수용체에 결합하면 JAKs가 수용체에 인산염(빨간색 원)을 추가합니다.두 개의 STAT 단백질이 인산염에 결합하고, 그 후 JAK에 의해 인산화되어 이합체를 형성한다.이합체는 핵으로 들어가 DNA와 결합하고 표적 유전자의 전사를 일으킨다.JAK-STAT 시스템은 (1) 세포막을 관통하는 수용체(녹색), (2) 수용체에 결합하는 야누스 키나제(JAK)(노란색), (3) 핵과 DNA로 신호를 전달하는 신호 변환기 및 전사 활성화기(STAT)(파란색)의 세 가지 주요 요소로 구성됩니다.빨간 점은 인산염입니다.사이토카인이 수용체에 결합된 후 JAK는 수용체에 인산염을 첨가한다(인산염).이것은 또한 인산화되고 서로 결합되어 쌍(이합체)을 형성하는 STAT 단백질을 끌어당긴다.이합체는 핵으로 이동하여 DNA에 결합하고 유전자의 전사를 일으킨다.인산염기를 첨가하는 효소는 단백질 [5]키나아제라고 불린다.

세포 표면 수용체에 대한 다양한 리간드(일반적으로 인터류킨과 같은 사이토카인)의 결합은 수용체가 이합체화되도록 하여 수용체와 관련된 JAKs를 [6]근접하게 만든다.그런 다음, JAKs는 그들의 키나아제 [6]도메인의 활성을 증가시키는 트랜스포스포릴레이션이라고 불리는 과정을 통해 활성화 루프라고 불리는 영역에 위치한 티로신 잔기에 서로를 인산화한다.활성화된 JAKs는 수용체 상의 티로신 잔기를 인산화하여 SH2 [6]도메인을 가진 단백질에 대한 결합 부위를 생성한다.그런 다음 STAT는 SH2 도메인을 사용하여 수용체의 인산화 티로신에 결합하고, JAK에 의해 티로신-인산화되어 STAT가 [2]수용체에서 분리되도록 한다.적어도 STAT5는 강력한 STAT5 티로신 인산화를 [7]위해 트레오닌 92에서의 글리코실화를 필요로 한다.이러한 활성화된 STAT는 헤테로 또는 호모디머를 형성하며, 여기서 각 STAT의 SH2 도메인은 반대편 STAT의 인산화 티로신을 결합하고, 이합체는 세포핵으로 이동하여 표적 [2]유전자의 전사를 유도한다.또한 STAT는 수용체 티로신 키나아제에 의해 직접 티로신-인산화될 수 있지만, 대부분의 수용체는 내장 키나아제 활성이 없기 때문에 신호 전달에 [1]JAKs가 필요하다.

세포에서 핵으로의 STAT 이동

세포에서 핵으로 이동하기 위해 STAT 이합체는 핵 외피를 따라 존재하는 단백질 복합체인 핵공 복합체(NPCs)를 통과해야 하며 핵으로 들어오고 나가는 물질의 흐름을 제어한다.STAT가 핵으로 이동할 수 있도록 하기 위해, 핵 국재 신호(NLS)라고 불리는 STAT의 아미노산 배열은 [4]Importins라고 불리는 단백질에 의해 결합된다.STAT 이합체(importins에 결합)가 핵에 들어가면 Ran(GTP와 연관된)이라는 단백질이 임포틴에 결합되어 STAT [8]이합체에서 방출됩니다.그러면 STAT 이합체가 핵에서 자유로워집니다.

특정 STAT는 특정 임포틴 단백질에 결합하는 것으로 보인다.예를 들어 STAT3 단백질은 importin α3 및 importin [9]α6에 결합함으로써 핵으로 들어갈 수 있다.한편, STAT1과 STAT2는 importinα5에 [4]결합한다.연구에 따르면 STAT2는 [8]핵으로 들어가려면 간섭 조절 인자 9(IRF9)라는 단백질이 필요합니다.다른 STAT의 핵 입구에 대해서는 많이 알려져 있지 않지만, STAT4의 DNA 결합 도메인에 있는 일련의 아미노산이 핵 수입을 허용할 수 있다고 제안되었다. 또한 STAT5와 STAT6은 모두 importin [8]α3에 결합할 수 있다.또한 STAT3, STAT5, STAT6는 티로신 [8]잔기에서 인산화되지 않더라도 핵으로 들어갈 수 있다.

