단백질분해효소억제제(약리학)

Protease inhibitor (pharmacology)
천연 단백질분해효소 억제제는 단백질분해효소 억제제(생물학)를 참조한다.세포단백질가수분해효소의 억제제는 프로테아솜 억제제 및 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제를 참조한다.

단백질분해효소억제제(PI)는 단백질을 분해하는 효소와 간섭함으로써 작용하는 약물이다.가장 잘 알려진 것 중 일부는 HIV/AIDS와 C형 간염 치료에 널리 사용되는 항바이러스제이다.이러한 단백질 분해효소 억제제는 바이러스 단백질 분해효소(예: HIV-1 단백질 분해효소)에 선택적으로 결합하고 감염성 바이러스 입자의 생산에 필요한 단백질 전구체의 단백질 분해 분열을 차단함으로써 바이러스 복제를 방지한다.

개발되어 현재 임상 실무에 사용되는 단백질분해효소 억제제에는 다음이 포함됩니다.

이러한 약물의 목표의 특수성을 고려할 때 항생제와 마찬가지로 약물에 내성이 있는 돌연변이 바이러스의 개발 위험이 있습니다.이러한 위험을 줄이기 위해 각각 다른 대상을 목표로 하는 여러 가지 다른 약물을 함께 사용하는 것이 일반적이다.

안티레트로바이러스

단백질분해효소 억제제는 개발된 항레트로바이러스제 중 두 번째 등급이었다.이 클래스의 첫 번째 멤버인 saquinavir, ritonavir 및 indinavir는 1995-1996년에 승인되었습니다.2년 이내에 미국에서 에이즈로 인한 연간 사망자는 50,000명 이상에서 약 18,000명으로[3] 감소했으며, 그 이전에는 연간 사망률이 매년 약 20%씩 증가했습니다.

The number of people in the U.S. dying of HIV fell by 60% in the 2 years following the introduction of the first HIV protease inhibitors
미국에서 HIV로 사망하는 사람의 수는 첫 번째 HIV 단백질 분해효소 억제제가 도입된 이후 2년 동안 60% 감소했다.
이름. 상호 회사 특허 FDA 승인일 메모들
사퀴나비르 인비라세, 포르토바세 호프만-라 로체 미국 특허 5,196,438 1995년 12월 6일 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 최초의 단백질분해효소 억제제.
리토나비르 노비루 애브비 미국 특허 5,541,206 1996년 3월 1일 AbbVie는 특허가 부여되었을 때 Abbott Laboraties의 일부였습니다.리토나비르는 그 자체로 단백질분해효소억제제일 뿐만 아니라 다른 단백질분해효소억제제의 분해를 억제한다.이 특성은 약물의 [4]조합에 매우 유용합니다.
인디나비르 크릭스반 Merck & Co. 미국 특허 5,413,999 1996년 3월 13일 —
넬피나비르 비라셉트 호프만-라 로체 미국 특허 5,484,926 1997년 3월 14일 —
암프레나비르 아게네라아제 글락소스미스클라인 미국 특허 5,585,397 1999년 4월 15일 FDA가 승인한 16번째 항레트로바이러스제.이는 8시간마다 복용할 필요 없이 하루에 두 번 복용하도록 승인된 최초의 단백질 분해효소 억제제였다.필요한 용량은 1,200mg이며, 8개의 매우 큰 젤 캡슐로 제공되므로, 편리한 투여는 가격이 책정되었습니다.fosamprenavir로 대체되었기 때문에 제조사는 2004년 12월 31일에 생산을 중단했습니다.
로피나비르 칼레트라 애브비 미국 특허 5,914,332 2000년 9월 15일 리토나비르와의 고정 용량 조합으로만 판매됩니다(로피나비르/리토나비르 참조).AbbVie는 특허가 부여되었을 때 Abbott Laboraties의 일부였습니다.
아타자나비르 레이야타즈 브리스톨 마이어스 스퀴브 미국 특허 5,849,911 2003년 6월 20일 Atazanavir는 1일 1회 투약으로 승인된 최초의 PI였습니다.부작용으로 지방 영양증과 콜레스테롤 증가를 일으킬 가능성이 적은 것 같습니다.또한 다른 PI와 교차 내성이 없는 경우도 있습니다.
포삼프레나비르 렉시바, 텔지르 글락소스미스클라인 — 2003년 10월 20일 앰프레나비르의 프로드러그.인체는 활성 성분인 앰프레나비르를 형성하기 위해 포삼프레나비르를 대사한다.이러한 대사 작용은 암프레나비르가 사용 가능한 기간을 증가시켜 포삼프레나비르가 암프레나비르의 느린 방출 버전으로 만들어 일반 암프레나비르보다 필요한 알약 수를 감소시킵니다.
팁라나비르 압티부스 베링거 잉겔하임 — 2005년 6월 22일 티프라나비르 디소듐이라고도 합니다.
다루나비르 프레지스타 얀센 테라피유틱스 미국 특허 6,248,775 2006년 6월 23일 2016년 현재 darunavir는 OARAC에서 권장하는 치료 옵션입니다.[5]진행 중인 여러 단계 III 시험에서는 1차 [6]치료의 경우 darunavir/ritonavir 조합이 lopinavir/ritonavir 조합보다 우수하다는 높은 효율성을 보이고 있습니다.Darunavir는 오랫동안 가격 인상 없이 나온 첫 번째 약이다.다른 두 종류의 승인된 약품을 뛰어넘어 3분의 [7][8][9]1 가격에 필적하고 있다.