번역 후 수정의 역할

STAT는 단백질 생합성에 의해 만들어진 후, 번역 후 변형이라고 불리는 비단백질 분자가 부착된다.이것의 한 예는 티로신 인산화(JAK-STAT 시그널링의 기본)이지만, STAT는 JAK-STAT 시그널링의 STAT 거동에 영향을 미칠 수 있는 다른 수정을 경험한다.이러한 변형에는 메틸화, 아세틸화 및 세린 인산화 등이 포함됩니다.

  • 메틸화STAT3는 위치 140에서 리신 잔기에 디메틸화(2개의 메틸기)될 수 있으며, 이것이 STAT3 [10]활성을 감소시킬 수 있다고 제안된다.STAT1이 아르기닌 잔기(위치 31)에서 메틸화되는지 여부와 이 메틸화의 기능이 [11]무엇인지에 대해서는 논란이 있다.
  • 아세틸화STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 및 STAT6는 아세틸화된 [12]것으로 나타났다.STAT1은 위치 410 및 413에서 리신에 아세틸기가 부착되어 있을 수 있으며, 그 결과 STAT1은 세포사멸을 유발하는 아포토시스 유전자의 [12]전사를 촉진할 수 있다.STAT2 아세틸화는 다른 STAT와의 상호작용 및 항바이러스 [4]유전자의 전사에 중요하다.

STAT3의 아세틸화는 이합체화, DNA 결합 및 유전자 전달 능력에 중요한 것으로 제안되었으며, STAT3를 사용하는 IL-6 JAK-STAT 경로는 IL-6 반응 [12]유전자의 전사를 위해 아세틸화를 필요로 한다.위치 694 및 701에서 리신에 대한 STAT5 아세틸화는 프로락틴 신호 [13]전달에서 효과적인 STAT 이량화에 중요하다.STAT6에 아세틸기를 추가하는 것은 어떤 형태의 IL-4 신호 전달에서 유전자 전사에 필수적인 것으로 제안되지만, STAT6에서 아세틸화된 모든 아미노산이 [12]알려진 것은 아니다.

  • 세린 인산화7가지 STAT(STAT2 제외)의 대부분은 세린인산화 [2]과정을 거친다.STATs의 세린 인산화 작용은 유전자 [14]전사를 감소시키는 것으로 나타났다.또한 사이토카인 IL-6 및 IFN-γ의 [11]일부 표적 유전자의 전사에도 필요하다.세린의 인산화는 STAT1 [11]이량체를 조절할 수 있으며, STAT3에 대한 지속적인 세린 인산화 작용은 세포 [15]분열에 영향을 미친다고 제안되었다.

공동 활동자의 모집

다른 많은 전사 인자와 마찬가지로, STAT는 CBP와 p300과 같은 공동 활성제를 모집할 수 있으며, 이러한 공동 활성제는 표적 [2]유전자의 전사 속도를 증가시킨다.공활성제는 DNA의 유전자를 STAT에 접근하기 쉽게 만들고 유전자의 전사에 필요한 단백질을 수집함으로써 이것을 할 수 있다.STAT와 공동 액티베이터 간의 상호작용은 STAT의 [2]Transactivation Domain(TAD; 트랜스액티베이션 도메인)을 통해 이루어집니다.STATs의 TAD는 또한 히스톤 아세틸전달효소(HATs)[16]와 상호작용할 수 있다; 이러한 HAT는 히스톤이라고 불리는 DNA와 관련된 리신 잔기에 아세틸기를 첨가한다.아세틸기를 추가하면 리신 잔기에 양전하가 제거되고, 그 결과 히스톤과 DNA 사이의 상호작용이 약해져 DNA가 STAT에 더 접근하기 쉬워지고 표적 유전자의 전사가 증가한다.

다른 신호 경로와의 통합

An example of the integration between JAK-STAT, MAPK/ERK and PI3K/AKT/mTOR signalling pathways. JAKs phosphorylate cytokine receptors which can bind a protein called Grb2, which activates MAPK signalling. MAPK can also phosphorylate STATs. Phosphorylated cytokine receptors can also be bound by PI3K proteins, which activates the PI3K pathway.
JAK-STAT, MAPK/ERK 및 PI3K/AKT/mTOR 신호 경로 간의 통합의 예.JAKs는 Grb2라고 불리는 단백질을 결합할 수 있는 사이토카인 수용체를 인산화한다.Grb2는 MAPK 시그널링을 자극하는 SOS 단백질을 활성화한다.MAPK는 또한 STAT를 인산화시킬 수 있다.인산화 사이토카인 수용체는 또한 AKT의 활성화를 허용하는 PI3K에 의해 결합될 수 있다.ERK, STAT 및 Akt는 다른 단백질과 상호작용할 수 있다.수용체는 이합체로 표시되지 않으며, 수용체의 한쪽만 단순화를 위해 인산화된다.

JAK-STAT 시그널링은 PI3K/AKT/mTOR [17]경로와 같은 다른 셀 시그널링 경로와 상호 접속할 수 있다.JAKs가 활성화되고 수용체에서 티로신 잔기를 인산화하면, SH2 도메인을 가진 단백질(STATs 등)은 포스포티로신에 결합할 수 있고, 단백질은 그 기능을 수행할 수 있다.STAT와 마찬가지로 PI3K 단백질도 SH2 도메인을 가지므로 인산화 [17]수용체와 결합할 수 있다.그 결과 JAK-STAT 경로를 활성화하면 PI3K/AKT/mTOR 시그널링도 활성화할 수 있다.

JAK-STAT 시그널링은 MAPK/ERK 경로와도 통합할 수 있습니다.첫째, MAPK/ERK 시그널링에 중요한 단백질인 Grb2는 SH2 도메인을 가지므로 JAK에 의해 인산화되는 수용체에 결합할 수 있다(PI3K와 [17]유사한 방식으로).다음으로 Grb2는 MAPK/ERK 경로가 진행되도록 기능합니다.둘째, MAPK/ERK 경로에 의해 활성화된 단백질은 MAPK(미토겐 활성 단백질 키나제)라고 불리며, STAT에 [17]의한 유전자 전사를 증가시킬 수 있는 STAT를 인산화시킬 수 있다.그러나 MAPK는 STAT에 의해 유도되는 전사를 증가시킬 수 있지만, 한 연구는 MAPK에 의한 STAT3의 인산화 작용이 STAT3 [18]활성을 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다.

다른 경로와 통합된 JAK-STAT 시그널링의 한 예는 T세포의 Interleukin-2(IL-2) 수용체 시그널링이다.IL-2 수용체는 JAK3와 연관된 γ(감마) 사슬을 가지고 있으며,[19] JAK3는 수용체의 꼬리에 있는 주요 티로신을 인산화한다.그리고 나서 인산화 작용은 Shc라고 불리는 어댑터 단백질을 모집하는데, 이것은 MAPK/ERK 경로를 활성화하고, 이것은 STAT5에 [19]의한 유전자 조절을 용이하게 한다.

대체 신호 전달 경로

JAK-STAT 시그널링을 위한 대체 메커니즘도 제안되었습니다.이 모델에서 SH2 도메인을 포함하는 키나아제들은 수용체의 인산화 티로신에 결합할 수 있고 STAT를 직접 인산화하여 STAT 이량체를 [6]발생시킬 수 있다.따라서 기존의 메커니즘과는 달리, STAT는 JAKs뿐만 아니라 다른 수용체 결합 키나제에 의해 인산화 될 수 있다.따라서 키나아제 중 하나(JAK 또는 대체 SH2를 포함하는 키나아제)가 기능할 수 없는 경우, 시그널링은 다른 [6]키나제의 활성을 통해 여전히 발생할 수 있다.이것은 [20]실험적으로 증명되었다.