기타 액티비티

비항레트로바이러스 항바이러스 활성

2021년 [10]12월 22일 팍스로비드 화이자의 SARS-CoV-2를 대상으로 한 약물 조합이 승인되었다.SARS-CoV-2의 3C 유사 단백질 분해효소인 프로테아제 억제제인 니르마트렐빌과 니르마트렐빌의 신진대사를[citation needed] 억제하는 리토나비르의 조합이다.

단백질분해효소 억제제는 또한 C형 간염 치료에 사용된다.

항원충 활성

연구자들은 HIV 치료를 위해 개발된 단백질 분해효소 억제제를 말라리아 및 위장 원생동물 감염에 대한 항원충제로 사용하는 것을 조사하고 있습니다.

  • 리토나비르와 로피나비르의 조합은 지아디아 [11]감염에 어느 정도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
  • 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 [12]성질이 있는 것으로 밝혀졌다.
  • 생쥐의 샤가스병을 치료하기 위한 [13]시스테인 단백질분해효소 억제제가 발견되었다.

항암 작용

연구자들은 단백질 분해효소 억제제가 암을 치료하는데 사용될 수 있는지 여부를 조사하고 있다.예를 들어, nelfinavir와 atazanavir는 배양에서 종양 세포를 죽일 수 있습니다(Petri [14][15]접시에서).이 효과는 아직 사람에게서 조사되지 않았다; 하지만 실험용 쥐들에 대한 연구는 넬피나비르가 이 동물들의 종양의 성장을 억제할 수 있다는 것을 보여주었고,[15] 이것은 또한 사람에게도 이 약물을 테스트하기 위한 유망한 단서를 보여준다.

보르테조미브와 같은 프로테아좀의 억제제는 현재 다발성 골수종 치료의 최전방 약제이다.

타노마스타트는 암 치료에 사용될 수 있는 매트릭스 금속단백질가수분해효소 억제제 중 하나이다.바티마스타트는 또한 레드니커 책에서 잘 알려져 있다.

부작용

단백질분해효소 억제제는 지방영양증, 고지혈증, 당뇨병 2형,[16] 신장결석증후군을 일으킬 수 있다.이 지방영양증은 인디나비르(Crixvan)[17]의 이름을 따서 "크릭스 배"로 통칭된다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF). World Health Organization. Retrieved 5 November 2016.
  2. ^ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations". International Journal of Molecular Sciences. 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033.
  3. ^ "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008". Retrieved 8 November 2013.
  4. ^ British National Formulary 69 (69 ed.). Pharmaceutical Pr. March 31, 2015. p. 426. ISBN 9780857111562.
  5. ^ "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents" (PDF). Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents—A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). July 14, 2016. Retrieved 5 November 2016.
  6. ^ Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. (Jul 2007). "Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial". Lancet. 370 (9581): 49–58. doi:10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272. S2CID 26084893.
  7. ^ 환자 대변인 Liz Hallyman, New PI Darunavir 가격 추천, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  8. ^ Darunavir - 약물에 내성이 있는 HIV를 치료하는 첫 번째 분자
  9. ^ Borman S (2006). "Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile". Chemical & Engineering News. 84 (34): 9. doi:10.1021/cen-v084n034.p009.
  10. ^ "FDA authorizes 1st antiviral pill for COVID --- United States, 2021". Retrieved 22 December 2021.
  11. ^ Dunn LA, Andrews KT, McCarthy JS, et al. (2007). "The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis". Int. J. Antimicrob. Agents. 29 (1): 98–102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. PMID 17137752.
  12. ^ Andrews KT, Fairlie DP, Madala PK, et al. (2006). "Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria". Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2): 639–48. doi:10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. PMC 1366900. PMID 16436721.
  13. ^ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "A Cysteine Protease Inhibitor Cures Chagas' Disease in an Immunodeficient-Mouse Model of Infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (11): 3932–9. doi:10.1128/AAC.00436-07. PMC 2151429. PMID 17698625.
  14. ^ J.J. Gills, et al. (2007). "Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo". Clinical Cancer Research. 13 (17): 5183–94. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0161. PMID 17785575.
  15. ^ a b Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). "HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress". Cancer Research. 67 (22): 10920–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0796. PMID 18006837.
  16. ^ Fantry, LE (2003). "Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243–4. doi:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID 12626882.
  17. ^ Capaldini, L. (1997). "Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly"". AIDS Treatment News (277): 1–4. PMID 11364559.

외부 링크