사이토카인 수용체 시그널링에서의 역할

많은 JAKs가 사이토카인 수용체와 연관되어 있다는 점을 고려할 때, JAK-STAT 신호 전달 경로는 사이토카인 수용체 신호 전달에 중요한 역할을 한다.사이토카인은 인접 세포의 활동을 바꿀 수 있는 면역 세포에 의해 생성되는 물질이기 때문에, JAK-STAT 신호 전달의 효과는 면역 시스템의 세포에서 종종 더 많이 나타난다.예를 들어, IL-2에 대한 반응의 JAK3 활성화는 림프구의 발달과 [21]기능에 필수적이다.또, 사이토카인 IFN,, IL-2, IL-4,[22] IL-10의 수용체에 대한 시그널링을 실시하기 위해서 JAK1이 필요하다는 연구도 있다.

사이토카인 수용체 시그널링의 JAK-STAT 경로는 DNA에 결합할 수 있는 STAT를 활성화하고 면역 세포 분열, 생존, 활성화 및 모집에 관여하는 유전자의 전사를 가능하게 한다.예를 들어 STAT1은 세포분열을 억제하고 [2]염증을 자극하는 유전자의 전사를 가능하게 할 수 있다.또한 STAT4는 NK세포(자연살해세포)를 활성화하고 STAT5는 백혈구 [2][23]형성을 촉진할 수 있다.IL-4와 같은 사이토카인에 대한 반응으로, JAK-STAT 시그널링은 또한 B세포의 증식, 면역 세포 생존 및 [2]IgE라고 불리는 항체의 생산을 촉진할 수 있는 STAT6를 자극할 수 있다.

개발에서의 역할

JAK-STAT 신호는 동물 발달에 중요한 역할을 한다.이 경로는 분화뿐만 아니라 혈액 세포 분열을 촉진할 수 있다.[24]JAK 유전자가 결함이 있는 일부 파리에서는 혈구 분열이 너무 많이 발생하여 [25]백혈병을 일으킬 수 있다.JAK-STAT 신호는 인간과 생쥐의 [24]과도한 백혈구 분열과도 관련이 있다.

신호 전달 경로는 초파리(드로소필라 멜라노가스터)의 눈 발달에도 중요하다.JAKs를 코드하는 유전자에 돌연변이가 발생하면, 눈의 일부 세포는 분열할 수 없고, 광수용체 세포와 같은 다른 세포는 올바르게 [24]발달하지 않는 것으로 나타났다.

Drosophila에서 JAK와 STAT의 전체 제거는 Drosophila 배아의 죽음을 야기하는 반면, JAK와 STAT를 코드하는 유전자의 돌연변이는 파리의 신체 패턴, 특히 신체 세그먼트를 형성하는 [24]데 결함을 야기할 수 있다.JAK-STAT 시그널링에 간섭하는 것이 이러한 결함을 어떻게 야기할 수 있는지에 대한 한 가지 이론은 STAT가 DNA에 직접 결합하고 신체 세그먼트 형성에 관여하는 유전자의 전사를 촉진할 수 있으며, 따라서 JAK 또는 STAT를 돌연변이시킴으로써 파리는 [26]분할 결함을 경험한다는 것이다.STAT 결합 부위는 이 [27]이론을 뒷받침하기 위해 이븐 스킵(eve)이라고 불리는 유전자 중 하나에서 확인되었다.JAK 또는 STAT 돌연변이의 영향을 받는 모든 세그먼트 스트라이프 중에서 다섯 번째 스트라이프가 가장 큰 영향을 받는데, 이 배경의 정확한 분자 이유는 아직 알려지지 않았다.[24]

규정

JAK-STAT 신호 전달 경로, 특히 사이토카인 신호 전달 경로의 중요성을 감안할 때, 일어나는 신호 전달의 양을 조절하기 위해 세포가 가지는 다양한 메커니즘이 있다.세포가 이 신호 전달 경로를 조절하기 위해 사용하는 단백질의 세 가지 주요 그룹은 활성화된 STAT(PIAS),[28] 단백질 티로신 포스파타아제(PTPs) 및 사이토카인 신호 전달 억제제(SOCS)[30]이다.화학적 동역학의 법칙에 기초한 JAK-STAT 신호 계산 모델은 JAK-STAT 신호 [31][32][33]역학에 대한 이러한 다른 규제 메커니즘의 중요성을 설명했다.

활성화된 STAT(PIAS)의 단백질 억제제

Three ways PIAS proteins can inhibit JAK-STAT signalling. Adding a SUMO group to STATs can block their phosphorylation, which prevents STATs entering the nucleus. Histone deacetylase recruitment can remove acetyl groups on histones, lowering gene expression. PIAS can also prevent STATs binding to DNA.
PIAS 단백질은 세 가지 방법으로 JAK-STAT 시그널링을 억제할 수 있다. (A) STATs에 SMO 그룹을 추가하면 STATs의 인산화 작용을 차단할 수 있다. (B) HDAC(히스톤탈아세틸라아제) 모집은 히스톤의 아세틸 변형을 제거하여 유전자 발현(C)을 낮출 수 있다.

PIAS는 PIAS1, PIAS3, PIASx [34]및 PIAS:로 이루어진 4가지 단백질 패밀리입니다.이 단백질들은 JAKs와 STATs와 같은 다른 단백질에 SMO라고 불리는 마커를 추가하여 그들의 기능을 [34]수정한다.PIAS1에 의한 STAT1에 대한 스모 그룹의 추가는 STAT1에 [35]의한 유전자 활성화를 막는 것으로 나타났다.다른 연구는 STAT에 SMO 그룹을 추가하는 것이 STAT에서 티로신의 인산화 작용을 차단하여 이량화를 방지하고 JAK-STAT [36]신호 전달을 억제할 수 있다는 것을 보여주었다.또, PIAS™는 STAT1의 [37]기능을 방해하고 있습니다.PIAS 단백질은 또한 STAT가 DNA에 결합하는 것을 방지하고(따라서 유전자 활성화를 방지), 유전자 [34]발현 수준을 낮추는 히스톤탈아세틸라아제(HDACs)라고 불리는 단백질을 모집함으로써 기능할 수 있다.

단백질티로신인산가수분해효소(PTP)

티로신에 인산기를 추가하는 것은 JAK-STAT 신호 전달 경로의 기능에서 매우 중요한 부분이기 때문에, 이러한 인산기를 제거하면 신호 전달을 억제할 수 있다.PTP는 티로신 포스파타아제이므로 이러한 포스파트를 제거하고 신호 전달을 방지할 수 있습니다.주요 PTP는 SHP-1, SHP-2 및 CD45의 [38]3가지입니다.

  • SHP-1. SHP-1은 주로 [39]혈구에서 발현된다.2개의 SH2 도메인과 촉매 도메인(단백질의 주요 기능을 수행하는 단백질의 영역)을 포함하고, 촉매 도메인은 아미노산 배열 VHCSAGIGRTG(PTPs의 [40]전형적인 배열)를 포함한다.모든 PTP와 마찬가지로, 보존된 시스테인, 아르기닌 및 글루타민 아미노산과 트립토판, 프롤린 및 아스파르트산 아미노산(WPD 루프)[40]으로 만들어진 루프 등 많은 아미노산 구조가 그 기능을 위해 필수적이다.SHP-1이 비활성화되면 SH2 도메인은 촉매 도메인과 상호작용하기 때문에 포스파타아제가 [40]기능할 수 없다.그러나 SHP-1이 활성화되면 SH2 도메인은 촉매 도메인에서 멀어져 촉매 부위가 노출되어 포스파타아제 [40]활성을 허용한다.SHP-1은 수용체와 관련된 JAK에서 인산기를 결합 및 제거할 수 있어 신호 전달 경로가 진행되는 데 필요한 트랜스인산화 작용을 방해한다.

이것의 한 예는 에리트로포이에틴 수용체(EpoR)에 의해 매개되는 JAK-STAT 신호 전달 경로에서 볼 수 있다.여기서 SHP-1은 EpoR 상의 티로신 잔기(위치 429)에 직접 결합하고 수용체 관련 JAK2에서 [41]인산기를 제거한다.JAK-STAT 경로를 부정적으로 조절하는 SHP-1의 능력은 SHP-1이 [42]없는 생쥐를 사용한 실험에서도 확인되었다.이러한 마우스는 자가면역질환의 특성을 경험하고 세포 증식의 높은 수준을 나타내며, 이는 비정상적으로 높은 수준의 JAK-STAT [42]시그널링의 전형적인 특징이다.추가적으로, 메틸기를 SHP-1 유전자에 추가하는 것은 림프종과 관련이 있다.[43]

단, SHP-1은 JAK-STAT 시그널링을 촉진하는 경우도 있습니다.1997년 연구에 따르면 SHP-1은 STAT 활성을 [44]감소시키는 대신 더 많은 양의 STAT 활성화를 잠재적으로 허용한다.SHP-1이 어떻게 신호 전달 경로를 활성화하고 억제할 수 있는지에 대한 자세한 분자 이해는 [38]아직 알려지지 않았다.

  • SHP-2. SHP-2는 SHP-1과 매우 유사한 구조를 가지고 있지만 SHP-1과는 달리 SHP-2는 [45]혈구뿐만 아니라 다양한 세포 유형으로 생산된다.인간은 각각 593개의 아미노산과 [40]597개의 아미노산으로 구성된 두 개의 SHP-2 단백질을 가지고 있다.SHP-2의 SH2 도메인은 SHP-2의 액티비티를 제어하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.SHP-2 도메인 중 하나는 SHP-2의 촉매 도메인에 결합되어 SHP-2의 [38]기능을 방해한다.그리고 인산화 티로신을 가진 단백질이 결합하면 SH2 도메인이 방향을 바꾸고 SHP-2가 [38]활성화된다.그런 다음 SHP-2는 JAK, STAT 및 수용체 자체에서 인산기를 제거할 수 있으므로 SHP-1과 같이 경로의 지속에 필요한 인산화를 방지하여 JAK-STAT 시그널링을 억제할 수 있다.SHP-1과 마찬가지로 SHP-2는 보존된 시스테인, 아르기닌, 글루타민 및 WPD [40]루프의 작용을 통해 이러한 인산기를 제거할 수 있다.

SHP-2에 의한 음성 조절은 여러 실험에서 보고되었으며, 한 가지 예는 JAK1/[46]STAT1 시그널링을 탐색하는 경우로, SHP-2는 STAT1과 같은 경로의 단백질에서 인산기를 제거할 수 있다.이와 유사한 방법으로 SHP-2는 인산기를 [47][48]제거함으로써 STAT3 및 STAT5 단백질과 관련된 신호 전달을 감소시키는 것으로 나타났다.

SHP-1과 마찬가지로 SHP-2도 경우에 따라서는 JAK-STAT 시그널링을 촉진할 뿐만 아니라 시그널링을 금지한다고 생각됩니다.예를 들어, 한 연구에 따르면 SHP-2는 [49]STAT5 활동을 줄이는 대신 촉진할 수 있습니다.또한 다른 연구들은 SHP-2가 JAK2 활동을 증가시키고 JAK2/STAT5 신호 [50]전달을 촉진할 수 있다고 제안한다.SHP2가 JAK2/STAT5 경로에서 JAK-STAT 시그널링을 억제하고 촉진하는 방법은 아직 알려져 있지 않다. 한 이론은 SHP-2가 JAK2의 활성화를 촉진할 수 있지만 [38]인산기를 제거함으로써 STAT5를 억제한다는 것이다.

  • CD45. CD45는 주로 혈구에서 [4]생산된다.사람에서는 JAK1과 JAK3에 [51]작용이 가능한 반면, 마우스에서는 CD45가 모든 JAK에 [52]작용이 가능한 것으로 나타났다.한 연구에 따르면 CD45는 JAK-STAT 시그널링이 [52]활성화되는 시간을 단축할 수 있습니다.CD45의 기능에 대한 자세한 내용은 아직 알려지지 않았습니다.[38]

사이토카인 시그널링(SOCS) 억제제

SOCS 제품군에는 8개의 단백질 멤버가 있다: 사이토카인 유도성 SH2 도메인 함유 단백질(CISH), SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6, SOCS7. 각 단백질은 SH2 도메인 및 40-아시노 영역이라고 불린다.SOCS 박스는 단백질 복합체를 형성하기 위해 많은 단백질과 상호작용할 수 있으며, 이 복합체는 JAKs 및 수용체 자체의 분해를 유발하여 JAK-STAT 시그널링을 [4]억제할 수 있다.단백질 복합체는 유비퀴틴이라고 불리는 표지가 단백질에 첨가되도록 함으로써 단백질의 분해 신호를 [54]보내는 유비퀴티네이션이라고 불리는 과정에서 이것을 한다.JAKs와 수용체와 같은 단백질은 단백질 [54]분해를 수행하는 프로테아솜이라고 불리는 세포로 운반된다.

SOCS는 또한 JAK-STAT 시그널링에 관여하는 단백질에 결합하고 그들의 활동을 차단함으로써 기능할 수 있다.예를 들어 SOCS1의 SH2 도메인은 JAK의 활성화 루프에서 티로신에 결합하고, JAK가 서로 [4]인산화되지 않도록 한다.SOCS2, SOCS3, CIS의 SH2 도메인은 수용체 [54]자체에 직접 결합한다.또한 SOCS1 및 SOCS3는 키나제 억제 영역(KIRs)이라고 불리는 세그먼트를 사용하여 [55]JAKs에 결합하고 다른 단백질에 결합하는 JAKs를 정지시킴으로써 JAK-STAT 시그널링을 방지할 수 있다.다른 SOCS 기능이 어떻게 기능하는지에 대한 정확한 세부 사항은 [4]잘 알려져 있지 않습니다.

레귤레이터 긍정 또는 부정 규제 기능.
PTP SHP-1 및 SHP-2: 음이지만 양수일 수도 있습니다.CD45, PTP1B, TC-PTP: 음 수용체, JAKs 및 STAT에서 인산염기를 제거합니다.
SOCS 아니요. SOCS1 및 SOCS3는 KIR 도메인을 사용하여 JAK의 액티브사이트를 차단합니다.SOCS2, SOCS3, CIS는 수용체와 결합할 수 있다.SOCS1 및 SOCS3는 JAK 및 리셉터에 열화 신호를 보낼 수 있습니다.
PIAS 아니요. STAT에 SMO 그룹을 추가하여 STAT 액티비티를 금지합니다.유전자 발현을 낮추기 위해 히스톤탈아세틸화효소를 모집한다.STAT가 DNA에 결합하지 않도록 합니다.

임상적 의의

JAK-STAT 경로는 아포토시스 및 염증과 같은 많은 기본 과정에서 중요한 역할을 하기 때문에, 경로의 기능성 단백질은 많은 질병으로 이어질 수 있다.예를 들어, JAK-STAT 신호 전달의 변화는 암과 중증 복합 면역 결핍 장애(SCID)[56]와 같은 면역 체계에 영향을 미치는 질병을 초래할 수 있다.

면역 체계 관련 질병

Psoriasis on a pair of hands. The disease can be caused by faulty JAK-STAT signalling.
손 건선은 JAK-STAT 신호 전달 결함으로 인해 발생할 수 있습니다.

JAK3는 IL-2, IL-4, IL-15 및 IL-21(다른 사이토카인뿐만 아니라)의 신호 전달에 사용될 수 있다. 따라서 JAK3 유전자에 돌연변이가 있는 환자는 종종 면역 [57][58]시스템의 많은 측면에 영향을 미치는 문제를 경험한다.예를 들어 기능하지 않는 JAK3는 SCID를 유발하여 NK세포, B세포 또는 T세포가 없는 환자를 발생시키고 이는 SCID 개인이 [58]감염에 취약하게 만든다.JAK3로 신호를 보낼 수 있는 STAT5 단백질의 돌연변이는 자가면역 [59]장애를 일으키는 것으로 나타났습니다.

STAT1과 STAT2에 돌연변이가 있는 환자는 종종 박테리아와 [60]바이러스로부터 감염될 가능성이 더 높다고 제안되었다.또한 STAT4 돌연변이는 류마티스 관절염과 관련이 있으며, STAT6 돌연변이는 [61][62]천식과 관련이 있다.

JAK-STAT 신호 전달 경로에 결함이 있는 환자도 피부 질환을 겪을 수 있습니다.예를 들어, 비기능성 사이토카인 수용체와 STAT3의 과발현은 모두 건선(빨갛고 박리성 [58]피부와 관련된 자가면역질환)과 관련이 있다.STAT3는 IL-23 수용체의 생산을 제어할 수 있고, IL-23은 Th17 세포의 발달을 도울 수 있으며, Th17 세포는 건선을 [63]유도할 수 있기 때문에 STAT3는 건선에서 중요한 역할을 한다.또한 많은 사이토카인이 STAT3 전사 인자를 통해 기능하기 때문에 STAT3는 피부 [58]면역력을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.또한 JAK3 유전자 돌연변이 환자는 기능성 T세포, B세포, NK세포가 없기 때문에 피부 감염에 걸릴 가능성이 높다.

암

암은 신체의 일부에서 비정상적이고 통제할 수 없는 세포 성장을 수반한다.따라서 JAK-STAT 시그널링은 세포 분열에 관여하는 유전자의 전사를 가능하게 하므로, 과도한 JAK-STAT 시그널링의 잠재적 영향 중 하나는 암 형성이다.높은 수준의 STAT 활성화는 암과 관련이 있으며, 특히 많은 양의 STAT3 및 STAT5 활성화는 대부분 더 위험한 [64]종양과 관련이 있다.예를 들어, 너무 많은 STAT3 활동은 치료 후 흑색종(피부암)이 재발할 가능성을 높이는 것과 관련이 있으며 비정상적으로 높은 STAT5 활동은 전립선암으로 [65][64]인한 환자 사망 확률과 관련이 있다.변경된 JAK-STAT 신호 전달은 유방암 발병에도 관여할 수 있다.유방(유방 내에 위치)에서 JAK-STAT 신호 전달은 세포 분열을 촉진하고 임신과 사춘기 동안 세포 자멸을 감소시킬 수 있으며, 따라서 과도하게 활성화되면 암이 형성될 [66]수 있다.높은 STAT3 활성은 세포 [66]분열에 관여하는 BCL2와 c-Myc와 같은 유전자의 전사를 허용할 수 있기 때문에 이 과정에서 중요한 역할을 한다.

JAK2의 돌연변이는 백혈병과 [6]림프종으로 이어질 수 있다.구체적으로는 JAK2 유전자의 엑손 12, 13, 14, 15의 돌연변이가 림프종이나 [6]백혈병 발병의 위험인자로 제안되고 있다.또한, 돌연변이된 STAT3와 STAT5는 NK와 T 세포에서 JAK-STAT 신호 전달을 증가시킬 수 있으며, 이는 이러한 세포의 매우 높은 증식을 촉진하고 [66]백혈병 발병 가능성을 증가시킨다.또한 백혈병 [67]환자에서는 적혈구 발달을 일반적으로 허용하는 에리트로포이에틴(EPO)에 의해 매개되는 JAK-STAT 신호 경로가 변경될 수 있다.

치료법

과도한 JAK-STAT 시그널링은 일부 암과 면역 장애의 원인이 되기 때문에 치료 약물로 JAK 억제제가 제안되었다.예를 들어, 백혈병을 치료하기 위해, JAK를 목표로 하고 억제하면 EPO 신호 전달의 영향을 제거하고 백혈병의 [67]발병도 막을 수 있다.JAK 억제제의 한 예는 JAK2 [64]억제제로 사용되는 루솔리티닙이다.STAT 억제제 또한 개발되고 있으며, 많은 억제제가 STAT3를 [66]목표로 하고 있다.STAT3를 대상으로 하는 치료법이 [66]암 환자의 생존을 향상시킬 수 있다는 보고가 있다.또 다른 약인 Topacitinib는 건선과 류마티스 관절염 치료에 사용되며 크론병과 궤양성 [56]대장염 치료에 승인되었다.

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